^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 82364.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Gabapentin Intas 800 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 800 mg Gabapentin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette

Ungefähr 19,5 mm x 10 mm große, weiße bis weißliche, kapselförmige Filmtabletten mit dem Aufdruck „G2“ in schwarzer Tinte auf der einen Seite und glatt auf der anderen Seite.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Epilepsie

Gabapentin ist als Zusatztherapie in der Behandlung partieller Anfälle mit und ohne sekundärer Generalisierung bei Erwachsenen und Kindern im Alter von 6 Jahren und älter indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

Gabapentin ist als Monotherapie zur Behandlung partieller Anfälle mit und ohne sekundärer Generalisierung bei Erwachsenen und Kindern im Alter von 12 Jahren und älter indiziert.

Behandlung von peripheren neuropathischen Schmerzen

Gabapentin ist zur Behandlung von peripheren neuropathischen Schmerzen wie schmerzhafter diabetischer Neuropathie und postherpetischer Neuralgie bei Erwachsenen indiziert.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Zum Einnehmen.

Gabapentin kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme verabreicht werden und sollte im Ganzen mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. einem Glas Wasser) eingenommen werden.

Tabelle 1 zeigt ein Titrationsschema für den Beginn der Behandlung bei allen Indikationen, das bei Erwachsenen und Jugendlichen von 12 Jahren und älter empfohlen wird. Dosierungsanweisungen für Kinder unter 12 Jahren werden unter einer separaten Überschrift weiter unten in diesem Abschnitt dargestellt.

Tabelle 1
DOSIERUNGSTABELLE - INITIALE TITRATION
Tag 1	Tag 2	Tag 3
300 mg einmal täglich	300 mg zweimal täglich	300 mg dreimal täglich

Beendigung der Gabapentin-Therapie

Wenn eine Beendigung der Gabapentin-Therapie erforderlich ist, sollte dies, in Übereinstimmung mit derzeitiger klinischer Praxis, schrittweise über mindestens 1 Woche unabhängig von der Indikation geschehen.

Epilepsie

Bei Epilepsie ist üblicherweise eine Langzeittherapie notwendig. Die Dosierung wird vom behandelnden Arzt entsprechend der individuellen Verträglichkeit und Wirksamkeit festgelegt.

Erwachsene und Jugendliche:

In klinischen Studien lag der wirksame Dosierungsbereich bei 900 bis 3600 mg/Tag. Die Behandlung kann durch Aufdosierung wie in Tabelle 1 beschrieben oder durch die Gabe von 300 mg dreimal täglich an Tag 1 begonnen werden. Abhängig vom Ansprechen des einzelnen Patienten und der Verträglichkeit kann die Dosis danach in Schritten von 300 mg/Tag alle 2-3 Tage bis zu einer Höchstdosis von 3600 mg/Tag weiter erhöht werden. Eine langsamere Aufdosierung von Gabapentin kann bei einzelnen Patienten angebracht sein. Die Mindestzeit bis zum Erreichen einer Dosis von 1800 mg/Tag beträgt eine Woche, bis zum Erreichen einer Dosis von 2400 mg/Tag insgesamt 2 Wochen und zum Erreichen einer Dosis von 3600 mg/Tag insgesamt 3 Wochen. In offenen klinischen Langzeitstudien wurden Dosierungen von bis zu 4800 mg/Tag gut vertragen. Die Gesamt-Tagesdosis sollte auf drei Einzelgaben verteilt werden, wobei der maximale Zeitraum zwischen den Dosierungen nicht größer als 12 Stunden sein sollte, um zwischenzeitliche Krampfanfälle zu vermeiden.

Kinder im Alter von 6 Jahren und älter:

Die Anfangsdosis sollte 10 bis 15 mg/kg/Tag betragen und die Wirkdosis wird durch Aufdosierung über einen Zeitraum von ungefähr drei Tagen erreicht. Die Wirkdosis von Gabapentin liegt bei Kindern im Alter von 6 Jahren und älter bei 25 bis 35 mg/kg/Tag. Dosierungen von bis zu 50 mg/kg/Tag wurden in einer klinischen Langzeitstudie gut vertragen. Die Gesamt-Tagesdosis sollte auf drei Einzelgaben verteilt werden, wobei der maximale Zeitraum zwischen den Dosierungen nicht größer als 12 Stunden sein sollte.

Zur Optimierung der Therapie mit Gabapentin ist die Überwachung der Plasmakonzentrationen von Gabapentin nicht erforderlich. Des weiteren kann Gabapentin in Kombination mit anderen Antiepileptika angewendet werden, ohne dass eine Änderung der Plasmakonzentrationen von Gabapentin oder der Serumkonzentrationen der anderen Antiepileptika befürchtet werden muss.

Periphere neuropathische Schmerzen

Erwachsene

Die Behandlung kann durch Aufdosierung wie in Tabelle 1 beschrieben begonnen werden. Alternativ beträgt die Anfangsdosis 900 mg/Tag und wird in drei gleichgroßen Einzeldosen verabreicht. Abhängig vom Ansprechen des einzelnen Patienten und der Verträglichkeit kann die Dosis danach in Schritten von 300 mg/Tag alle 2-3 Tage bis zu einer Höchstdosis von 3600 mg/Tag weiter erhöht werden. Eine langsamere Aufdosierung von Gabapentin kann bei einzelnen Patienten angebracht sein. Die Mindestzeit bis zum Erreichen einer Dosis von 1800 mg/Tag beträgt eine Woche, bis zum Erreichen einer Dosis von 2400 mg/Tag insgesamt 2 Wochen und zum Erreichen einer Dosis von 3600 mg/Tag insgesamt 3 Wochen.

Die Wirksamkeit und Sicherheit bei der Behandlung peripherer neuropathischer Schmerzen, wie schmerzhafter diabetischer Neuropathie und postherpetischer Neuralgie, wurden in klinischen Studien für eine Behandlungsdauer von mehr als 5 Monaten nicht untersucht. Benötigt ein Patient zur Behandlung peripherer neuropathischer Schmerzen eine über 5 Monate hinausgehende Behandlung, sollte der behandelnde Arzt den klinischen Zustand des Patienten überprüfen und über die Notwendigkeit einer zusätzlichen Therapie entscheiden.

Hinweise für alle Indikationsbereiche

Bei Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand, z. B. geringem Körpergewicht, nach Organtransplantation usw., sollte die Dosis langsamer titriert werden, entweder mit niedrigeren Dosisstärken oder mit längeren Abständen zwischen den Dosiserhöhungen.

Anwendung bei älteren Patienten (über 65 Jahre)

Bei älteren Patienten kann eine Dosisanpassung infolge der altersbedingt abnehmenden Nierenfunktion erforderlich sein (siehe Tabelle 2). Schläfrigkeit, periphere Ödeme und Asthenie können bei älteren Patienten häufiger auftreten.

Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und/oder Hämodialyse-Patienten wird die in Tabelle 2 beschriebene Dosisanpassung empfohlen. Gabapentin 100 mg Kapseln können bei Patienten mit Niereninsuffizienz gemäß den Dosierungsempfehlungen verabreicht werden.

Tabelle 2
DOSIERUNG VON GABAPENTIN BEI ERWACHSENEN BEZOGEN AUF NIERENFUNKTION
Kreatinin-Clearance (ml/min)	Gesamt-Tagesdosisa (mg/Tag)
80	900-3600
50-79	600-1800
30-49	300-900
15-29	150b -600
<15c	150b -300

a Die Gesamt-Tagesdosis sollte auf drei Einzeldosen verteilt verabreicht werden. Die reduzierten Dosierungen sind für Patienten mit Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 79 ml/min) bestimmt.

b Als Dosierung von 300 mg jeden zweiten Tag zu verabreichen.

c Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <15 ml/min sollte die Tagesdosis proportional zur Kreatinin-Clearance reduziert werden (z. B. Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 7,5 ml/min sollten die halbe Tagesdosis von Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15 ml/min erhalten).

Anwendung bei Hämodialyse-Patienten

Für Hämodialyse-Patienten mit Anurie, die noch nie Gabapentin erhalten haben, wird eine Aufsättigungsdosis von 300 bis 400 mg und anschließend an jede 4-stündige Hämodialyse die Einnahmen von 200 bis 300 mg Gabapentin empfohlen. An Dialyse-freien Tagen sollte keine Behandlung mit Gabapentin stattfinden.

Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die der Hämodialyse unterliegen, sollte die Erhaltungsdosis von Gabapentin auf den Dosierungsempfehlungen in Tabelle 2 beruhen. Zusätzlich zur Erhaltungsdosis wird die Einnahme von 200 bis 300 mg Gabapentin nach jeder 4-stündigen Hämodialyse-Behandlung empfohlen.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Suizidgedanken und suizidales Verhalten wurden bei Patienten unter Behandlung mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen berichtet. Eine Meta-Analyse randomisierter, Placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko von Suizidgedanken und zuizidalem Verhalten. Der Mechanismus dieses Risikos ist unbekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei Gabapentin nicht aus.

Daher sollten Patienten auf Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten überwacht und eine entsprechende Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (sowie Betreuern von Patienten) sollte geraten werden, medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen von Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Falls es unter Behandlung mit Gabapentin zu einer akuten Pankreatitis kommt, ist die Beendigung der Gabapentin-Therapie in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.8).

Auch wenn es bei Gabapentin keine Hinweise auf Rebound-Anfälle gibt, kann das plötzliche Absetzen der Antikonvulsiva bei Epilepsiepatienten einen Status epilepticus auslösen (siehe Abschnitt 4.2).

Wie bei anderen Antiepileptika kann es bei manchen Patienten unter Gabapentin zu einem Anstieg der Anfallshäufigkeit oder dem Auftreten neuer Anfallsarten kommen.

Wie auch bei anderen Antiepileptika hatten Versuche, bei Therapie-refraktären, mit mehreren Antiepileptika behandelten Patienten die begleitenden Antiepileptika abzusetzen, um so eine Monotherapie mit Gabapentin zu erreichen, eine niedrige Erfolgsrate.

Gabapentin gilt als nicht wirksam gegen primär generalisierte Anfälle, wie Absencen und kann diese Anfälle bei manchen Patienten verschlimmern. Daher ist bei der Anwendung von Gabapentin bei Patienten mit gemischten Anfällen einschließlich Absencen Vorsicht geboten.

Systematische Studien mit Gabapentin bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter wurden nicht durchgeführt. In einer Doppelblindstudie an Patienten mit neuropathischen Schmerzen kam es bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter zu geringfügig höherer Häufigkeit bei Schläfrigkeit, peripheren Ödemen und Asthenie als bei jüngeren Patienten. Abgesehen von diesen Ergebnissen geben klinische Studien bei dieser Altersgruppe keine Hinweise auf ein Nebenwirkungsprofil, das sich von dem bei jüngeren Patienten unterscheidet.

Die Auswirkungen einer Langzeitbehandlung (länger als 36 Wochen) mit Gabapentin auf Lernvermögen, Intelligenz und Entwicklung von Kindern und Jugendlichen wurde nicht ausreichend untersucht. Der Nutzen einer solchen langfristigen Therapie muss daher gegen die potenziellen Risiken abgewogen werden.

Laboruntersuchungen

Die semi-quantitative Bestimmung von Gesamteiweiß im Urin mittels Teststreifenverfahren kann zu falsch-positiven Ergebnissen führen. Es wird daher empfohlen, ein mit dieser Methode erhaltenes positives Testergebnis durch ein auf einem anderen analytischen Prinzip beruhendes Verfahren, wie die Biuret-Methode, turbidimetrische oder Farbstoffbindungs-Methoden zu verifizieren, oder von vornherein diese alternative Methoden anzuwenden.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In einer Studie an gesunden Probanden (N=12), die eine 60-mg-Retardkapsel Morphin 2 Stunden vor der Einnahme einer 600-mg-Kapsel Gabapentin erhielten, erhöhte sich die mittlere AUC von Gabapentin im Vergleich zur Gabapentin-Gabe ohne Morphin um 44%. Daher sollten Patienten sorgfältig auf Anzeichen einer ZNS-Depression, wie Schläfrigkeit beobachtet und die Dosis von Gabapentin oder Morphin entsprechend reduziert werden.

Es wurden keine Wechselwirkungen zwischen Gabapentin und Phenobarbital, Phenytoin, Valproinsäure oder Carbamazepin festgestellt.

Die Steady-State-Pharmakokinetik von Gabapentin ist bei gesunden Probanden und Patienten mit Epilepsie, die diese Antiepileptika einnehmen, ähnlich.

Die gleichzeitige Anwendung von Gabapentin mit oralen Kontrazeptiva, die Norethindron und Ethinylestradiol enthalten, hat keinen Einfluss auf die Steady-State-Pharmakokinetik beider Komponenten.

Die gleichzeitige Anwendung von Gabapentin mit Aluminium- und Magnesium-haltigen Antazida vermindert die Bioverfügbarkeit von Gabapentin um bis zu 24%. Es wird daher empfohlen, Gabapentin frühestens zwei Stunden nach der Einnahme des Antazidums einzunehmen.

Die renale Elimination von Gabapentin wird durch Probenezid nicht verändert.

Eine leichte Verminderung der renalen Elimination von Gabapentin, die bei gleichzeitiger Gabe von Cimetidin beobachtet wurde, gilt als klinisch unbedeutend.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Risiko in Bezug auf Epilepsie und antiepileptische Arzneimittel im Allgemeinen:

Das Risiko für Geburtsschäden ist bei Kindern von Müttern, die mit Antiepileptika behandelt werden, um den Faktor 2-3 erhöht. Am häufigsten sind Lippen-Gaumen-Spalten, Fehlbildungen im Herz-Kreislauf-System und Neuralrohrdefekte zu beobachten. Eine multiple antiepileptische Arzneimitteltherapie kann mit einem höheren Risiko für angeborene Fehlbildungen einhergehen als eine Monotherapie, so dass eine Monotherapie vorgezogen werden sollte, wann immer dies möglich ist.. Frauen, bei denen der Eintritt einer Schwangerschaft wahrscheinlich ist oder die im gebärfähigen Alter sind, sollten fachärztlich beraten werden;und bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollte die Notwendigkeit einer antiepileptischen Behandlung überprüft werden. Eine antiepileptische Therapie sollte nicht abrupt abgebrochen werden, da dies zum erneuten Auftreten von Anfällen mit möglicherweise ernsthaften Folgen für Mutter und Kind führen kann. In seltenen Fällen wurde eine Entwicklungsverzögerung bei Kindern von Müttern mit Epilepsie beobachtet. Ob die Entwicklungsverzögerung auf genetische oder soziale Faktoren, die Epilepsie der Mutter oder die antiepileptische Behandlung zurückzuführen ist, lässt sich nicht differenzieren.

Risiko in Bezug auf Gabapentin:

Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Gabapentin bei schwangeren Frauen vor.

Tierversuche ergaben eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Gabapentin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen für die Mutter ist deutlich größer als das mögliche Risiko für den Fötus.

Es lässt sich nicht mit Sicherheit feststellen, ob die Gabe von Gabapentin während der Schwangerschaft mit einem erhöhten Risiko für angeborene Fehlbildungen einhergeht, zum einen aufgrund der Epilepsie selbst, zum anderen aufgrund der jeweiligen Begleitmedikation mit anderen Antiepileptika während der Schwangerschaften, über die Berichte vorliegen.

Gabapentin geht in die Muttermilch über. Da Auswirkungen auf den Säugling nicht ausgeschlossen werden können, ist bei einer Gabe von Gabapentin an stillende Mütter Vorsicht geboten. Gabapentin sollte bei stillenden Müttern nur angewendet werden, wenn der Nutzen eindeutig größer als die Risiken ist.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Gabapentin hat gegebenenfalls geringfügigen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit Maschinen zu bedienen. Gabapentin wirkt auf das Zentralnervensystem (ZNS) und kann Benommenheit, Schwindel oder ähnliche Symptome verursachen. Selbst bei nur leichtem oder mäßigem Ausmaß können diese Nebenwirkungen bei Patienten, die ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen, eine potenzielle Gefahr darstellen. Dies gilt besonders bei Behandlungsbeginn und nach Dosiserhöhung.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Gabapentin hat gegebenenfalls geringfügigen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit Maschinen zu bedienen. Gabapentin wirkt auf das Zentralnervensystem (ZNS) und kann Benommenheit, Schwindel oder ähnliche Symptome verursachen. Selbst bei nur leichtem oder mäßigem Ausmaß können diese Nebenwirkungen bei Patienten, die ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen, eine potenzielle Gefahr darstellen. Dies gilt besonders bei Behandlungsbeginn und nach Dosiserhöhung.

FO 4.9 Überdosierung

Eine akute, lebensbedrohliche Toxizität wurde bei einer Gabapentin-Überdosierung von bis zu 49 g nicht beobachtet. Symptome einer Überdosierung umfassen Schwindel, Doppeltsehen, undeutliche Sprache, Benommenheit, Lethargie und leichter Durchfall. Bei allen Patienten kam es mithilfe unterstützender Maßnahmen zur vollständigen Wiederherstellung. Die verminderte Gabapentin-Resorption bei höheren Dosen kann zu einer eingeschränkten Resorption zum Zeitpunkt der Überdosierung führen und dadurch die Toxizität einer Überdosierung verringern.

Die Überdosierung von Gabapentin, besonders in Kombination mit anderen Neuroleptika, kann ein Koma zur Folge haben.

Obwohl Gabapentin durch Hämodialyse entfernt werden kann, ist dies jedoch erfahrungsgemäß im Allgemeinen nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung jedoch kann eine Hämodialyse angezeigt sein.

Eine orale letale Dosis Gabapentin konnte bei Mäusen und Ratten, die Dosen bis zu 8000 mg/kg erhielten, nicht ermittelt werden. Anzeichen einer akuten Toxizität bei Tieren umfassten Ataxie, erschwerte Atmung, Ptosis, Hypoaktivität oder Erregung.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antiepileptika

ATC-Code: N03AX12

Der genaue Wirkmechanismus von Gabapentin ist unbekannt.

Gabapentin ist strukturell mit dem Neurotransmitter GABA (Gamma-Aminobuttersäure) verwandt, allerdings unterscheidet sich sein Wirkmechanismus von dem verschiedener anderer Wirkstoffe, die mit GAPA-Synapsen interagieren einschließlich Valproat, Barbiturate, Benzodiazepine, GABA-Transaminase-Hemmer, GABA-Aufnahme-Hemmer, GABA-Agonisten und GABA-Prodrugs.

In-vitro-Studien mit radioaktiv markiertem Gabapentin haben eine neuartige Peptidbindungsstelle im Gehirngewebe einschließlich Neocortex und Hippocampus der Ratte gezeigt, die mit der antikonvulsiven und analgetischen Wirkung von Gabapentin und seinen strukturverwandten Derivaten in Beziehung stehen könnte.

Als Bindungsstelle für Gabapentin wurde die Alpha2-Delta-Untereinheitvon spannungsgesteuerten Kalziumkanälen identifiziert.

In klinisch relevanten Konzentrationen bindet Gabapentin nicht an andere bekannte Arzneimittel- oder Neurotransmitterrezeptoren im Gehirn einschließlich Gaba_A-, Gaba_B-, Benzodiazepin-, Glutamat-, Glycin- oder N-Methyl-d-Aspartat-Rezeptoren.

In vitrointeragiert Gabapentin nicht mit Natrium-Kanälen und unterscheidet sich dadurch von Phenytoin und Carbamazepin. Gabapentin senkt in einigen In-vitro-Testsystemen zum Teil das Ansprechen auf den Glutamat-Agonisten N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) jedoch nur in Konzentrationen über 100 μM, die in vivonicht erreicht werden. Gabapentin reduziert die Freisetzung von Monoamin-Neurotransmittern in vitro geringfügig. Bei Ratten erhöht die Gabe von Gabapentin den Umsatz von GABA in mehreren Gehirnregionen in ähnlicher Weise wie Valproat-Natrium, wenn auch in anderen Regionen des Gehirns. Die Bedeutung dieser verschiedenen Auswirkungen von Gabapentin für die antikonvulsiven Wirkungen muss noch ermittelt werden. Bei Tieren tritt Gabapentin leicht ins Gehirn über und verhindert Anfälle, die durch maximalen Elektroschock oder chemische Konvulsiva einschließlich GABA-Synthesehemmer ausgelöst werden sowie in genetischen Anfallsmodellen.

Eine klinische Studie zur Zusatztherapie partieller Anfälle bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis 12 Jahren zeigte einen numerischen aber nicht statistisch signifikanten Unterschied bei der 50%-Responderrate zugunsten der Gabapentin Gruppe im Vergleich zu Placebo. Zusätzliche Post-hoc-Analysen der Responderrate geordnet nach Alter zeigten keinen statistisch signifikanten Einfluss des Alters, weder als kontinuierliche noch als dichotome Variable (Altersgruppen 3-5 und 6-12 Jahre).

Die Daten dieser zusätzlichen Post-hoc-Analyse sind in der unten aufgeführten Tabelle zusammengefasst:

Response ( 50% Verbesserung) nach Behandlung und Alter MITT* Population
Altersgruppe	Placebo	Gabapentin	P-Wert
< 6 Jahre	4/21 (19,0%)	4/17 (23,5%)	0,7362
6 bis 12 Jahre	17/99 (17,2%)	20/96 (20,8%)	0,5144

*Die modifizierte Intent-to-Treat Population wurde definiert als alle Patienten, die für das Studienmedikament randomisiert wurden und sowohl für die Baseline- als auch die Doppelblind-Phasen auswertbare Anfalltagebücher über 28 Tage verfügbar hatten.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Verabreichung werden maximale Gabapentin-Plasmakonzentrationen innerhalb von 2 bis 3 Stunden beobachtet. Tendenziell nimmt die Bioverfügbarkeit (Anteil der resorbierten Dosis) von Gabapentin mit zunehmender Dosis ab. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 300-mg-Kapsel beträgt ungefähr 60%. Nahrungsmittel, einschließlich einer fettreichen Ernährung, haben keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Gabapentin.

Die Pharmakokinetik von Gabapentin wird bei wiederholter Anwendung nicht beeinträchtigt. Obwohl die Plasmakonzentrationen von Gabapentin in klinischen Studien allgemein zwischen 2 µg/ml und 20 µg/ml lagen, ließen solche Konzentrationen keine Prognose über Sicherheit oder Wirksamkeit zu. Pharmakokinetische Parameter sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3

Zusammenfassung der mittleren (%CV) Steady-State Pharmakokinetik Parameter von Gabapentin nach Verabreichung alle 8 Stunden

Pharmakokinetischer Parameter	300 mg (N = 7)		400 mg (N = 14)		800 mg (N=14)
	Mittelwert	%CV	Mittelwert	%CV	Mittelwert	%CV
Cmax (μg/ml)	4,02	(24)	5,74	(38)	8,71	(29)
tmax (hr)	2,7	(18)	2,1	(54)	1,6	(76)
T1/2 (hr)	5,2	(12)	10,8	(89)	10,6	(41)
AUC (0-8) μg•hr/ml)	24,8	(24)	34,5	(34)	51,4	(27)
Ae% (%)	k. A.	k. A.	47,2	(25)	34,4	(37)
Cmax = maximale Steady-State-Plasmakonzentration tmax = Zeitpunkt von Cmax T1/2 = Eliminationshalbwertszeit AUC (0-8) = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve vom Zeitpunkt 0 bis 8 Stunden nach Gabe der Dosis Ae% = Prozentsatz der im Urin unverändert ausgeschiedenen Dosis vom Zeitpunkt 0 bis 8 Stunden nach Gabe der Dosis k. A. = keine Angaben

Verteilung

Gabapentin wird nicht an Plasmaproteine gebunden und hat ein Verteilungsvolumen von 57,7 Liter. Bei Patienten mit Epilepsie betragen die Gabapentin-Konzentrationen in der Zerebrospinalflüssigkeit ungefähr 20% der entsprechenden Steady-State-Plasmakonzentrationen. Gabapentin liegt in der Muttermilch stillender Frauen vor.

Metabolisierung

Es gibt keinen Hinweis auf eine Metabolisierung von Gabapentin bei Menschen. Gabapentin führt nicht zu einer Enzyminduktion der mischfunktionellen Oxidasen der Leber, die für die Metabolisierung von Arzneimitteln verantwortlich sind.

Elimination

Gabapentin wird unverändert ausschließlich über die Nieren ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit von Gabapentin ist dosisunabhängig und beträgt durchschnittlich 5 bis 7 Stunden.

Bei älteren Patienten und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Plasma-Clearance von Gabapentin vermindert. Eliminationsgeschwindigkeitskonstante, Plasma-Clearance, und renale Clearance von Gabapentin verhalten sich direkt proportional zur Kreatinin-Clearance.

Gabapentin wird durch Hämodialyse aus dem Plasma entfernt. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, wird eine Anpassung der Dosierung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Gabapentin bei Kindern wurde bei 50 gesunden Probanden im Alter zwischen 1 Monat und 12 Jahre ermittelt. Im Allgemeinen sind die Plasmakonzentrationen von Gabapentin bei Kindern > 5 Jahre bei Dosierung auf mg/kg-Basis mit denen bei Erwachsenen vergleichbar.

Linearität/Nichtlinearität

Die Bioverfügbarkeit von Gabapentin (Anteil der resorbierten Dosis) nimmt mit zunehmender Dosis ab, was den pharmakokinetischen Parametern, zu denen die Bioverfügbarkeitsparameter (F) z. B. Ae%, CL/F, Vd/F gehören, Nichtlinearität verleiht. Die Eliminationspharmakokinetik (pharmakokinetische Parameter, zu denen F nicht gehört, wie CLr und T1/2) lässt sich am besten durch eine lineare Pharmakokinetik beschreiben. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Gabapentin können von Einzeldosis-Daten berechnet werden.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Kanzerogenität

Gabapentin wurde zwei Jahre lang Mäusen in Dosen von 200, 600 und 2000 mg/kg/Tag und Ratten in Dosen von 250, 1000 und 2000 mg/kg/Tag über die Nahrung verabreicht. Nur bei männlichen Ratten wurde in der höchsten Dosierung eine statistisch signifikante Erhöhung der Inzidenz Pankreastumoren (Azinuszelltumoren) beobachtet. Die maximalen Gabapentin Plasmakonzentrationen liegen bei Ratten bei täglichen Gaben von 2000 mg/kg um den Faktor 10 höher, als die Plasmakonzentrationen, die sich beim Menschen mit einer Tagesdosis von 3600 mg/Tag erzielen lassen. Bei den Pankreas-Azinuszelltumoren der männlichen Ratten handelt es sich um Tumoren geringer Malignität, die keinen Einfluss auf die Lebensdauer hatten, nicht metastasierten oder in benachbartes Gewebe einwanderten und die denen in unbehandelten Kontrollgruppen ähnelten. Die Relevanz dieser Pankreas-Azinuszelltumoren bei männlichen Ratten für ein kanzerogenes Risiko beim Menschen ist unklar.

Mutagenität

Gabapentin zeigte kein genotoxisches Potenzial. In In-vitro-Standardtests unter Verwendung von Bakterien- oder Säugetierzellen war es nicht mutagen. Gabapentin induzierte weder in vitronoch in vivo strukturelle Chromosomenaberrationen in Säugetierzellen und führte nicht zur Mikronukleus-Bildung im Knochenmark von Hamstern.

Beeinträchtigung der Fertilität

Nebenwirkungen auf die Fertilität oder Reproduktion bei Ratten wurden bei Dosen bis zu 2000 mg/kg (ungefähr das Fünffache der maximalen Tagesdosis beim Menschen auf der Basis mg/m2 Körperoberfläche) nicht beobachtet.

Teratogenität

Gabapentin führte im Vergleich zu Kontrollgruppen nicht zu einer erhöhten Inzidenz von Fehlbildungen bei Nachkommen von Mäusen, Ratten oder Kaninchen, die das bis zu 50-, 30- bzw. 25-Fache der Tagesdosis von 3600 mg beim Menschen erhielten (das 4-, 5- bzw. 8-Fache der Tagesdosis beim Menschen auf mg/m2 Basis).

Gabapentin induzierte eine verzögerte Knochenbildung des Schädels, der Wirbel sowie der vorderen und hinteren Extremitäten von Nagern, was auf ein verzögertes fötales Wachstum hindeutet. Zu diesen Effekten kam es unter oraler Gabe von 1000 bzw. 3000 mg/kg/Tag an trächtige Mäuse während der Organogenese und von 500, 1000 bzw. 2000 mg/kg an Ratten vor oder während der Paarung und während der gesamten Trächtigkeit. Diese Dosen entsprechen in etwa dem 1- bis 5-Fachen der Tagesdosis von 3600 mg beim Menschen auf mg/m2 Basis.

Bei trächtigen Mäusen wurden bei Gabe von 500 mg/kg/Tag (ungefähr ½ der Tagesdosis beim Menschen auf mg/m2-Basis) keine teratogenen Wirkungen beobachtet.

Zu einer erhöhten Inzidenz von Hydrouretern und/oder Hydronephrosen kam es bei Ratten in einer Fertilitäts- und allgemeinen Reproduktionsstudie bei Gabe von 2000 mg/kg/Tag, in einer Teratogenitätsstudie bei Gabe von 1500 mg/kg/Tag sowie in einer Peri- und Postnatalstudie bei Gabe von 500, 1000 und 2000 mg/kg/Tag. Die Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt, doch wurden sie mit Entwicklungsverzögerungen in Zusammenhang gebracht. Diese Dosen entsprechen ebenso in etwa dem 1- bis 5-Fachen der Humandosis von 3600 mg auf mg/m2-Basis.

In einer Teratogenitätsstudie an Kaninchen wurde bei Gabe von Tagesdosen von 60, 300 und 1500 mg/kg während der Organogenese eine erhöhte Inzidenz von Postimplantationsverlusten beobachtet. Diese Dosen entsprechen in etwa dem 0,25- bis 8-Fachen der Tagesdosis von 3600 mg beim Menschen auf mg/m2-Basis.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Maisstärke

Copovidon

Poloxamer 407

Hyprolose

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug

Hyprolose

Talkum

Drucktinte

bestehend aus Propylenglycol, Schellack, Eisen(II,III)-oxid (E172), Ammoniak-Lösung (1 %)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Filmtabletten sind erhältlich in Blisterpackungen. Die Blisterpackungen (PVC/PVdC-Aluminium-Blisterpackungen) sind zusammen mit der Gebrauchsinformation in einem Umkarton verpackt.

Packungsgrößen: 50, 100 und 200 Tabletten

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Intas Pharmaceuticals Limited

Sage House, 319 Pinner Road

HA1 4HF North Harrow, Middlesex

Vereinigtes Königreich

F5 8. Zulassungsnummer

82364.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig