Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Gadopentetat-Dimeglumin0,5 mmol/ml, Injektionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Gadopentetat-Dimeglumin

1 ml wässrige Injektionslösung enthält 469 mg Gadopentetat-Dimeglumin(entspricht 0,5 mmol Gadopentetat-Dimeglumin, entsprechend 78,63 mg Gadolinium).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Konzentration von Gadopentetat-Dimeglumin
	(mg/ml)	469
	(mmol/ml)	0,5
Gehalt an Gadopentetat-Dimeglumin in (g)
Durchstechflasche zu 5 ml			2,3
Durchstechflasche/ Fertigspritze zu 10 ml			4,7
Durchstechflasche/ Fertigspritze zu 15 ml			7,0
Durchstechflasche/ Fertigspritze zu 20 ml			9,4
Durchstechflasche zu 30 ml			14,1
Flasche zu 100 ml			46,9

3. Darreichungsform

Injektionslösung.

Klar, partikelfrei.

Physikochemische bzw. physikalische Eigenschaften:

pH		7,0-7,9
Viskosität (mPa·s bzw. cP)
	bei 20 °C	4,9
	bei 37 °C	2,9
Osmolalität
	(mOsm/kg H2O)	1960
Dichte (g/ml)
	bei 20 °C	1,210
	bei 37 °C	1,195

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Dieses Arzneimittel ist ein Diagnostikum zur intravenösen Anwendung.

Nach intravenöser Injektion von Gadopentetat-Dimeglumin werden im Vergleich zu Aufnahmen ohne Kontrastmittel (Nativscan) bessere diagnostische Aussagen ermöglicht. Hirnareale mit gestörter oder fehlender Blut-Hirn-Schranke, Körperbereiche mit veränderter Durchblutung (Perfusion) und veränderten Extrazellulärräumen werden durch Gadopentetat-Dimeglumin kontrastreich dargestellt.

Kraniale und spinale magnetische Resonanztomographie (MRT)

Insbesondere zum Tumornachweis sowie zur weiteren diffe­rentialdiagnostischen Aufklärung bei Verdacht auf

• Menin­giom,

• (Akustikus‑)Neurinom,

• infiltrativ wachsende Tumore (z. B. Gliom) und Metastasen.

• Zum Nachweis kleiner und/oder isointenser Tumoren,

• bei Rezidivverdacht nach Operation oder Bestrahlungstherapie,

• zur differenzierten Darstellung seltener Neoplasien wie Hämangioblastome, Ependymome und kleiner Hypophysenadenome,

• zur verbesser­ten Bestimmung der Tumorausdehnung bei nicht hirneigenen Tumoren.

Zusätzlich bei spinaler MRT:

• Unterscheidung intra‑ und extramedullärer Tumoren

• Nachweis solider Tumoranteile bei bekannter Syrinx

• Bestimmung intramedullärer Tumor­ausdehnung.

Ganzkörper‑MRT

Insbesondere empfiehlt sich die Verwendung von Gadopentetat-Dimeglumin in der Tumordiagnostik:

• zur besseren Unterscheidung von bösartigen und gutartigen Tumoren der weiblichen Brust,

• zur Unterscheidung zwischen Tumor‑ und Narbengewebe nach Therapie von Tumoren der weiblichen Brust,

• zur Unterscheidung zwischen Tumor‑ und Narbengewebe des aktiven und passiven Bewegungsapparates,

• zur Unterscheidung verschiedener Anteile von Knochentumoren (Tumorgewebe, Zerfallsgewebe und entzündliches Gewebe),

• zur Unterscheidung verschiedener Arten von Leber­tumoren,

• zur Unterscheidung zwischen innerhalb und außerhalb der Niere gelegenen Tumoren,

• zur Bestimmung der Ausdehnung und Unterscheidung verschiedener Anteile von Tumoren der weiblichen Adnexe.

Weiterhin empfiehlt sich die Verwendung von Gadopentetat-Dimeglumin bei folgenden speziellen Fragestellungen:

zur Darstellung der Gefäße (Angiographie) im Ganzkörperbereich (außer Koronararterien), insbesondere zur Beurteilung bezüglich Stenosen, Verschlüssen sowie Kollateralen,

zur Durchführung zielgenauer Gewebeentnahmen (Biopsien) bei Knochentumoren,

zur Differenzierung zwischen Rezidiv eines Band­scheibenprolapses und Narbengewebe,

zur Darstellung von akut geschädigtem Herzmuskel­gewebe.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Allgemeines

Die für eine magnetische Resonanztomographie (MRT) übli­chen Sicherheitsregeln sind zu beachten, z. B. Ausschluss von Herzschrittmachern, ferromagnetischen Implantaten.

Zwischen 0,14 Tesla und 1,5 Tesla sind die Anwendungs­empfehlungen unabhängig von der Feldstärke des Magneten.

Die notwendige Dosis Gadopentetat-Dimeglumin wird ausschließlich intravenös appliziert, auch als Bolusinjektion. Beachten Sie dabei bitte die "Hinweise für die Handhabung" in diesem Abschnitt. Unmittelbar danach kann die kontrastver­stärkte MRT beginnen.

Die Kontrastmittelgabe ist möglichst am liegen­den Patienten vorzunehmen, der nach Applikationsende überwacht werden sollte, da die Mehrzahl unerwünschter Reaktionen innerhalb von 30 Minuten auftritt.

Bekannte Nebenwirkungen aller MR-Kontrastmittel sind Übelkeit und Erbrechen. Der Patient sollte deshalb 2 Stunden vor der Untersuchung nicht mehr essen, um ein Aspirieren zu vermeiden.

Ausgeprägte Erregungszustände, Unruhe und Schmerzen können das Risiko für unerwünschte Wirkungen erhöhen oder die Kontrastmittel-abhängigen Reaktionen verstärken. Diesen Patienten kann ein Sedativum verabreicht werden.

Art der Anwendung:

Gadopentetat-Dimeglumin darf ausschließlich intravenös angewandt werden. Eine Bolusinjektion ist möglich.

Hinweise für die Handhabung

Hinweise für die Anwendung der Durchstechflasche:

Gadopentetat-Dimeglumin soll erst unmittelbar vor der Untersuchung in die Spritze aufge­zogen werden. Der Gummistopfen darf nur einmal durchstochen werden. Die in einem Untersuchungsgang nicht ver­brauchte Kontrastmittellösung ist zu verwerfen.

Bei Anwendung der Fertigspritze gelten folgende Hinweise:

Die Fertigspritze soll erst unmittelbar vor der Untersuchung der Packung entnommen und für die Injektion vorbereitet werden. Die Verschlusskappe sollte erst unmittelbar vor der Anwendung der Fertigspritze entfernt werden. Die in einem Untersuchungsvorgang nicht verbrauchte Kontrastmittellösung ist zu verwerfen.

Soll das Arzneimittel mit einem automatischen Applikationssystem gegeben werden, muss die Eignung für die beabsichtigte Anwendung vom Medizinproduktehersteller belegt sein. Die Anwendungshinweise der Medizinprodukte sind unbedingt zu beachten. Bei Säuglingen und Kleinkindern verbietet sich der Einsatz eines automatischen Applikationssystems.

Dosierung

Kraniale und spinale MRT

Für Erwachsene, Jugendliche und Kinder (Säuglinge ab 4 Wochen und Kleinkinder bis zu 2 Jahren) gelten folgende Dosierungsrichtlinien:

Im Allgemeinen ist die Gabe von 0,2 ml Gadopentetat-Dimeglumin je kg Körpergewicht ausreichend für eine gute Kontrastverstärkung und zur Beantwortung der klinischen Fragestellung.

Sollte trotz unauffälligen Befundes ein starker klini­scher Verdacht auf eine Läsion weiterbestehen, so kann die nochmalige Gabe von 0,2 ml Gadopentetat-Dimeglumin/kg Körperge­wicht, bei Erwachsenen sogar 0,4 ml Gadopentetat-Dimeglumin/kg Körper­gewicht, innerhalb von 30 Minuten mit anschließender MRT die Aussagekraft der Untersuchung erhöhen.

Zum Ausschluss von Metastasen oder Tumorrezidiven bei Er­wachsenen erhöht die Verabreichung von 0,6 ml Gadopentetat-Dimeglumin/kg Körpergewicht oft die diagnostische Sicherheit.

Maximaldosis: 0,6 ml (Erwachsene) oder 0,4 ml (Kinder) Gadopentetat-Dimeglumin/kg Körpergewicht.

Für Neugeborene bis zu 4 Wochen und Säuglinge bis zu 1 Jahr siehe auch „Besondere Patientengruppen“.

Ganzkörper-MRT

Für Erwachsene, Jugendliche und Kinder (Säuglinge ab 4 Wochen und Kleinkinder bis zu 2 Jahren) gelten die folgenden Dosie­rungsrichtlinien:

Im Allgemeinen ist die Gabe von 0,2 ml Gadopentetat-Dimeglumin je kg Körpergewicht ausreichend für eine gute Kontrastverstärkung und zur Beantwortung der klinischen Fragestellung. Für die Anwendung in der Ganzkörper-MRT bei Kindern unter 2 Jahren liegen nur eingeschränkte Erfahrungen vor.

In besonderen Fällen, z. B. bei Läsionen mit geringer Vaskularisation und/oder kleinem Extrazellulärraum, können insbesondere bei Anwendung von relativ schwach T₁‑gewichteten Aufnahmesequenzen zur ausreichenden Kon­trastierung 0,4 ml Gadopentetat-Dimeglumin je kg Körpergewicht erfor­derlich sein.

Zum Ausschluss von Läsionen oder Tumorrezidiven bei Er­wachsenen kann die Verabreichung von 0,6 ml Gadopentetat-Dimeglumin/kg Körpergewicht die diagnostische Sicherheit erhöhen.

Für die Darstellung von Gefäßen kann bei Erwachsenen in Abhängigkeit der Untersuchungstechnik und der zu untersuchenden Region die Maximaldosis erforderlich sein.

Maximaldosis: 0,6 ml (Erwachsene) oder 0,4 ml (Kinder > 2 Jahre) Gadopentetat-Dimeglumin/kg Körpergewicht.

Für Neugeborene bis zu 4 Wochen und Säuglinge bis zu 1 Jahr siehe auch „Besondere Patientengruppen“.

Säuglinge ab 4 Wochen und Kleinkinder bis zu 2 Jahren

Für Säuglinge ab 4 Wochen und Kleinkinder bis zu 2 Jahren werden 0,2 ml pro kg Körpergewicht empfohlen. Dies entspricht der maximalen Dosis.

Die erforderliche Dosis Gadopentetat-Dimeglumin sollte per Hand verabreicht werden, um eine versehentliche Überdosierung zu vermeiden, und darf nicht in Verbindung mit einem Autoinjektor verabreicht werden. Siehe auch Abschnitt 4.4 („Säuglinge und Kleinkinder)“.

Zusammenfassung - Dosierungsempfehlungen / Maximaldosierung:

0,2 ml Gadopentetat-Dimeglumin / kg Körpergewicht (entspr. 0,1 mmol/kg Körpergewicht)	Normaldosis bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern (Alter > 4 Wochen bis 2 Jahre) für kraniale, spinale und Ganzkörper-MRTs
0,4 ml Gadopentetat-Dimeglumin / kg Körpergewicht (entspr. 0,2 mmol/kg Körpergewicht)	Bei schwierigen Fragestellungen Maximaldosis bei Kindern (Alter > 2 Jahre)
0,6 ml Gadopentetat-Dimeglumin / kg Körpergewicht (entspr. 0,3 mmol/kg Körpergewicht)	Maximaldosis bei Erwachsenen für die Darstellung von Blutgefäßen

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung

Gadopentetat-Dimeglumin ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Nieren­funktions­störung (GFR < 30 ml/min/1,73m²) und bei Patienten in der perioperativen Leber­trans­plan­tations­phase (siehe Abschnitt 4.3). Gadopentetat-Dimeglumin darf bei Patienten mit mittelgradig eingeschränkter Nierenfunktion (GFR 30-59 ml/min/1,73m²) nur nach sorgfältiger Risiko/Nutzen-Abwägung, in einer Dosierung, die 0,1 mmol/kg Körpergewicht (siehe Abschnitt 4.4) nicht übersteigt, angewendet werden. Während einer Aufnahme darf nicht mehr als eine Dosis verwendet werden. Aufgrund des Fehlens von Informationen zur wiederholten Verabreichung, dürfen Gadopentetat-Dimeglumin -Injektionen nicht wiederholt werden, außer das Intervall zwischen den Injektionen beträgt mindestens 7 Tage.

Neugeborene bis zu 4 Wochen und Säuglinge bis zu 1 Jahr

Gadopentetat-Dimeglumin ist kontraindiziert bei Neugeborenen bis zu 4 Wochen (siehe Abschnitt 4.3).

Aufgrund der unreifen Nierenfunktion bei Säuglingen bis zu 1 Jahr darf Gadopentetat-Dimeglumin bei diesen Patienten nur nach sorgfältiger Abwägung, in einer Dosierung, die 0,1 mmol/kg Körpergewicht nicht übersteigt, angewendet werden. Während einer Aufnahme darf nicht mehr als eine Dosis verwendet werden. Aufgrund des Fehlens von Informationen zur wiederholten Verabreichung, dürfen Gadopentetat-Dimeglumin-Injektionen nicht wiederholt werden, außer das Intervall zwischen den Injektionen beträgt mindestens 7 Tage.

Ältere Patienten (ab 65 Jahre)

Eine Dosisanpassung wird als nicht erforderlich angesehen. Bei älteren Patienten ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit (Allergie) gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Gadopentetat-Dimeglumin ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR <30 ml/min/1,73 m²), bei Patienten in der perioperativen Leber­trans­plantationsphase und bei Neugeborenen bis zu 4 Wochen (siehe Abschnitt 4.4).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Gadopentetat-Dimeglumin soll nicht intrathekal angewendet werden.

Wie bei anderen Kontrastmitteln zur intravenösen Anwendung, können auch bei Gadopentetat-Dimeglumin anaphylaktoide/Überempfindlichkeits- oder andere idiosynchratische Reaktionen auftreten, die sich in Form von kardiovaskulären, respiratorischen und Hautreaktionen manifestieren und bis hin zu schwerwiegenden Reaktionen, einschließlich Schock führen können (siehe auch Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen).

Das Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen ist in den folgenden Fällen erhöht:

• bei Patienten mit früheren Reaktionen auf Kontrastmittel

• bei Patienten mit Bronchialasthma in der Anamnese; bei diesen Patienten ist insbesondere das Risiko des Auftretens von Bronchospasmen erhöht

• bei Patienten mit allergischer Prädisposition.

Bei diesen Patienten darf die Anwendung von Gadopentetat-Dimeglumin erst nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Vor der Injektion eines Kontrastmittels sollte deswegen der Patient über bestehende Allergien (z. B. Allergie gegen Meeresfrüchte, Heuschnupfen, Urtikaria), Kontrastmittelüber­empfindlichkeit und Bronchialasthma befragt werden.

Eine Prämedikation mit Antihistaminika und/oder Glukokortikoiden sollte erwogen werden.

Die meisten dieser Reaktionen treten innerhalb einer halben Stunde nach der Anwendung des Kontrastmittels auf. Wie auch bei anderen diagnostischen Untersuchungen mit Kontrastmitteln wird nach der Untersuchung eine Beobachtung des Patienten für mindestens 30 Minuten empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.2).

In seltenen Fällen können Spätreaktionen auftreten (nach Stunden oder Tagen).

Falls Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten (siehe auch Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen), ist die Zufuhr des Kontrastmittels sofort abzubrechen und - wenn notwendig - über einen venösen Zugang eine spezifische Therapie einzuleiten. Es empfiehlt sich, während der gesamten Untersuchung eine flexible Verweilkanüle oder einen Katheter (für schnellen intravenösen Zugang) einzusetzen. Um im Notfall unverzüglich reagie­ren zu können, sollen entsprechende Medikamente und Instrumente für die Notfalltherapie (u. a. Trachealtubus und Beatmungsgerät) bereitgestellt sein.

Dieses Arzneimittel darf nur von authorisiertem Fachpersonal mit der notwendigen medizinischen Erfahrung angewendet werden, und es müssen Arzneimittel und Ausrüstung (z. B. Trachealtubus und Beatmungsgerät) für die Behandlung von unerwünschten Reaktionen (z. B. Überempfindlichkeit, Krämpfe) im Notfall sofort verfügbar sein.

Patienten, die mit Betablockern behandelt werden:

Es wird darauf hingewiesen, dassPatienten, die mit Betablockern behandelt werden, bei auftretenden Überempfindlichkeitsreaktionen auf die Behandlung mit Beta-Agonisten möglicherweise nicht ansprechen.

Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen:

Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen (z. B. schwere Herzinsuffizienz und koronare Herzkrankheit) sind gefährdeter für schwerwiegende oder sogar tödliche Folgen schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen.

Patienten mit Störungen des zentralen Nervensystems:

Bei Patienten mit Epilepsie oder Hirnläsionen kann sich das Risiko für Krampfanfälle während der Untersuchung erhöhen, wie es selten im Zusammenhang mit der Anwendung von Gadopentetat-Dimeglumin beobachtet wurde (siehe auch Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen). Bei diesen Patienten sollten Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden (z. B. genaue Beobachtung) und die nötigen Geräte und Medikamente sollten für den Fall eines Krampfanfalls bereitstehen.

Vor der Verabreichung von Gadopentetat-Dimegluminist bei allen Patienten durch Laboruntersuchungen das Vorliegen einer Nierenfunktionsstörung abzuklären.

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Gadopentetat-Dimeglumin und einigen anderen gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln sind bei Patienten mit akuter oder chronischer schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR < 30 ml/min/1,73 m²) Fälle von nephrogener systemischer Fibrose (NSF) berichtet worden. Patienten, die sich einer Lebertransplantation unterziehen, sind besonders gefährdet, da das Auftreten eines akuten Nierenversagens in dieser Gruppe hoch ist. Daher darf Gadopentetat-Dimeglumin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, bei Patienten in der perioperativen Lebertransplantationsphase und bei Neugeborenen nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit mittelgradig eingeschränkter Nierenfunktion (GFR 30–59 ml/min/1,73 m²) ist das Risiko für die Entstehung von NSF unbekannt, daher sollte Gadopentetat-Dimeglumin bei Patienten mit mittelgradig eingeschränkter Nierenfunktion nur nach sorgfältiger Risiko/Nutzen-Abwägung angewendet werden.

Eine Hämodialyse kurz nach der Anwendung von Gadopentetat-Dimeglumin kann nützlich sein, um Gadopentetat-Dimeglumin aus dem Körper zu entfernen. Es gibt keine Belege, die dafür sprechen, bei bisher nicht dialysepflichtigen Patienten mit der Hämodialyse zu beginnen, um einer NSF vorzubeugen oder sie zu behandeln.

Neugeborene und Säuglinge

Gadopentetat-Dimeglumin ist kontraindiziert bei Neugeborenen bis zu 4 Wochen (siehe Abschnitt 4.3).

Aufgrund der unreifen Nierenfunktion bei Säuglingen bis zu 1 Jahr, darf Gadopentetat-Dimeglumin bei diesen Patienten nur nach sorgfältiger Abwägung angewendet werden.

Ältere Patienten

Da die renale Clearance von Gadopentetat-Dimeglumin bei älteren Patienten herabgesetzt sein kann, ist es besonders wichtig, bei Patienten ab 65 Jahren das Vorliegen einer Nierenfunktionsstörung abzuklären.

Bei Säuglingen ab 4 Wochen und Kleinkindern bis zu 2 Jahrenverbietet sich der Einsatz eines automatischen Applikationssystems,um einer versehentlichen Überdosierung vorzubeugen. Die zu verabreichende Dosis ist bei dieser Patientengruppe per Hand zu verabreichen (siehe auch Abschnitt 4.2).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.

Aus der Anwendung von Kontrastmitteln ist bekannt, dass Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten, die Betablocker erhalten, in verstärkter Form auftreten können (siehe auch Abschnitt 4.4 Warnhinweise).

Die Serumeisenbestimmung mit komplexometrischen Methoden (z. B. Bathophenanthrolin) kann durch das in der Kon­trastmittellösung enthaltene Pentetat-Pentameglumin bis zu 24 Stunden nach der Untersuchung mit Gadopentetat-Dimeglumin zu niedrig ausfallen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine Daten für die Anwendung von Gadopentetat-Dimeglumin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien deuten nicht auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen im Hinblick auf die Reproduktionstoxizität hin (siehe Abschnitt 5.3). Gadopentetat-Dimeglumindarf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau macht die Verwendung von Gadopentetat-Dimeglumin erforderlich

Eine geringe Menge von Gadopentetat-Dimeglumin (maximal 0,04 % der verabreichten Dosis) geht in die Muttermilch über. Die vorhandenen Daten bei Tieren haben einen Übergang von Gadopentetat-Dimeglumin in die Milch gezeigt. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Nach der Verabreichung von Gadopentetat-Dimeglumin sollte das Stillen für mindestens 24 Stunden unterbrochen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Ambulante Patienten, die Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen, sollten berücksichtigen, dass gelegentlich verzögerte Reaktionen (wie Übelkeit und Hypotonie) auftreten können.

4.8 Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit der Anwendung von Gadopentetat-Dimeglumin auftreten, sind in der Regel leicht bis mittelschwer und vorübergehend.

Dennoch sind auch schwerwiegende und lebensbedrohliche Reaktionen, auch Todesfälle, berichtet worden.

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Schwindel und verschiedenartige Reaktionen an der Injektionsstelle (z.B. Schmerzen, Kältegefühl, Wärmegefühl).

Anaphylaktische Reaktionen, die unabhängig von der verabreichten Menge und der Art der Verabreichung auftreten können, können erste Anzeichen eines beginnenden Schockzustands sein.

Spätreaktionen im Zusammenhang mit Kontrastmitteln sind selten berichtet worden (siehe auch Abschnitt 4.4 Warnhinweise).

Bei den Häufigkeitsangaben zu den Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)

Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen aus Daten vor und nach der Zulassung (Spontanmeldungen und Klinische Studien)

Die Einschätzungen der Häufigkeitsangaben basieren sowohl auf Daten, die in klinischen Studien vor der Zulassung erhalten wurden, als auch auf Daten aus Spontanmeldungen nach der Zulassung.

Basierend auf Erfahrungen aus der Anwendung bei mehr als 11.000 Patienten in klinischen Studien, wurden die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Nebenwirkungen als arzneimittelbedingt eingestuft.

Organsystem	Gelegentlich	Selten
Blut		vorübergehende Veränderungen der Serumeisen§- und Serumbilirubinwerte§
Immunsystem		anaphylaktoide/allergoide Reaktionen§/Überempfindlichkeitsreaktionen§/anaphylaktoider Schock§, Quinckeödem§, Konjunktivitis*, Husten*, Pruritus*, Rhinitis, Niesen*, Urtikaria*, Bronchospasmus§, Laryngospasmus§, Larynx-§ oder Pharynxödem§, Hypotonie§, Schock§
Nervensystem	Schwindelgefühle*, Kopfschmerzen*	Agitiertheit, Desorientierung*, Verwirrtheit, Sprach- und Geruchsstörungen, Konvulsionen* §, Parästhesien*, Tremor*, Asthenie*, Koma§, Somnolenz§, Brennen*
Augen		Tränenfluss, Augenschmerzen, Sehstörungen
Ohr und Labyrinth		Ohrenschmerzen, Hörstörungen
Herz-Kreislauf-System		Klinisch relevante vorübergehende Störungen der Herzfrequenz (Tachykardie* §, Reflextachykardie, Bradykardie§) und des Blutdrucks (Blutdruckanstieg), Herzrhythmusstörungen (Arrhythmie*) und Herzfunktionsstörungen sowie Herzstillstand§
Gefäß-System		Kreislaufreaktionen, die mit peripherer Vasodilatation*, nachfolgender Hypotonie§ und Synkope§, Reflextachykardie, Agitiertheit, Verwirrtheit und Zyanose§ einhergehen und bis zur Bewusstlosigkeit§ führen können, Thrombophlebitis*
Respiratorisches System		Vorübergehende Veränderungen der Atemfrequenz (Anstieg oder Abfall der Atemfrequenz), Kurzatmigkeit* §, Atemnot* §, Husten*, Atemstillstand§, Giemen*, Lungenödeme§, Halsirritationen / Engegefühl im Hals* §, pharyngolaryngeale Schmerzen / Beschwerden im Rachen*, Niesen*
Gastro-Intestinal-Trakt	Übelkeit*, Erbrechen*, Dysgeusie*	Bauchschmerzen*, Magenbeschwerden*, Durchfall*, Mundtrockenheit*, Speichelfluss, Zahnschmerzen*, Weichteilschmerzen und Parästhesien im Mund*
Hepato­biliäres System		vorübergehende Veränderungen (Anstieg) der Leberenzymwerte, erhöhtes Blutbilirubin
Haut- und Unterhautgewebe		Quinckeödem, Hautrötungen* und Flush* mit Vasodilatation*, Urtikaria*, Pruritus* und Exantheme*
Muskel- und Skelettsystem		Schmerzen in den Extremitäten*
Nieren und Harnwege		Harninkontinenz, akuter Harndrang, Erhöhung der Serumkreatininwerte und akutes Nierenversagen§ bei Patienten mit vorhandener Beeinträchtigung der Nierenfunktion
Allgemein­symptome und lokale Reaktionen im Bereich der Injektionsstelle	Hitzegefühl*, Kältegefühl*, Schmerzen* Extravasation, lokale Schmerzen*, Kältegefühl*, leichtes Wärmegefühl*, Ödeme*, Entzündungen, Gewebsnekrose, Phlebitis, Thrombo­phlebitis, Parästhesie*, Schwellung*, Reizung*, Hämorrhagie* Erythem*, Beschwerden*	Rückenschmerzen, Gelenkschmerzen, Thoraxschmerzen*, Unwohlsein*, Schüttel­frost, Schwitzen, vaso­vagale Reaktionen, Veränderungen (Anstieg oder Abfall) der Körpertemperatur, Fieber*, geschwollenes Gesicht* §, periphere Ödeme*, Müdigkeit*, Durst*

* Nebenwirkungen aus klinischen Studien

^§lebensbedrohliche oder tödliche Fälle wurden berichtet

Im Zusammenhang mit Gadopentetat-Dimeglumin sind Fälle von nephrogener systemischer Fibrose (NSF) berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4)^§.

Bei Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz, die ein Gadopentetat-Dimeglumin-haltiges Kontrastmittel erhielten, wurden häufig verzögerte und transiente entzündungsähnliche Reaktionen wie Fieber, Schüttelfrost und ein Anstieg des C-reaktiven Proteins beobachtet. Diese Patienten hatten die MRT-Untersuchung mit einem Gadopentetat-Dimeglumin-haltigen Kontrastmittel am Tag vor der Hämodialyse.

4.9 Überdosierung ( 0,3 mmol/kg)

In der klinischen Anwendung wurden bisher keine Anzeichen einer Intoxikation nach einer Überdosierung beobachtet bzw. berichtet.

Bei versehentlicher intravasaler Überdosierung ist folgende, auf die Hyperosmolalität der Lösung zurückzuführende Symptomatik denkbar:

Systemisch: Erhöhung des Pulmonalarterien­drucks, Hypervolämie, osmotische Diurese, Dehydratation

Lokal: Gefäßschmerz

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte eine Überwachung der Nierenfunktion erfolgen.

Gadopentetat-Dimegluminkann durch Hämodialyse eliminiert werden. Es gibt jedoch keine Belege dafür, dass eine Hämodialyse zur Prävention der nephrogenen systemischen Fibrose (NSF) geeignet ist.

Eine Vergiftung durch versehentliche perorale Auf­nahme des Kontrastmittels ist im Hin­blick auf die äußerst geringe gastrointestinale Resorptionsrate (< 1 %) von Gadopentetat-Dimeglumin äu­ßerst unwahrscheinlich.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Paramagnetisches Kontrastmittel

ATC-Code: V08C A01

Gadopentetat-Dimeglumin ist ein paramagnetisches Kontrastmittel für die Kernspintomographie. Der kontrasterhöhende Effekt wird durch das Di‑N‑Methylglukaminsalz von Gadopentetat (GdDTPA) ‑ dem Gadoliniumkomplex der Diethylentriamin­pentaessigsäure ‑ vermittelt. Die durch das Gadoliniumion verkürzte Spin-Gitter-Relaxationszeit angeregter Atomker­ne führt in der Protonen‑Kernspintomographie bei geeigne­ter Aufnahmesequenz (z. B. T1‑gewichtetes Spin‑Echo-Ver­fahren) zu einer Erhöhung der Signalintensität und damit gegebenenfalls zu einer Bildkontrasterhöhung.

Gadopentetat-Dimeglumin ist eine stark paramagnetische Verbindung, die bereits in einem niedrigen Konzentrationsbereich zu einer deutlichen Verkürzung der Relaxationszeiten führt. Die paramagnetische Wirksamkeit, die Relaxivität ‑ er­mittelt aus der Beeinflussung der Spin-Gitter-Relaxationszeit der Wasserstoffprotonen im Plasma ‑ beträgt bei pH 7 und 39 °C etwa 4,95 l/(mmol•sec) und weist nur eine geringe Abhängigkeit von der Stärke des Magnetfeldes auf.

Das paramagnetische Gadoliniumion bildet mit der Pentet­säure (DTPA) einen festen Komplex mit einer äußerst hohen In-vivo- und In-vitro-Stabilität (log K = 22‑23). Das Dimegluminsalz der Gadopentetsäure ist eine gut wasserlös­liche, extrem hydrophile Verbindung mit einem Vertei­lungskoeffizienten zwischen n‑Butanol und Puffer bei pH 7,6 von etwa 0,0001. Die Substanz weist keine nennens­werte Proteinbindung bzw. inhibitorische Wechselwirkung mit Enzymen (z. B. myokardiale Na⁺- und K+-ATPase) auf. Gadopentetat-Dimeglumin aktiviert nicht das Komplementsystem und dürfte daher ein sehr niedriges Potential für eine Auslösung anaphylaktoider Reaktionen besitzen.

Bei höheren Konzentrationen von Gadopentetat-Dimeglumin kommt es in vitro bei längerer Inkubationszeit zu einer geringgradi­gen Beeinflussung der Erythrozytenmorphologie. Dieser an sich rever­sible Prozess könnte nach intravenöser Gabe von Gadopentetat-Dimeglumin beim Menschen zu einer schwachen intravasalen Hämolyse führen und somit den in den ersten Stunden nach Injektion gelegentlich beobachteten geringen Anstieg von Bilirubin und Eisen im Serum erklären.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Gadopentetat-Dimeglumin verhält sich im Organismus wie andere sehr hydrophile biologisch inerte Verbindungen (z. B. Manni­tol oder Inulin).

Beim Menschen wurde eine dosisunabhängige Pharmakokine­tik beobachtet.

Nach intravenöser Gabe verteilt sich die Verbindung rasch im Extrazellulärraum.

Sieben Tage nach intravenöser Gabe von radioaktiv mar­kiertem Gadopentetat-Dimeglumin wurden sowohl bei der Ratte als auch beim Hund deutlich weniger als 1 % der applizierten Dosis im Restkörper gefunden. Hierbei wurden die relativ größ­ten Konzentrationen der Verbin­dung in Form des intakten Gadoliniumkomplexes in den Nieren ermittelt.

Die Verbin­dung penetriert und pas­siert weder eine intakte Blut-Hirn- noch die Blut‑Testis‑Schranke. Der geringe, die Plazentaschranke überwindende Anteil wird rasch vom Fetus eliminiert.

Bis zu Dosierungen von 0,25 mmol Gadopentetat/kg Körpergewicht (= 0,5 ml Gadopentetat-Dimeglumin/kg) fällt der Plasmaspiegel nach der wenige Minuten dauernden Verteilungsphase, mit einer Halb­wertszeit von etwa 90 Minuten ab, die mit der renalen Ausscheidungsrate identisch ist. Bei einer Dosis von 0,1 mmol Gadopentetat/kg (= 0,2 ml Gadopentetat-Dimeglumin/kg) Körpergewicht wurden 3 Minuten post injectionem 0,6 mmol Gadopentetat/l Plasma und 60 Minuten p. i. 0,24 mmol Gadopentetat/l Plasma er­mittelt.

Eine Abspaltung des paramagnetischen Ions bzw. eine Meta­bolisierung konnte nicht nachgewiesen werden.

Gadopentetat-Dimeglumin wird durch glomeruläre Filtration unverändert über die Nieren ausgeschieden. Der Anteil der extrarenalen Exkretion ist äußerst gering.

Bis 6 Stunden nach der Injektion wurden hierbei im Mittel 83 % der Dosis eliminiert. Innerhalb von 24 Stunden nach der Injektion konnten rund 91 % der Dosis im Urin wiederge­funden werden. Die über den Stuhl ausgeschiedene Dosis lag unter 1 % (bis 5 Tage nach der Injektion). Die renale Clearance von Gadopentetat-Dimeglumin beträgt rund 120 ml/min/1,73 m²und ist damit der von Inulin bzw. ⁵¹Cr‑EDTA vergleichbar.

Auch bei leicht- bis mittelgradig eingeschränkter Nieren­funktion (Kreatininclearance > 20 ml/min) erfolgt die Ausscheidung von Gadopentetat-Dimeglumin über die Niere vollständig, die Halbwertszeit im Plasma nimmt entsprechend dem Grad der Niereninsuffizienz zu. Ein Anstieg der extrarenalen Ausscheidung wurde nicht beob­achtet.

Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance < 20 ml/min) ist die Halbwertszeit auf bis zu 30 Stunden verlängert.

Gadopentetat-Dimeglumin wird auf renalem Weg ausgeschieden, und die Clearance nimmt mit zunehmendem Alter ab, wie es infolge der altersbedingten physiologischen Abnahme der Nierenfunktion zu erwarten ist. Die Wiederfindungsrate von Gadopentetat-Dimeglumin im Urin bleibt ähnlich wie in anderen Altersgruppen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinsche Daten aus konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität, Reproduktionstoxikologie und hinsichtlich karzinogenem Potential lassen keine besondere Gefahr bezüglich der Anwendung am Menschen erkennen. Eine verzögerte Entwicklung wurde nach wiederholter Verabreichung von Gadopentetat-Dimeglumin bei trächtigen Kaninchen beobachtet.

Aufgrund der Ergebnisse aus den akuten Toxizitätsstudien ist ein akutes Vergiftungsrisiko bei der Anwendung von Gadopentetat-Dimeglumin nicht gegeben.

Experimentelle systemische Verträglichkeitsprüfungen mit Gadopentetat-Dimeglumin nach wiederholter täglicher intravenöser Ver­abreichung ergaben keine Befunde, die gegen die in der Regel einmalige diagnostische Verabreichung beim Menschen sprechen.

Prüfungen auf genotoxische Wirkungen (Prüfungen auf Gen-, Chromosomen- und Genommutationen) zeigten weder in vitro noch in vivo Hinweise auf ein mutagenes Potential von Gadopentetat-Dimeglumin.

In einer Tumorgenitätsstudie an der Ratte konnten keine durch Gadopentetat-Dimeglumin bedingten Tumoren beobachtet werden. Aufgrund dieser Tatsache, des Fehlens genotoxischer Wirkungen, unter Berücksichti­gung der Pharmakokinetik sowie des Fehlens von Hinweisen auf toxische Wirkungen auf schnell wachsende Gewebe und der nur einmaligen diagnostischen Verabreichung von Gadopentetat-Dimeglumin wird das Risiko einer tumorigenen Wirkung für den Menschen nicht gesehen.

Experimentelle Untersuchungen zur lokalen Verträglichkeit von Gadopentetat-Dimeglumin nach einmaliger und wiederholter intrave­nöser und einmaliger intraarterieller Injektion ergaben keine Befunde, die lokale Unverträglichkeitserscheinungen in Blutgefäßen beim Menschen erwarten lassen.

Experimentelle lokale Verträglichkeitsprüfungen nach ein­maliger paravenöser, subkutaner sowie intramuskulärer Applikation gaben einen Hinweis darauf, dass beim Menschen eine versehentliche paravenöse Applikation geringgradige lokale Reaktionen am Applikationsort zur Folge haben könnte.

Die Prüfung auf kontaktsensibilisierende Wirkung ergab keine Hinweise auf ein sensibilisierendes Potential von Gadopentetat-Dimeglumin.

Die langfristigen klinischen Erfahrungen mit Gadopentetat-Dimeglumin zeigen jedoch, dass anaphylaktoide Reaktionen beim Menschen auftreten können.

Nach täglicher Behandlung trächtiger Ratten über 10 Tage mit einer 12,5‑fach erhöhten Dosis und trächtiger Kaninchen über 13 Tage mit einer mindestens 7,5‑fach erhöhten Dosis im Vergleich zur humantherapeutischen Dosis pro kg Körpergewicht war eine leichte Verzögerung des fetalen Wachstums und der Ossifikation zu beobachten.

Nach täglicher Gabe der 7,5‑fachen (Ratte) bzw. 2,5‑fachen (Kaninchen) humantherapeutischen Dosis, bezogen auf die Körperoberfläche, war kein Effekt zu beobachten.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Pentetat-Pentameglumin

Meglumin

Wasser für Injektionszwecke

Inkompatibilitäten mit anderen Arzneimitteln sind nicht bekannt. Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Dem Verfallsdatum der Durchstechflaschen liegt eine Haltbarkeitsdauer von 5 Jahren zugrunde.

Dem Verfallsdatum der Fertigspritze liegt eine Haltbarkeitsdauer von 3 Jahren zugrunde.

Chemische und physikalische Stabilität wurde nachgewiesen für 24 Stunden bei 30 °C.

Aus mikrobiologischer Sicht ist das Arzneimittel sofort zu verwenden, es sei denn, die Art des Öffnens schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontaminierung aus. Falls es nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung (normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C) verantwortlich.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Durchstechflaschen, Flaschen und Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflasche(n) zu je 10 ml, 15 ml oder 20 ml.

5 Fertigspritzen zu je 10, 15 oder 20 ml.

10 Durchstechflaschen zu je 5, 10, 15, 20 oder 30 ml.

10 Flaschen zu 100 ml.

Durchstechflasche/Flasche:

Durchstechflasche: Glas Typ I, farblos

Flasche: Glas Typ II, farblos
Verschluss: Chlorierter Butylgummi (Typ I)
Verschlusskappe: Aluminium, farbige Plastikkappe

Fertigspritze:

Glaskolben: Glas Typ I, farblos
Kolbenverschluss: Chlorierter Butylgummi, schwarz (Typ I)
Spitzenverschluss: Chlorierter Butylgummi
Luer-Lock-Adapter: Polykarbonat

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Das abziehbare Etikett für die Rückverfolgung auf den Durchstechflaschen/Spritzen/Flaschen ist in die Patientenakte einzukleben, um eine genaue Dokumentation des verwendeten gadoliniumhaltigen Kontrastmittels zu ermöglichen. Die verwendete Dosis ist ebenfalls zu dokumentieren.

7. Inhaber der Zulassung

Bayer Vital GmbH

D-51368 Leverkusen

Telefon: (0214) 30-5 13 48

Telefax: (0214) 30-5 16 03

E-Mail-Adresse: bayer-vital@bayerhealthcare.com

67050.00.00

30. November 2006

06/2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig