Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Furosemid Kabi 20 mg/ 2 ml Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Ampulle mit 2 ml enthält 20 mg Furosemid, entsprechend 10 mg Furosemid pro 1 ml.

Sonstiger Bestandteil: 7, 4 mg Natrium pro Ampulle (3,7 mg/ml)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung

Klare, farblose bis nahezu farblose Lösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

- Ödeme und/oder Aszites infolge Erkrankungen des Herzens oder der Leber

- Ödeme infolge Erkrankungen der Nieren (beim nephrotischen Syndrom steht die Therapie der Grunderkrankung im Vordergrund)

- Lungenödem (z. B. bei akuter Herzinsuffizienz)

- Hypertensive Krise (zusätzlich zu anderen therapeutischen Maßnahmen)

Die parenterale Anwendung von Furosemid ist indiziert, wenn eine rasche und ausreichende Diurese erforderlich ist und eine orale Gabe nicht möglich ist oder bei oraler Gabe keine ausreichende Diurese erreicht wird.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Allgemein:

Es ist stets die niedrigste Dosis anzuwenden, mit der der gewünschte Effekt erzielt wird. Die Dauer der Anwendung sollte vom Arzt bestimmt werden und richtet sich nach Art und Schwere der Erkrankung.

Die parenterale Applikation von Furosemid ist indiziert, wenn eine orale Gabe nicht möglich oder unwirksam ist (z. B. bei schlechter intestinaler Resorption) oder eine schnelle Wirkung erforderlich ist. Die parenterale Anwendung sollte, sobald es die Behandlung erlaubt, auf orale Gabe umgestellt werden.

Um eine optimale Wirksamkeit zu erzielen und eine Gegenregulation zu unterdrücken, ist generell eine kontinuierliche Furosemid-Infusion der wiederholten Gabe von Bolusinjektionen vorzuziehen.

Wenn die Folgeanwendung als kontinuierliche Furosemid-Infusion nach einer oder mehreren akuten Bolusgaben nicht möglich ist, ist die Weiterbehandlung mit geringen Bolusgaben in kurzen Zeitintervallen (etwa 4 Stunden) der Weiterbehandlung mit hohen Bolusgaben und langen Zeitintervallen vorzuziehen.

Bei intravenöser Anwendung muss Furosemid langsam injiziert werden. Eine Injektionsgeschwindigkeit von 4 mg Furosemid pro Minute darf nicht überschritten werden. Die Injektionslösung darf nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln in der “Mischspritze” inji­ziert werden.

In Ausnahmefällen, in denen weder eine orale noch eine intravenöse Gabe möglich ist, kann Furosemid intramuskulär verabreicht werden, jedoch nicht in Akutsituationen (z. B. nicht beim Lungenödem).

Liegt kein gegensätzlicher ärztlicher Rat vor, liegt die empfohlene Initialdosis für Erwachsene und Jugendliche über 15 Jahre zwischen 20 und 40 mg (1 oder 2 Ampullen) intravenös (oder in Ausnahmefällen intramuskulär) verabreicht; die Maximaldosis variiert je nach individuellem Behandlungserfolg. Wenn höhere Dosen erforderlich sind, sollten diese in 20 mg-Schritten gesteigert und nicht öfter als alle 2 Stunden verabreicht werden.

Für Erwachsene liegt die empfohlene Maximaldosis bei 1500 mg Furosemid pro Tag.

Der durch verstärkte Urinausscheidung hervorgerufene Gewichtsverlust sollte 1 kg/Tag nicht überschreiten.

Kinder und Jugendliche (bis zu 18 Jahre):

Kindern und Jugendlichen unter 15 Jahren sollte Furosemid intravenös nur ausnahmsweise verabreicht werden.

Die Dosierung wird an das Körpergewicht angepasst. Die empfohlene Dosis liegt zwischen 0,5 und 1 mg/kg Körpergewicht pro Tag mit einer Maximaldosis von 20 mg pro Tag.

Eingeschränkte Nierenfunktion:

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Serumkreatinin > 5 mg/dl)sollte die Injektionsgeschwindigkeit 2,5 mg pro Minute nicht überschritten werden.

Ältere Patienten:

Die empfohlene Initialdosis beträgt 20 mg/Tag. Diese wird schrittweise gesteigert bis der gewünschte Erfolg erreicht ist.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Für Erwachsene gelten folgende Dosierungsrichtlinien:

Ödeme infolge akuter und chronischer Herzinsuffizienz

Die empfohlene Initialdosis ist 20 bis 40 mg Furosemid pro Tag. Bei Bedarf kann diese Dosis je nach Ansprechen des Patienten auf die Behandlung angepasst werden. Die Dosis sollte bei chronischer Herzinsuffizienz in 2 bis 3 Einzeldosen pro Tag, bei akuter Herzinsuffizienz als Bolus verabreicht werden.

Ödeme infolge Erkrankungen der Nieren

Die empfohlene Initialdosis ist 20 bis 40 mg Furosemid pro Tag. Bei Bedarf kann diese Dosis je nach Ansprechen des Patienten auf die Behandlung angepasst werden. Die Gesamttagesdosis kann als Einzelgabe oder in mehreren Gaben über den Tag verteilt verabreicht werden.

Falls dies nicht zu einem optimalen Anstieg der Flüssigkeitsausscheidung führt, muss Furosemid als intravenöse Dauerinfusion mit einer Anfangsrate von 50 bis 100 mg pro Stunde verabreicht werden.

Vor Beginn der Anwendung von Furosemid müssen Hypovolämie, Hypotonie sowie Störungen im Säure-Basen-Haushalt und Elektrolytstörungen korrigiert werden.

Bei Dialysepatienten liegt die übliche Erhaltungsdosis zwischen 250 bis 1500 mg Furosemid täglich.

Bei Patienten mit nephrotischem Syndrom muss wegen der Gefahr vermehrt auftretender Nebenwirkungen vorsichtig dosiert werden.

Hypertensive Krise (zusätzlich zu anderen therapeutischen Maßnahmen)

Die empfohlene Initialdosis bei hypertensiver Krise ist 20 bis 40 mg Furosemid appliziert als intravenöse Bolusinjektion. Bei Bedarf kann diese Dosis entsprechend dem Ansprechen auf die Behandlung angepasst werden.

Ödeme infolge von Erkrankungen der Leber

Wenn eine intravenöse Anwendung unbedingt notwendig ist, sollte die Initialdosis zwischen 20 und 40 mg Furosemid liegen. Bei Bedarf kann diese Dosis entsprechend dem Ansprechen auf die Behandlung angepasst werden. Die Gesamttagesdosis kann als Einzelgabe oder in mehreren Gaben über den Tag verteilt verabreicht werden.

Furosemid kann in Kombination mit Aldosteron-Antagonisten eingesetzt werden, falls die Wirkstoffe in Monotherapie nicht ausreichend sind. Um Komplikationen wie orthostatische Regulationsstörungen oder Störungen im Säure-Basen-Haushalt und Elektrolytstörungen oder hepatische Enzephalopathie zu vermeiden, muss die Dosis vorsichtig angepasst werden, um eine gleichmäßige Flüssigkeitsausscheidung zu erreichen. Diese Dosis kann bei Erwachsenen zu einer täglichen Abnahme des Körpergewichts von ungefähr 0,5 kg führen.

Lungenödem (z. B. bei akuter Herzinsuffizienz)

Die Initialdosis bei intravenöser Anwendung beträgt 40 mg Furosemid. Wenn der Zustand des Patienten es erfordert, wird eine weitere Injektion von 20 bis 40 mg Furosemid nach 30-60 Minuten verabreicht.

Furosemid sollte in Verbindung mit anderen therapeutischen Maßnahmen angewendet werden.

Für Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Furosemid oder einen der sonstigen Bestandteile von Furosemid Kabi.

Patienten mit Nierenversagen und Oligurie/Anurie, die nicht auf Furosemid ansprechen.

Nierenversagen infolge einer Vergiftung mit nephrotoxischen oder hepatotoxischen Substanzen.

Patienten im vor-komatösen oder komatösen Zustand verbunden mit einer hepatischen Enzephalopathie.

Patienten mit schwerer Hypokaliämie, schwerer Hyponatriämie, Hypovolämie mit oder ohne Hypotonie oder Dehydratation.

Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Sulfonamide (z. B. Sulfonylharnstoffe oder Antibiotika der Sulfonamid-Gruppe).

Furosemid ist kontraindiziert während der Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine besonders sorgfältige Überwachung ist erforderlich bei:

- Patienten mit partieller Behinderung des Harnabflusses (z. B. Patienten mit Prostatahypertrophie). Für freien Harnabfluss muss gesorgt sein.

- Patienten mit Hypotonie oder Patienten, die durch einen starken Blutdruckabfall besonders gefährdet wären (Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder zerebrovaskulären Durchblutungsstörungen).

- Patienten mit manifestem oder latentem Diabetes mellitus oder mit Veränderung des Blutzuckerspiegels (die regelmäßige Kontrolle des Blutzuckers ist notwendig).

- Patienten mit Gicht und erhöhten Blut-Harnsäurespiegel (die regelmäßige Kontrolle der Harnsäure im Serum ist notwendig).

- Patienten mit Lebererkrankungen oder hepatorenalem Syndrom (eingeschränkte Nierenfunktion in Verbindung mit schwerer Lebererkrankung).

- Hypoproteinämie (in Verbindung mit nephrotischem Syndrom; die Wirkung von Furosemid kann vermindert und seine Ototoxizität verstärkt sein).

- Gleichzeitige Anwendung von Lithium-Salzen (die Kontrolle des Lithiumspiegels im Blut ist erforderlich, siehe Abschnitt 4.5).

- Akute Porphyrie (die Anwendung von Diuretika bei akuter Porpyhrie wird als unwirksam betrachtet und Vorsicht ist geboten)

Eine vorsichtige Dosistitration ist erforderlich bei:

- Veränderungen im Elektrolythaushalt (z. B. Hypokaliämie, Hyponatriämie).

- Veränderungen im Flüssigkeitshaushalt, Dehydratation, Verringerung des Blutvolumens mit Kreislaufkollaps und der Möglichkeit einer Thrombose oder Embolie, besonders bei älteren Patienten, bei übermäßigem Gebrauch.

- Ototoxizität (vor allem bei zu schneller i.v.-Injektion von über 4 mg/ml) - andere ototoxische Arzneimittel können bei gleichzeitiger Gabe von Furosemid das Risiko erhöhen, siehe Abschnitt 4.5).

- Anwendung von hohen Dosen.

- Anwendung bei fortschreitender und schwerer Nierenerkrankung.

- Anwendung mit Sorbitol. Die gleichzeitige Gabe beider Substanzen kann zu erhöhter Dehydratation führen (durch Diarrhoe kann Sorbitol zusätzlichen Flüssigkeitsverlust verursachen).

- Anwendung bei Lupus erythematodes.

- Anwendung von Arzneimitteln, die ein Syndrom des verlängerten QT-Intervalls verursachen können.

- Frühgeborenen (mögliche Entwicklung einer Nephrokalzinose/Nephrolithiasis; die Nierenfunktion muss kontrolliert und eine Nierensonographie durchgeführt werden). Bei Frühgeborenen mit Atemnotsyndrom kann eine diuretische Behandlung mit Furosemid in den ersten Lebenswochen das Risiko eines persistierenden Ductus arteriosus Botalli erhöhen.

Eine regelmäßige Kontrolle der Serumkonzentrationen von Natrium, Kalium und Kreatinin wird während der Therapie mit Furosemid generell empfohlen. Eine besonders enge Überwachung ist erforderlich bei Patienten mit einem hohen Risiko, Elektrolytstörungen zu entwickeln oder in Fällen eines wesentlichen zusätzlichen Flüssigkeitsverlustes (z. B. durch Erbrechen oder Diarrhoe). Hypovolämie oder Dehydratation sowie wesentliche Elektrolytstörungen oder Störungen im Säure-Basen-Haushalt müssen korrigiert werden.

Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Ampulle, d.h. es ist nahezu ”natriumfrei“.

Photosensibilisierung: bei Thiazid-Diuretika wurde über Fälle von Photosensibilitätsreaktionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Falls während der Anwendung Photosensibilitätsreaktionen auftreten, wird empfohlen, die Anwendung abzubrechen. Falls eine Wiederaufnahme der Anwendung mit Thiaziden notwendig erscheint, wird empfohlen, besonders exponierte Körperteile vor Sonneneinwirkung oder künstlicher UVA-Strahlung zu schützen.

Sportler:

Sportler sollten auf die Tatsache aufmerksam gemacht werden, dass dieses Arzneimittel einen Wirkstoff enthält, der bei Dopingkontrollen zu einem positiven Ergebnis führen kann.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Nicht empfohlene Kombinationen

Lithium

Die Lithiumausscheidung kann durch Furosemid reduziert werden, was zu einer Steigerung der kardiotoxischen Wirkung und sonstiger toxischer Effekte des Lithiums führt. Daher wird diese Kombination nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Falls die Anwendung dieser Kombination notwendig erscheint, sollten die Lithiumspiegel sorgfältig überwacht und die Lithiumdosierung angepasst werden.

Kombinationen, die mit Vorsicht anzuwenden sind

Arzneimittel mit einem erhöhten Risiko für QTc-Verlängerung und Torsade de pointes, die mit Hypokaliämie in Verbindung stehen

Furosemid-induzierte Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalziämie) können eine QT-Verlängerung verursachen. Daher ist das Risiko für Arrhythmien erhöht, wenn Furosemid gleichzeitig mit Wirkstoffen verabreicht wird, die das QT-Intervall verlängern oder die zu Hypokaliämie führen können, wie zum Beispiel:

• Klasse I und Klasse III Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron, Sotalol),

• Herzglykoside (Digoxin): gleichzeitige Verabreichung von Furosemid erhöht die Herztoxizität der Glykoside und kann zu schwerwiegenden Arrhythmien führen

• Antipsychotika (wie Phenothiazine [z.B. Thioridazin], Benzamide [Amisulprid, Sulpirid], Butyrophenone [z.B. Droperidol, Haloperidol]

• andere Neuroleptika [Pimozid]

• verschiedene andere Wirkstoffe [z.B. Erythromycin, Pentamidin oder Chinolon].

Aus diesem Grund sollten die Kaliumplasmaspiegel kontrolliert und EKG-Kontrollen durchgeführt werden, wenn diese Substanzen gleichzeitig verschrieben werden.

Arzneimittel, die den Serum-Kaliumspiegel senken

Die gleichzeitige Anwendung von Furosemid mit Amophotericin B, Glukokoritikoiden, Tetracosactid oder Laxanzien kann zu verstärkten Kaliumverlusten führen. Lakritze wirkt in dieser Hinsicht ähnlich. In Verbindung mit Glukokortikoiden sollte auf eine Hypokaliämie und ihre mögliche Verschlimmerung durch übermäßigen Laxanzien-Gebrauch geachtet werden. Da dies zu irreversiblen Hörschäden führen kann, sollte diese Kombination nur im Falle zwingender medizinischer Gründe eingesetzt werden. Die Kaliumspiegel sollten kontrolliert werden.

Arzneimittel, die den Serum-Natriumspiegel senken

Bei gleichzeitiger Anwendung von Furosemid mit Carbamazepin besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Hyponatriämie.

Nichtsteroidale Antiphlogistika und hochdosierte Salizylate

Nichtsteroidale Antiphlogistika (einschließlich Cyclooxygenasehemmer) können ein akutes Nierenversagen auslösen, wenn zuvor eine Hypovolämie bestanden hat, und die diuretische, natriuretische und antihypertesnive Wirkung von Fursemid reduzieren.

Die gleichzeitige Anwendung hochdosierter Salizylate kann aufgrund verminderter renaler Ausscheidung oder veränderter Nierenfunktion die Neigung zu Salizylat-bedingter Toxizität verstärken.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten

Die blutdrucksenkende Wirkung und/oder die Auswirkungen auf die Nieren werden bei gleichzeitiger Gabe mit Furosemid verstärkt. Es wird empfohlen, mindestens 3 Tage vor Gabe eines ACE-Hemmers oder eines Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten die Furosemid-Dosis zu reduzieren oder die Therapie zu unterbrechen. Eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion kann auch dann auftreten, wenn der ACE-Hemmer oder Antiotensin-II-Rezeptorantagonist zum ersten Mal gleichzeitig oder erstmals in höherer Dosierung gegeben wurde.

Arzneimittel, die die antihypertensive Wirkung von Furosemid verstärken

Die Wirkung bestimmter anderer Antihypertensiva (Diuretika oder andere Arzneimittel, die den Blutdruck senken wie z.B. Beta-Blocker) kann durch die gleichzeitige Anwendung von Furosemid verstärkt werden.

Die Möglichkeit für additive Effekte zwischen Furosemid und Amifostin, Baclofen und Alpha-Blockern in Bezug auf die blutdrucksenkende Wirkung besteht.

Das Risiko einer orthostatischen Hypotonie ist erhöht, wenn Schleifendiuretika wie Furosemid und trizyklische Antidepressiva (z.B. Imipramin, Nortiptylin, Amitriptylin) oder antipsychotische Wirkstoffe gleichzeitig gegeben werden.

Antidiabetika

Die Glukosetoleranz kann abnehmen, da Furosemid die Wirkung von Antidiabetika abschwächen kann. Eine Dosisanpassung der antihyperglykämischen Medikation kann erforderlich sein.

Chloralhydrat

In einzelnen Fällen kann die intravenöse Anwendung von Furosemid innerhalb von 24 Stunden nach Chloralhydratgabe zu Hitzegefühl, Schweißausbruch, Angstgefühlen, Übelkeit, Blutdruckanstieg und Tachykardie führen. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Furosemid und Chloralhydrat nicht empfohlen.

Fibrate

Die Blutspiegel von Furosemid und Derivaten der Fibrinsäure (z.B. Fenofibrat oder Bezafibrat) können bei gleichzeitiger Anwendung erhöht sein (insbesonders im Falle von Hypoalbuminämie, z.B. beim nephrotischen Syndrom). Die Zunahme dieser Wirkungen (verstärkte Diurese und Muskelsymptome) sollte überwacht werden.

Iodhaltige Kontrastmittel

Bei Patienten mit Risikofaktoren wie erhöhte Serum-Kreatininspiegel, Dehydration, kongestiver Herzinsuffizienz, Alter > 70 Jahre oder bei gleichzeitiger Verabreichung von nephrotoxischen Arzneimitteln kann die gleichzeitige Anwendung von Furosemid und iodierten Kontrastmitteln das Risiko eines Kontrastmittel-assoziierten Nierenversagens erhöhen und sollte daher vermieden werden.

Metformin

Die Blutspiegel von Metformin können durch Furosemid erhöht werden. Umgekehrt kann Metformin die Furosemid Konzentration reduzieren. Das Risiko ist verbunden mit einem vermehrten Auftreten einer Laktazidose im Falle einer Nierenfunktionsstörung.

Colestyramin

Dieser Wirkstoff kann die Bioverfügbarkeit von Furosemid senken.

Nephrotoxische /ototoxische Arzneimittel

Furosemid kann die nephrotoxischen Effekte von nephrotoxischen Arzneimitteln (z.B. Ceftazidim, Polymyxine, Aminoglykoside, Organoplatine, Immunsuppressiva, Foscarnet, Pentamidin) verstärken.

Antibiotika, wie Cephalosporine: Bei Patienten, die Furosemid und hohe Dosen bestimmter Cephalosporine erhalten, kann sich die Nierenfunktion verschlechtern

Bei gleichzeitiger Anwendung von Cisplatin und Furosemid besteht das Risiko otototoxischer Effekte. Wird bei einer Cisplatinbehandlung eine forcierte Diurese mit Furosemid angestrebt, kann zusätzlich die Nephroxizität von Cisplatin verstärkt sein, wenn Furosemid nicht in niedrigen Dosen (z.B. 40 mg bei Patienten mit normaler Nierenfunktion) und bei positiver Flüssigkeitsbilanz eingesetzt wird.

Furosemid kann auch die Ototoxizität bestimmter Arzneimittel verstärken, wie z.B. Amioglykoside wie Kanamycin, Gentamicin oder Tobramycin, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Da dies zu irreversiblen Hörschäden führen kann, dürfen diese Arzneimittel nur aus zwingenden medizinischen Gründen mit Furosemid zusammen angewendet werden.

Neuromuskuläre Blocker

Geringe Dosen von Furosemid (weniger als 100 µg/kg) können die neuromuskuläre Blockade von kompetitiven neuromuskulären Blockern (Muskelrelaxantien vom Curare-Typ wie Atracurium) und depolarisierenden neuromuskulären Blockern (wie Succinylcholin) verstärken. Hohe Dosen dagegen können zum Antagonismus der neuromuskulären Blockade führen. Die Kalium-verbrauchende Wirkung von Diruretika kann die Wirkung von kompetitiven neuromuskulären Blockern verstärken.

Andere Diuretika (kaliumsparende Diuretika wie Amilorid, Triamteren)

Die gleichzeitige Anwendung von Furosemid und kaliumsparenden Diuretika kann zu synergetischen Effekten in Bezug auf die Diurese führen. Die Natriumausscheidung kann zu- und die Kaliumausscheidung kann abnehmen.

Theophyllin

Es wurde festgestellt, dass bei gleichzeitiger Gabe von Furosemid die Theophyllin Clearance um etwa 20% vermindert und die Wirkung von Theophyllin verstärkt ist. Wenn beide Arzneimittel gleichzeitig gegeben werden, besteht ein erhöhtes Risiko für Hypokaliämie.

Thiazide

Infolge der Wechselwirkungen von Furosemid mit Thiaziden kommt es zu einem synergistischen Effekt der Diurese, sowie der Natrium- und Kalium Ausscheidung. Dies führt zu einem erhöhten Risiko für Dehydration, Hyponatriämie und Hypokaliämie.

Arzneimittel, die einer beträchtlichen tubulären Sekretion unterliegen

Probenecid, Methotrexat und andere Arzneimittel, die wie Furosemid in der Niere beträchtlich tubulär sezerniert werden, können die Wirkung von Furosemid verringern.

Andererseits kann Furosemid die renale Elimination dieser Substanzen verringern. Eine hochdosierte Behandlung (insbesondere sowohl mit Furosemid als auch mit den anderen Arzneimitteln) kann zu erhöhten Serumspiegeln und zu einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen von Furosemid oder der Begleitmedikation führen.

Antikonvulsiva

Die Wirkung von Furosemid kann abgewächt werden bei gleichzeitiger Anwendung von Antikonvilsiva (z.B. Phenytoin, Phenobarbital).

Pressorische Amine (z.B. Epinephrin, Norepinephrin)

Die gleichzeitige Anwendung von Furosemid kann die Wirkung von pressorischen Aminen abschwächen.

Andere Wechselwirkungen

Die gleichzeitge Anwendung von Ciclosporin und Furosemid führt zu einem erhöhten Risiko von Gichtarthritis und hohen Serumkreatinin-Werten.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Furosemid ist in der Schwangerschaft nur kurzfristig und unter besonders strenger Indikationsstellung anzuwenden, da Furosemid die Plazenta passiert.

Diuretika sind für die routinemäßige Therapie von Hypertonie und Ödemen in der Schwangerschaft nicht geeignet, da sie die Perfusion der Plazenta beeinträchtigen und damit das intrauterine Wachstum.

Bei Anwendung während der Schwangerschaft sind Elektrolyte, Hämatokrit sowie das Wachstum des Föten zu überwachen.

In Tierstudien wurde Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Furosemid erreicht im Nabelschnurblut 100% der maternalen Serumkonzen­tration. Bisher sind keine Fehlbildungen beim Menschen bekannt geworden, die mit einer Furosemid-Exposition in Zusammenhang stehen könnten. Es liegen jedoch zur abschließenden Beurteilung einer eventuellen schädigenden Wirkung auf den Embryo/Fötus keine ausreichenden Erfahrungen vor.

Falls während der Schwangerschaft angewendet, kann Furosemid den Fötus anfällig machen für eine Hyperkalzurie, Nephrokalzinose, und sekundäre Hyperparathyreose. Beim Feten kann dessen Urinproduktion in-utero stimuliert werden.

Furosemid wird in die Muttermilch ausgeschieden und hemmt die Laktation. Frauen dürfen daher nicht mit Furosemid behandelt werden, wenn sie stillen (siehe Abschnitt 4.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Patienten reagieren individuell unterschiedlich auf die Behandlung mit Furosemid. Aufgrund des Blutdruckabfalls kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von gefährlichen Maschinen beeinträchtigt sein. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig	≥ 1/10
Häufig	≥ 1/100 bis < 1/10
Gelegentlich	≥ 1/1.000 bis < 1/100
Selten	≥ 1/10.000 bis < 1/1.000
Sehr selten	< 1/10.000, nicht bekannt (aufgrund der verfügbaren Daten nicht beurteilbar)

Wie bei anderen Diuretika können bestimmte Nebenwirkungen auftreten, wie:

Untersuchungen

Selten: Während der Behandlung mit Furosemid kann ein Anstieg des Cholesterins und der Triglyzeride im Serum auftreten.

Herzerkrankungen

Besonders bei Behandlungsbeginn und bei älteren Patienten kann eine übermäßige Diurese eine so starke Verringerung des Blutdrucks hervorrufen, dass Symptome wie orthostatische Hypotonie, akute Hypotonie, Druckgefühl im Kopf, Schwindel, Kreislaufkollaps, Thrombophlebitis oder plötzlicher Tod auftreten können (bei intramuskulärer oder intravenöser Injektion).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Thrombozytopenie; eine Thrombozytopenie kann sich manifestieren, besonders mit einem Anstieg der Blutungsneigung.

Selten: Eosinophilie, Leukopenie, Knochenmarkdepression; beim Auftreten dieser Symptome ist die Behandlung mit Furosemid abzubrechen.

Sehr selten: hämolytische Anämie, aplastische Anämie, Agranulozytose.

Die diuretische Wirkung von Furosemid kann zu Hypovolämie und Dehydratation, insbesondere bei älteren Patienten, führen bzw. beitragen. Exzessiver Flüssigkeitsverlust kann zur Hämokonzentration mit einer Tendenz zum Auftreten von Thrombosen führen.

Erkrankungen des Nervensystems

Selten: Parästhesie, Schwindel, Schläfrigkeit, Verwirrung, Druckgefühl im Kopf

Augenerkrankungen

Selten: Verschwommensehen; Sehstörungen mit Hypovolämie-Symptome, die in schweren Fällen bis zur Dehydratation führen können.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten: bedingt durch Furosemid kommt es zu meist reversiblen Hörstörungen und/oder Ohrgeräuschen (Tinnitus aurium); mit dieser Möglichkeit ist vor allem bei zu schneller i.v.-Injektion, insbesondere bei Patienten mit einer Nieren­insuffizienz oder einer Hypoproteinämie (z. B. bei nephrotischem Syndrom), zu rechnen. Vorübergehend kann Tinnitus auftreten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Selten: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Magenbeschwerden, Obstipation, Mundtrockenheit

Sehr selten: akute Pankreatitis

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Durch Diuretika können Symptome einer Harnabflussbehinderung (Blasenentleerungsstörungen, Prostatahyperplasie, Ureterstenose), Vaskulitis, Glykosurie, ein vorübergehender Anstieg des Kreatinins und Harnstoffs im Blut auftreten bzw. verschlechtert werden.

Selten: interstitielle Nephritis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Juckreiz, Haut- und Schleimhautreaktionen (z. B. bullöse Exantheme, Hautsausschlag, Urtikaria, Purpura, Erythema multiforme, Dermatitis exfoliativa, Photosensibilität)

Selten: Vaskulitis, Verschlimmerung oder Aktivierung eines Lupus erythematodes

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Muskelkrämpfe in den Beinen, Kraftlosigkeit. Furosemid kann die Calciumspiegel im Serum senken (in sehr seltenen Fällen wurde Tetanie beobachtet), chronische Arthritis.

Endokrine Erkrankungen

Die Glukosetoleranz kann unter Behandlung mit Furosemid abnehmen. Bei Patienten mit Diabetes mellitus kann dies zu einer Verschlechterung der Stoffwechsellage führen. Ein latenter Diabetes mellitus kann sich manifestieren.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Der Elektrolyt- und Flüssigkeitshaushalt kann besonders nach längerer Therapie oder bei Anwendung hoher Dosen gestört sein (Hypokaliämie, Hyponatriämie und metabolische Alkalose).

Daher sind regelmäßige Kontrollen der Serumelektrolyte (insbesondere Kalium, Natrium und Calcium) angezeigt. Insbesondere bei kaliumarmer Ernährung kann ein Kaliummangel auftreten.

Insbesondere bei gleichzeitig verminderter Kaliumzufuhr und/oder erhöhten extrarenalen Kaliumverlusten (z. B. bei Erbrechen oder chronischer Diarrhoe) kann als Folge erhöhter renaler Kaliumverluste eine Hypokaliämie auftreten, die sich in neuromuskulärer (Muskelschwäche, Parästhesien, Paresen), intestinaler (Erbrechen, Obstipation, Meteorismus), renaler (Polyurie, Polydipsie) und kardialer (Reizbildungs- und Reizleitungsstörungen) Symptomatik äußern kann. Schwere Kaliumverluste können zu einem paralytischen Ileus oder zu Bewusstseinsstörungen und in Extremfällen bis zum Koma führen. Darüber hinaus wird die mögliche Entwicklung von Kaliumdefiziten durch zugrunde liegende Erkrankungen (z. B. Leberzirrhose, Herzinsuffizienz), Begleitmedikation (siehe Abschnitt 4.5) und Ernährung beeinflusst. In diesen Fällen ist sowohl eine angemessene Kontrolle der Kaliumwerte als auch eine Substitutionstherapie notwendig.

Infolge erhöhter renaler Natriumverluste kann es - insbesondere bei eingeschränkter Zufuhr von Natriumchlorid - zu einer Hyponatriämie mit entsprechender Symptomatik kommen. Häufig beobachtete Symptome eines Natriummangelzustandes sind Apathie, Wadenkrämpfe, Appetitlosigkeit, Schwächegefühl, Schläfrigkeit, Erbrechen und Verwirrtheitszustände.

Erhöhte renale Calciumverluste können zu einer Hypokalzämie führen. Diese kann in seltenen Fällen eine Tetanie auslösen.

Bei Patienten mit erhöhten renalen Magnesiumverlusten wurde als Folge einer Hypomagnesiämie in seltenen Fällen eine Tetanie oder das Auftreten von Herzrhythmusstörungen beobachtet.

Bei bestimmten Patienten kann es zu einer Hyperurikämie kommen und Gichtanfälle können auftreten.

Unter Furosemid kann sich eine metabolische Alkalose entwickeln bzw. eine bereits bestehende metabolische Alkalose (nach z. B. dekompensierter Leberzirrhose) verschlechtern.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Selten: fieberhafte Zustände; nach intramuskulärer Injektion können lokale Reaktionen wie Schmerzen auftreten.

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Bei Frühgeborenen, die mit Furosemid behandelt werden, kann sich aufgrund von Calciumablagerungen im Nierengewebe eine Nephrolithiasis und/oder eine Nephrokalzinose entwickeln.

Bei Frühgeborenen mit Atemnotsyndrom kann eine diuretische Behandlung mit Furosemid in den ersten Lebenswochen das Risiko eines persistierenden Ductus arteriosus Botalli erhöhen.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: schwere anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen wie anaphylaktischer Schock (zur Behandlung siehe Abschnitt 4.9).

Leber- und Gallenerkrankungen

Intrahepatische Cholestase, Gelbsucht durch Gallestauung, hepatische Ischämie, Erhöhung der Lebertransaminasen.

4.9 Überdosierung

Das klinische Bild bei akuter oder chronischer Überdosierung ist im Wesentlichen vom Ausmaß und den Folgen des Elektrolyt- und Flüssigkeitsverlustes (z. B. Hypovolämie, Dehydratation, Hämokonzentration, Herzrhythmusstörungen - einschließlich AV-Block und Kammerflimmern) aufgrund übermäßiger Diurese abhängig.

a) Symptome

Symptome dieser Störungen sind delirante Zustandsbilder, schwere Hypotonie (bis hin zum Schock), akutes Nierenversagen, Thrombose, schlaffe Lähmung [Paralyse], Apathie und Verwirrung.

b) Therapiemaßnahmen

- Bei den ersten Anzeichen eines Schocks (Hypotonie, übermäßiges Schwitzen, Übelkeit, Zyanose) sollte die Injektion sofort unterbrochen werden, der Kopf des Patienten tief gelagert und freies Atmen ermöglicht werden.

- Flüssigkeitszufuhr und Korrektur der Elektrolytstörungen. Überwachung der metabolischen Parameter und Aufrechterhaltung des Harnabflusses.

- Therapiemaßnahmen bei anaphylaktischem Schock: Verdünnen Sie 1 ml einer 0,1 % Adrenalinlösung in 10 ml und injizieren Sie langsam 1 ml dieser Lösung (entspricht 0,1 mg Adrenalin), kontrollieren Sie Puls und Blutdruck und überwachen Sie den Herzrhythmus. Die Adrenalin-Gabe kann bei Bedarf wiederholt werden. Danach injizieren Sie i.v. ein Glukokortikoid (z. B. 250 mg Methylprednisolon), bei Bedarf wiederholen.

Bei Kindern passen Sie die oben genannten Dosierungen an das Körpergewicht an.

Gleichen Sie Hypovolämie mit geeigneten Mitteln aus und ergänzen Sie die Behandlung mit künstlicher Beatmung, Sauerstoff und im Falle des anaphylaktischen Schocks mit Antihistaminika.

Ein spezifisches Antidot für Furosemid ist nicht bekannt. Im Falle einer Überdosierung während der parenteralen Anwendung, sollte die Therapie grundsätzlich symptomatische und unterstützende Maßnahmen umfassen. Hämodialyse beschleunigt nicht die Ausscheidung von Furosemid.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: , Schleifendiuretikum

ATC-Code: C03CA01

Furosemid Kabi ist ein stark und schnell wirksames Diuretikum. Aus pharmakologischer Sicht hemmt Furosemid den Co-Transport (Rückresorption) der Elektrolyte Na⁺, K⁺und 2Cl^-in den luminalen Zellmembranen im aufsteigenden Teil der Henle-Schleife. Demnach ist die Wirksamkeit von Furosemid von der Wirkstoffmenge, die das tubuläre Lumen über Anionentransporter erreicht, abhängig. Die diuretische Wirkung resultiert aus einer Hemmung der Natriumchlorid-Rückresorption in diesem Bereich der Henle-Schleife. Dabei kann der Anteil von ausgeschiedenem Natrium auf bis zu 35% des glomerulär filtrierten Natriums ansteigen. Die sekundäre Wirkung der gesteigerten Natriumausscheidung ist: verstärkte Harnausscheidung und Steigerung der Kalium-Sekretion im distalen Tubulus. Die Ausscheidung von Calcium- und Magnesium-Salzen ist ebenfalls erhöht.

Furosemid unterbricht den tubulärglomerulären Feedback-Mechanismus an der Macula densa und führt zu einer dosisabhängigen Stimulierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems.

Furosemid führt bei Herzinsuffizienz akut zu einer Senkung der Vorlast des Herzens (durch Erweiterung der venösen Kapazitätsgefäße). Dieser frühe vaskuläre Effekt scheint durch Prostaglandine vermittelt zu sein und setzt eine ausreichende Nierenfunktion mit Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und eine intakte Prostaglandinsynthese voraus.

Aufgrund der natriuretischen Wirkung reduziert Furosemid die vaskuläre Reaktion auf Katecholamine, die bei Hypertonie-Patienten erhöht ist.

Furosemid wirkt blutdrucksenkend infolge einer gesteigerten Natriumchloridausscheidung und einer verminderten Ansprech­barkeit der glatten Gefäßmuskulatur auf vasokonstriktorische Reize sowie infolge einer Blutvolumenabnahme.

Pharmakodynamische Charakteristika

Die diuretische Wirkung von Furosemid beginnt innerhalb von 15 Minuten nach intravenöser Applikation und innerhalb einer Stunde nach oraler Applikation.

Bei gesunden Erwachsenen, denen Furosemid-Dosen zwischen 10 und 100 mg verabreicht wurden, zeigte sich ein dosisabhängiger Anstieg der Diurese und Natriurese. Die Wirkungsdauer bei gesunden Erwachsenen nach intravenöser Anwendung von 20 mg Furosemid liegt bei etwa 3 Stunden, und beträgt etwa 3 bis 6 Stunden, wenn 40 mg Furosemid oral verabreicht wird.

Bei kranken Patienten wird das Verhältnis zwischen der tubulären Konzentration von freiem und gebundenen Furosemid (bestimmt durch die Urin-Ausscheidungsrate) und der natriuretischen Wirkung in eine sigmoide Kurve überführt, mit einer minimalen wirksamen Ausscheidungsrate von etwa 10 μg pro Minute. Infolgedessen ist eine kontinuierliche Infusion von Furosemid effektiver als wiederholte Bolusinjektionen. Ab einer bestimmten mittels Bolus verabreichten Dosis steigt die Wirkung von Furosemid nicht mehr signifikant an. Die Wirksamkeit von Furosemid verringert sich im Falle von verminderter tubulärer Sekretion oder durch intratubuläre Bindung des Wirkstoffes an Albumin.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung:

Das Furosemid-Verteilungsvolumen beträgt 0,1 bis 1,2 Liter pro kg Körpergewicht. Das Verteilungsvolumen kann in Abhängigkeit von Begleiterkrankungen ansteigen.

Die Proteinbindung (hauptsächlich an Albumin) ist höher als 98%.

Furosemid wird in die Muttermilch ausgeschieden. Furosemid passiert die Plazentaschranke und diffundiert langsam zum Foetus. Furosemid erreicht ähnliche Konzentrationen in der Mutter, dem Foetus und dem Neugeborenen.

Elimination:

Furosemid wird größtenteils in nicht-konjugierter Form und hauptsächlich über Sekretion im proximalen Tubulus ausgeschieden. Nach einer intravenösen Applikation werden 60% bis 70% über diesen Weg ausgeschieden. Der Anteil des Glucuronsäure-Metaboliten von Furosemid beträgt 10 % bis 20 % der im Harn nachgewiesenen Substanzen. Der verbleibende Teil wird - wahrscheinlich nach biliärer Sekretion - mit den Faeces ausgeschieden. Nach intravenöser Applikation beträgt die Plasma-Halbwertszeit von Furosemid 1 bis 1,5 Stunden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei eingeschränkter Nierenfunktion wird Furosemid langsamer eliminiert und seine Halbwertszeit steigt an. Die terminale Halbwertszeit kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bis auf 24 Stunden ansteigen.

Im Falle des nephrotischen Syndroms führt die geringere Plasmaprotein-Konzentration zu höheren Konzentrationen von nicht-konjugiertem (freien) Furosemid. Auf der anderen Seite ist die Wirksamkeit von Furosemid bei diesen Patienten aufgrund von intratubulärer Albuminbindung und geringerer tubulärer Sekretion vermindert.

Furosemid unterliegt leichter Dialyse bei Patienten unter Hämodialyse, Peritonealdialyse oder CAPD (Chronische Ambulatorische Peritonealdialyse).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei eingeschränkter Leberfunktion steigt die Halbwertszeit von Furosemid im Wesentlichen aufgrund des höheren Verteilungsvolumens um 30% bis 90%. Die Ausscheidung über die Galle kann um bis zu 50% reduziert sein. Bei dieser Patientengruppe gibt es eine größere Variabilität der pharmakokinetischen Parameter.

Kongestive Herzinsuffizienz, schwere Hypertonie, ältere Patienten

Die Ausscheidung von Furosemid ist aufgrund der verminderten Nierenfunktion bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, schwerer Hypertonie und bei älteren Patienten langsamer.

Frühgeborene und Neugeborene

In Abhängigkeit von der Reife der Nieren, kann die Ausscheidung von Furosemid langsam sein. Bei Kindern mit einer unzureichenden Glucuronidierungsfähigkeit ist die Metabolisierung des Wirkstoffes ebenfalls vermindert. Bei reifen Neugeborenen liegt die Halbwertszeit meist unter 12 Stunden. Bei Kindern im Alter von zwei Monaten oder älter entspricht die terminale Clearance der von Erwachsenen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die akute orale Toxizität war bei allen getesteten Spezies gering. Chronische Toxizitätsstudien an Ratte und Hund führten zu Veränderungen an den Nieren (u.a. Fibrosierung und Kalzifizierung der Nieren).

In-vitro und In-vivo-Tests zur genetischen Toxikologie ergaben für Furosemid keine klinisch relevanten Hinweise auf ein genotoxisches Potential.

Langzeituntersuchungen an Maus und Ratte ergaben keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential.

In Studien zur Reproduktionstoxikologie traten an Rattenfeten nach Gabe hoher Dosen eine verminderte Anzahl differenzierter Glomeruli, Skelettanomalien an Scapula, Humerus und Rippen (bedingt durch Hypokaliämie), sowie Hydronephrosen bei Maus- und Kaninchenfeten auf.

Die Ergebnisse der Studie an der Maus und die Ergebnisse von einer der drei Studien an Kaninchen zeigten eine erhöhte Inzidenz und Schwere einer Hydronephrose (Ausdehnung des Nierenbeckens und in einigen Fällen des Harnleiters) in den Feten der behandelten Muttertiere im Vergleich zu den Feten der Kontrollgruppe.

Möglicherweise verursacht durch Furosemid-induzierte intrakranielle Hypotension hatten frühgeborene Kaninchen, denen Furosemid verabreicht wurde, eine höhere Inzidenz von intraventrikulären Blutungen gegenüber Tieren des gleichen Wurfes, die mit Kochsalz behandelt wurden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Natriumhydroxid (zur pH-Wert Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Aufgrund des Risikos einer Ausfällung, darf Furosemid nicht mit starken sauren Lösungen mit einem pH-Wert kleiner 5,5, wie Lösungen, die Ascorbinsäure, Noradrenalin oder Adrenalin enthalten, gemischt werden.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen:

Nach dem ersten Öffnen sollte das Arzneimittel unverzüglich angewendet werden.

Haltbarkeit nach Verdünnung:

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 24 Stunden bei 25 °C unter Lichtschutz nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort angewendet werden. Bei nicht sofortiger Anwendung liegt die Verantwortung für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung bis zur Anwendung beim Anwender. Sofern die Verdünnung nicht unter kontrollierten und aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C aufzubewahren.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Die Ampullen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Bezüglich der Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Ampullen (2 ml) aus bernsteinfarbenem Glas (Glasart I)

Packungen mit 5, 50 oder 100 Ampullen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Furosemid Injektionslösung kann mit neutralen und schwach alkalischen Lösungen mit einem pH-Wert zwischen 7 und 10 (wie 0,9% Natriumchloridlösung oder Ringer-Laktat-Lösung) gemischt werden.

Das Arzneimittel darf nicht angewendet werden, falls sichtbare Partikel auftreten.

Nur zur einmaligen Anwendung. Nicht verbrauchte Lösung ist zu verwerfen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Fresenius Kabi Deutschland GmbH

61346 Bad Homburg v.d.H.

Tel: 06172/686-0

8. ZULASSUNGSNUMMER

67842.00.00

9. DATUM DER ZULASSUNG /DATUM DER VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

29.06.2007 / 23.10.2008

10. STAND DER INFORMATION

Dezember 2008

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig