ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Zukünftig vorgesehener Wortlaut der Fachinformation im Format der europäischen

„Summary of Product Characteristics“ SPC

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

FUGEREL®, 250 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Tablette enthält 250 mg Flutamid.

Sonstige Bestandteile siehe unter 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tabletten zum Einnehmen.

Blassgelbe, runde, bikonvexe Tablette mit einer einseitigen Kerbe.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom, bei denen eine Suppression der Testosteronwirkungen indiziert ist:

Initialtherapie in Kombination mit einem LH-RH-Analogon oder in Verbindung mit Orchiektomie (komplette Androgenblockade) sowie bei Patienten, die bereits mit einem LH-RH-Analogon behandelt werden bzw. bei denen bereits eine chirurgische Ablatio testis erfolgt ist.

Zur Behandlung von Patienten, die auf andere endokrine Therapieformen nicht ansprachen oder für die eine andere endokrine Therapie nicht verträglich, aber not­wendigerweise indiziert ist.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Soweit nicht anders verordnet:

3-mal täglich 1 Tablette Fugerel® (entsprechend 750 mg Flutamid täglich) oral einnehmen.

Die Tabletten werden vorzugsweise nach den Mahlzeiten mit etwas Flüssigkeit unzerkaut eingenommen.

Im Rahmen der Initialtherapie mit einem LH-RH-Analogon lassen sich Auftreten und Intensität eines Tumor-Flare-Phänomens durch eine einleitende Behandlung mit Fugerel® reduzieren.

Deshalb wird empfohlen, mit der 3mal täglichen Einnahme jeweils einer Tablette Fugerel® mindestens 3 Tage vor der erstmaligen Verabreichung des LH-RH-Analogons zu beginnen und danach diese Dosierung beizubehalten.

Die Behandlungsdauer bestimmt der behandelnde Arzt. Im Rahmen klinischer Prüfungen wurden Patienten über 4,5 Jahre behandelt.

4.3 Gegenanzeigen

Fugerel® darf bei Überempfindlichkeit gegen Flutamid, den Wirkstoff von Fugerel® oder einen der sonstigen Bestandteile von Fugerel® nicht angewendet werden.

Sollten Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Flutamid auftreten, muss Fugerel® sofort abgesetzt werden.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei eingeschränkter Leberfunktion ist bei längerer Behandlungsdauer im Einzelfall über die Anwendung von Fugerel® nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko zu entscheiden. Vor Behandlungsbeginn sind Leberfunktionstests durchzuführen. Die Behandlung mit Fugerel® sollte nicht begonnen werden, wenn die Serum-Transaminasenwerte des Patienten das 2- bis 3-Fache der Normalwerte überschreiten.

Da über Abweichungen der Transaminasenwerte, cholestatische Gelbsucht, hepatische Nekrose und hepatische Enzephalopathie im Zusammenhang mit der Anwendung von Fugerel®berichtet wurde, sind regelmäßige Leberfunktionstests in Betracht zu ziehen. Möglicherweise auftretende Beeinträchtigungen der Leberfunktion sind im Allgemeinen nach Absetzen der Therapie mit Fugerel® reversibel. Es wurde im Zusammenhang mit der Flutamid-Behandlung über Todesfälle in Folge eines schwerwiegenden Verlaufs von Leberfunktionsstörungen berichtet.

Geeignete Laboruntersuchungen bezüglich der Leberfunktion sind bei jedem Patienten einmal monatlich während der ersten 4 Monate durchzuführen, danach in regelmäßigen Intervallen oder, wenn erste Symptome/Anzeichen von Leberdysfunktion (z. B. Juckreiz, dunkler Urin, andauernde Anorexie, Gelbsucht, Schmerzen im rechten Oberbauch oder unspezifische "grippeartige Symptome") auftreten. Wenn labordiagnostische Befunde Hin­weise auf Leberschäden oder Gelbsucht ergeben, die ihre Ursache nicht in bioptisch gesicherten Lebermetastasen haben, ist Fugerel® abzusetzen. Bei Anstieg der Serum-Transaminasenwerte über das 2- bis 3-Fache der Normalwerte bei klinisch unauffälligen Patienten sollte Fugerel® ebenfalls abgesetzt werden.

Fugerel®ist nur für den Gebrauch bei männlichen Patienten vorgesehen.

Während der Behandlung sollten kontrazeptive Maßnahmen ergriffen und konsequent fortgeführt werden.

Fugerel® sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden.

Fugerel®kann zu erhöhten Testosteron- und Estradiolplasmaspiegeln und damit zu einer Flüssigkeitsretention führen. In schweren Fällen kann dies zu einem erhöhten Risiko für Angina und Herzversagen führen. Daher ist dieses Arzneimittel bei Vorliegen einer kardiovaskulären Erkrankung mit Vorsicht einzusetzen. Fugerel®kann Ödeme oder Schwellungen der Fußknöchel bei solchen Patienten verschlimmern, die hierfür anfällig sind.

Ein Anstieg des Estradiolspiegels kann zu einer Prädisposition für thromboembolische Ereignisse führen.

Im Falle einer Langzeittherapie bei Patienten ohne medikamentöse oder chirurgische Kastration ist in regelmäßigen Abständen die Spermienzahl zu bestimmen.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Fugerel® nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen Flutamid und Leuprolid traten nicht auf. In der Kombinationstherapie von Flutamid mit LH-RH-Agonisten müssen jedoch die möglichen Nebenwirkungen beider Arzneimittel berücksichtigt werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von oralen Antikoagulantien kann die Prothrombinzeit nach Beginn der Therapie mit Fugerel® verlängert sein. Deshalb empfiehlt sich die engmaschige Kontrolle dieses Parameters, gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung des Antikoagulans erforderlich.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Theophyllin und Fugerel® wurde in manchen Fällen von erhöhten Theophyllin-Plasmakonzentrationen berichtet. Theophyllin wird primär durch das Enzym CYP-1A2 verstoffwechselt, welches hauptsächlich verantwortlich für die Umwandlung von Flutamid in den aktiven Metaboliten 2-Hydroxyflutamid ist.

Die gleichzeitige Anwendung potentiell hepatotoxischer Arzneimittel ist nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung vorzunehmen.

Aufgrund des bekannten Potenzials einer Leber- und Nierentoxizität des Wirkstoffs ist der übermäßige Konsum von Alkohol zu vermeiden.

Fugerel®ist nur für den Gebrauch bei männlichen Patienten vorgesehen.

Während der Behandlung sollten kontrazeptive Maßnahmen ergriffen und konsequent fortgeführt werden.

Bei der Anwendung bei schwangeren Frauen kann der Fötus geschädigt werden.

In Tierstudien war die Reproduktionstoxizität von Flutamid mit der antiandrogenen Wirkung dieses Wirkstoffs verbunden (siehe 5.3). Es liegen keine Studien in Bezug auf die Auswirkungen auf Schwangerschaft und/oder Stillzeit vor. Daher ist die Möglichkeit in Betracht zu ziehen, dass Flutamid den Fötus schädigen kann, sofern es bei Schwangeren angewendet wird oder dass es in die Muttermilch ausgeschieden wird.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien mit Fugerel®zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es wurde jedoch über mögliche Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Schwindel und Verwirrtheit berichtet, die die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.

4.8 Nebenwirkungen

Mit der Behandlung von Fugerel® im Zusammenhang stehende Nebenwirkungen Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig ( 10 %), häufig ( 1 % - < 10 %), gelegentlich ( 0,1 % - < 1 %), selten ( 0,01 % - < 0,1 %), sehr selten (<0,01 %), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) (Kursivgedrucktes spiegelt Erfahrungen nach Markteinführung wider.)
Körpersystem	Fugerel®	Fugerel® PLUS LH-RH-Analogon
Infektionen und parasitäre Erkrankungen Selten:	Herpes zoster
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Sehr selten:	Neoplasien der männlichen Brust*
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Selten: Sehr selten:	Lymphödeme	Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie Hämolytische Anämie, megalozytäre Anämie, Methämoglobinämie, Sulfhämoglobinämie
Erkrankungen des Immunsystems Selten:	Lupusähnliches Syndrom
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig: Selten: Sehr selten:	Gesteigerter Appetit Anorexie	Anorexie Hyperglykämie, Verschlimmerung eines Diabetes mellitus
Psychiatrische Erkrankungen Häufig: Selten:	Schlaflosigkeit Angst, Depression	Depression, Angst
Erkrankungen des Nerven­systems Selten:	Schwindel, Kopfschmerzen	Benommenheit, Konfusion, Nervosität
Augenerkrankungen Selten:	Verschwommenes Sehen
Gefäßerkrankungen Sehr häufig: Selten: nicht bekannt:	Hitzewallungen	Hitzewallungen Hypertonie Thromboembolien
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr selten:		Lungensymptome (wie z.B. Dyspnö, interstitielle Lungenerkrankung)
Erkrankungen des Gastro­intestinaltrakts Sehr häufig: Häufig: Selten:	Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen Unspezifische gastro­intestinale Störungen, Sodbrennen, Magenverstimmung, ulkusähnliche Schmerzen, Obstipation	Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen Unspezifische gastro­intestinale Störungen
Leber- und Gallenerkrankungen Häufig: Gelegentlich: Selten: Sehr selten:	Hepatitis	Hepatitis Leberfunktionsstörungen,Ikterus Cholestatischer Ikterus, hepatische Enzephalopathie, hepatische Nekrose, Leberschädigung mit letalem Ausgang
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Selten: Sehr selten:	Pruritus, Ekchymosen Photosensitivitäts-reaktionen	Ausschlag/Rötung Photosensitivitäts­reaktionen, Erythema, Ulzera, Blasenbildung, epidermale Nekrolyse
Skelettmuskulatur-, Binde­­gewebs- und Knochen­erkrankungen Selten:		Neuromuskuläre Symptome
Erkrankungen der Nieren und Harnwege Selten: Sehr selten:		Urogenitaltrakt-Symptome Bernsteinfarbene oder grünlich-gelbe Verfärbung des Urins
Erkrankungen der Geschlechts­organe und Brustdrüse Sehr häufig: Gelegentlich: Selten:	Gynäkomastie und/oder Brustschmerzen, Galaktorrhö Verminderte Libido, reduzierte Spermienzahl	Verminderte Libido, Impotenz Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig: Selten:	Müdigkeit Ödeme, Schwäche, Unwohlsein, Durst, Schmerzen im Brustkorb	Ödeme, Irritation der Injektionsstelle
Untersuchungen Häufig: Selten:	Vorübergehende abnorme Leberfunktion	erhöhte Blut-Harnstoff­werte, erhöhte Serumkreatininwerte

*Sekundäre Malignome:

In wenigen Fällen wurden unter der Behandlung mit Flutamid Tumoren (Neoplasien) der männlichen Brust beobachtet. Bei einem der Fälle, ein Patient mit benigner Prostatahyperplasie, verschlimmerte sich ein Brustknoten, der bereits 3 bis 4 Monate vor Beginn der Flutamid-Monotherapie festgestellt worden war. Nach operativer Entfernung wurde dieser als geringgradig differenziertes, duktales Karzinom diagnostiziert. Bei dem anderen Fall handelte es sich um einen Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom, bei dem eine Gynäkomastie und ein Knoten 2 bzw. 6 Monate nach Beginn einer Flutamid-Monotherapie beobachtet wurde. 9 Monate nach Therapiebeginn wurde der Knoten entfernt und als mäßig differenzierter, invasiver, duktaler Tumor Grad T4N0M0, G3 diagnostiziert.

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen in klinischen Studien bei der Monotherapiemit Fugerel® sind Gynäkomastie und/oder Brustschmerzen, manchmal mit Galaktorrhö einhergehend. Diese Nebenwirkungen sind im Allgemeinen reversibel, wenn die Behandlung abgesetzt oder die Dosis reduziert wird.

Initial ist unter einer Monotherapie mit Fugerel® ein reversibler Anstieg von Serumtestosteron möglich, außerdem kann es zu Flush sowie zu einer Änderung des Behaarungstypus kommen.

Selten treten kardiovaskuläre Störungen auf, im Vergleich zu Diethylstilbestrol jedoch mit signifikant geringerer Wahrscheinlichkeit.

Zusätzlich wurde über Kopfhaarverlust und Muskelkrämpfe berichtet.

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen in klinischen Studien bei der Kombinationstherapievon Flutamid mit LH-RH-Agonisten waren Hitzewallungen, verminderte Libido, Impotenz, Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen. Mit Ausnahme von Diarrhö sind dies bekannte Nebenwirkungen bei der Monotherapie mit einem LH-RH-Agonisten mit vergleichbarer Häufigkeit.

Die unter Flutamid-Monotherapie sehr häufig auftretende Gynäkomastie war bei der Kombinationstherapie deutlich reduziert.

In klinischen Studien zeigte sich kein signifikanter Unterschied bei der Gynäkomastie-Häufigkeit zwischen der Placebo/LH-RH-Agonist-Behandlung und Flutamid/LH-RH-Agonist-Behandlung.

Zusätzlich wurde über Thromboembolien berichtet.

Kleinknotige Veränderungen des Brustdrüsenkörpers können gelegentlich auftreten.

Nach der Markteinführung wurden Fälle von akutem Nierenversagen, interstitieller Nephritis und myokardialer Ischämie mit unbekannter Häufigkeit beobachtet.

In der Regel erforderte die Intensität dieser Nebenwirkungen keine Dosisreduktion und kein Absetzen der Therapie.

4.9 Überdosierung

In klinischen Studien wurde Flutamid in Dosen bis zu 1500 mg/Tag über einen Zeitraum bis zu 36 Wochen gegeben, ohne dass schwerwiegende Nebenwirkungen beobachtet wurden. Die Nebenwirkungen, über die berichtet wurde, umfassten Gynäkomastie, Engegefühl in der Brust und einen gewissen Anstieg der SGOT.

Die Flutamiddosis, welche mit klinischen Zeichen einer Überdosierung einhergeht oder als lebensbedrohlich zu betrachten ist, wurde bisher nicht ermittelt. Ein Patient überlebte die Einnahme von mehr als 5 g als Einzeldosis - dabei waren keine Nebenwirkungen zu beobachten.

Da Flutamid in hohem Maße an Proteine gebunden wird, kann es nicht durch Dialyse aus dem Blut entfernt werden. Wie bei der Behandlung einer Überdosierung bei jedem Arzneimittel muss bedacht werden, dass unter Umständen mehrere Arzneimittel eingenommen wurden. Allgemeine supportive Maßnahmen mit häufiger Kontrolle der Vitalzeichen sowie eine sorgfältige Überwachung des Patienten sind indiziert. Eine Magenspülung sollte in Betracht gezogen werden.

Da Flutamid eine Anilidverbindung ist, besteht theoretisch die Möglichkeit, dass es eine Methämoglobinämie hervorruft. Daher könnte ein Patient mit akuter Vergiftung zyanotisch sein.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastika + Immunmodulatoren, Hormontherapie, Hormon-Antagonist + Analoge, Antiandrogen; ATC Code: L02BB01

Flutamid ist ein Anilidderivat, ein nichtsteroidales Antiandrogen. Bei tierexperimentellen Untersuchungen zeigte Flutamid starke antiandrogene Wirkungen. Grundlage dieser anti­androgenen Wirkung ist eine Inhibition der Androgenaufnahme und/oder der nukleären Bindung in den Ziel­organen. Wenn Flutamid in Kombination mit einer operativen oder medikamentösen Kastration verabreicht wird, erreicht man eine Suppression der testikulären und adrenalen Androgenaktivität.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Flutamid wird nach peroraler Aufnahme gut resorbiert. Entsprechende Untersuchungen mit radioaktiv markiertem Flutamid zeigten, dass der Wirkstoff rasch und ausgie­big in seine Metaboliten umgewandelt wird, die bis zu 8 Stunden nach der Verabreichung im Plasma nachweisbar sind. Innerhalb der ersten zwei Tage werden etwa 46 % der verabreichten Dosis über den Urin und 2 % über den Stuhl ausgeschieden. Der radioaktive Marker wird durch Metabolisierung entfernt, so dass es aufgrund einer Retention des Markers in Form tritiierten Wassers an­scheinend zu einer Verlangsamung der Ausscheidung kommt. Demnach sind die Vorgänge der Ausscheidung und Metabolisierung innerhalb von zwei Tagen im wesent­lichen abgeschlossen.

Eine im Jahr 1980 durchgeführte Bioverfügbarkeits­untersuchung an 12 Probanden ergab:

maximale Plasmakonzentration (C_max): 1030 ng/ml +350 ng/ml

Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzen­tration (t_max): 2,2 h +1,1 h

Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC): 4615 ngh/ml +1615 ngh/ml

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite.

Mittlerer Plasmaspiegelverlauf in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

/ R a u m f ü r D i a g r a m m /

a) Akute Toxizität

Untersuchungen zur akuten Toxizität wurden an Ratte, Maus, Katze, Meerschweinchen (p.o.; i.p.) und Hund (p.o.) durchgeführt. Die Symptome waren Hypoaktivität, Piloerektion, Dyspnö, Ataxie, Lakrimation, Anorexie, Sedierung, Emesis und Methämoglobinämie.

Die subchronische Toxizität wurde bei Affen überprüft, die chronische Toxizität bei Ratten und Hunden untersucht. Bei der Autopsie wurde Atrophie von Prostata, Hoden und Samenblasen sowie reduzierte Spermatogenese beobachtet.
Bei Ratten und Hunden wurden Gewichtszunahme der Leber und bei Hunden vermehrte Transaminasenaktivität gefunden. Männliche Ratten, die mit Fugerel® allein behandelt wurden, entwickelten eine Hyper­plasie und gutartige Tumoren der Leydig-Zellen und zwar vermutlich wegen andauernder Stimulation durch erhöhte LH-Sekretion. Über Tumoren dieser Art wurde nicht berichtet im Rahmen einer Behandlung von Patienten mit Prostatakarzinom, wenn die endogene LH-Sekretion durch die gleichzeitige Gabe des LH-RH-Analogons supprimiert war.

Flutamid zeigte keine mutagenen Wirkungen in vivo an Säugern (Ratten, Hamster) oder in vitro an Bakterien. In einer Kanzerogenitätsstudie an Ratten wurde bei höheren Dosierungen (ab 30 mg/kg KG) eine dosisabhängige Zunahme von Brustdrüsenadenomen und -karzinomen festgestellt.

Das Überleben nach 24 Stunden der Nachkommen bei Ratten, die während der Schwangerschaft mit Flutamid-Dosen von 30, 100 oder 200 mg/kg/Tag (ca. das 3-, 9- bzw. 19-Fache der Dosis beim Menschen) behandelt wurden, war vermindert. Ein leichter Anstieg bei geringfügigen Veränderungen in der Entwicklung von Sternebra und Vertebra wurde bei Ratten-Föten bei den beiden höheren Dosen beobachtet. Feminisierung der Männchen wurde ebenfalls bei den beiden höheren Dosen beobachtet. Ein vermindertes Überleben der Nachkommen von Kaninchen, die die höchste Dosis bekamen (15 mg/kg/Tag entsprechend dem 1,4-Fachen der Dosis beim Menschen), wurde beobachtet.

Eine adäquate Fertilitätsstudie, bei der männliche Tiere mit unbehandelten Weibchen verpaart wurden, liegt nicht vor. Eine Untersuchung an der Ratte, in der beide Geschlechter oral exponiert wurden, ergab Fertilitätsstörungen bis hin zur vollständigen Infertilität ab der niedrigsten geprüften Dosis (25 mg/kg/Tag). Diese Dosis führte auch zu einer Feminisierung der männlichen Nachkommen. Die niedrigste Dosis, bei der eine Spermatogenesestörung beobachtet wurde, betrug 15 mg/kg/Tag beim Hund.
Beim Menschen sind Libidoverluste und verringerte Spermienproduktion beobachtet worden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

Lactose-Monohydrat, Natriumdodecylsulfat, Mikrokristalline Cellulose, Maisquellstärke, Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph.Eur.).

Nicht zutreffend.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht über 30°C lagern.

Blisterpackungen zu 21, 84 und 273 Tabletten sowie Klinikpackungen zu 210 (10x21) und 840 (40x21).

6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Keine speziellen Hinweise.

Essex Pharma GmbH

Thomas-Dehler-Straße 27

D-81737 München

Tel: 089/62731-0

Fax: 089/62731-499

www.essex.de

28890.00.00

01.04.1993 / 18.04.2002

August 2010

Verschreibungspflichtig.