Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Galantamin HEXAL^®4 mg/ml Lösung zum Einnehmen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Lösung zum Einnehmen enthält 4 mg Galantamin (als Hydrobromid).

Sonstige Bestandteile:

1 ml enthält 0,33 g Sorbitol, 1,666 mg Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E 218), 0,2 mg Propyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E 216).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Lösung zum Einnehmen

Klare, farblose Lösung zum Einnehmen

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Galantamin wird für die symptomatische Behandlung einer leichten bis mittelschweren Demenz vom Alzheimer-Typ angewendet.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene/Ältere Patienten

Anwendung

Galantamin Lösung zum Einnehmen sollte zweimal täglich vorzugsweise zum Frühstück und Abendessen eingenommen werden. Während der Behandlung ist auf eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme zu achten (siehe Abschnitt 4.8).

Vor Behandlungsbeginn

Die Diagnose einer wahrscheinlichen Demenz vom Alzheimer-Typ sollte in Übereinstimmung mit den aktuellen klinischen Leitlinien bestätigt worden sein (siehe Abschnitt 4.4).

Anfangsdosis

Die empfohlene Anfangsdosis liegt bei 8 mg/Tag (4 mg zweimal täglich) über einen Zeitraum von vier Wochen.

Erhaltungsdosis

• Die Verträglichkeit und Dosierung von Galantamin sollten regelmäßig überprüft werden, vorzugsweise innerhalb von drei Monaten nach Behandlungsbeginn. Danach sollten der klinische Nutzen von Galantamin und die Verträglichkeit der Behandlung für den Patienten in regelmäßigen Abständen entsprechend den aktuellen klinischen Leitlinien beurteilt werden. Die Erhaltungstherapie kann fortgeführt werden, solange der therapeutische Nutzen erhalten bleibt und der Patient die Behandlung mit Galantamin verträgt. Sobald kein therapeutischer Nutzen mehr erkennbar ist oder der Patient die Behandlung nicht mehr verträgt, ist ein Absetzen der Behandlung mit Galantamin in Betracht zu ziehen.

• Die anfängliche Erhaltungsdosis beträgt 16 mg/Tag (8 mg zweimal täglich). Die Behandlung mit 16 mg/Tag sollte mindestens 4 Wochen lang fortgeführt werden.

• Eine Erhöhung der Erhaltungsdosis auf 24 mg/Tag (12 mg zweimal täglich) sollte nur auf individueller Basis nach sorgfältiger Abwägung unter Berücksichtigung des klinischen Nutzens und der Verträglichkeit erfolgen.

• Bei einzelnen Patienten, die auf die Dosis von 24 mg/Tag nicht besser ansprechen oder diese nicht vertragen, sollte eine Dosisminderung auf 16 mg/Tag in Betracht gezogen werden.

• Bei abruptem Absetzen des Arzneimittels (z. B. im Rahmen der Vorbereitung auf eine Operation) wurde kein Rebound-Effekt beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Galantamin in der pädiatrischen Population.

Beeinträchtigte Leber- oder Nierenfunktion

Die Plasmaspiegel von Galantamin können bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leber-oder Nierenfunktionsstörung erhöht sein. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung kann die Behandlung mit einer Dosis von 4 mg einmal täglich vorzugsweise morgens über mindestens eine Woche begonnen werden, wobei diese Empfehlung auf pharmakokinetischen Modellversuchen beruht. Danach wird die Behandlung mit 4 mg zweimal täglich über mindestens vier Wochen weitergeführt. Bei diesen Patienten sollte eine Tagesdosis von 8 mg zweimal täglich nicht überschritten werden.

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score > 9) darf Galantamin nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 9 ml/min ist ebenfalls keine Dosisanpassung nötig.

Galantamin darf bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 9 ml/min) nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Gleichzeitige Behandlung

Bei Patienten unter Behandlung mit potenten CYP2D6- oder CYP3A4-Hemmern kann eine Dosisminderung erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Methyl-4-hydroxybenzoat, Propyl-4-hydroxybenzoat oder einen der sonstigen Bestandteile.Aufgrund unzureichender Datenlage bezüglich der Anwendung von Galantamin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score > 9) und schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 9 ml/min) ist Galantamin bei diesen Patientenpopulationen kontraindiziert. Galantamin darf nicht bei Patienten mit gleichzeitig bestehender bedeutender Nieren- und Leberfunktionsstörung angewendet werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Galantamin wird für die Behandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Demenz vom Alzheimer-Typ angewendet. Der Nutzen von Galantamin bei Patienten mit anderen Arten von Demenz oder anderen Gedächtnisstörungen wurde nicht belegt. In zwei klinischen Studien von zwei Jahren Dauer an Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (leichtere Formen der kognitiven Beeinträchtigung, die die Kriterien für Alzheimer-Demenz nicht erfüllen) konnte ein Nutzen von Galantamin nicht nachgewiesen werden, weder im Hinblick auf eine Verlangsamung des kognitiven Abbaus noch im Hinblick auf eine Verminderung des klinischen Übergangs zur Demenz. Außerdem zeigte sich in der Gruppe mit Galantamin eine signifikant höhere Mortalitätsrate (14/1.026 [1,4 %]) als in der Placebogruppe (3/1.022 [0,3 %]).

Die Todesfälle waren auf verschiedene Ursachen zurückzuführen. Ungefähr die Hälfte der Todesfälle in der Galantamin-Gruppe schienen Folge unterschiedlicher vaskulärer Ursachen zu sein (Myokardinfarkt, Schlaganfall und plötzlicher Tod). Die Relevanz dieses Befunds für die Behandlung von Patienten mit Alzheimer-Demenz ist unbekannt. An Patienten mit Alzheimer-Demenz wurden placebokontrollierte Studien von nur 6 Monaten Dauer durchgeführt. In diesen Studien war in den Galantamin-Gruppen keine erhöhte Mortalität zu beobachten.

Die Diagnose einer Alzheimer-Demenz sollte grundsätzlich entsprechend den aktuellen Leitlinien durch einen erfahrenen Arzt gestellt werden. Die Behandlung mit Galantamin sollte von einem Arzt überwacht und nur dann eingeleitet werden, wenn ein Betreuer zur Verfügung steht, der die Medikamenteneinnahme durch den Patienten regelmäßig überwachen kann.

Patienten mit Alzheimer-Krankheit verlieren an Gewicht. Die Behandlung mit Cholinesterasehemmern einschließlich Galantamin wurde bei diesen Patienten mit einer Gewichtsabnahme in Zusammenhang gebracht. Während der Therapie sollte daher das Gewicht der Patienten kontrolliert werden.

Wie alle Cholinomimetika sollte Galantamin in den folgenden Situationen mit Vorsicht angewendet werden:

Herzerkrankungen

Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung können Cholinomimetika vagotone Effekte auf die Herzfrequenz besitzen (z. B. Bradykardie). Diese Eigenschaft kann besonders bedeutsam sein bei Patienten mit „Sick-Sinus-Syndrom“ oder anderen Störungen des supraventrikulären Reizleitungssystems, bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel mit signifikanter herzfrequenzsenkender Wirkung einnehmen (z. B. Digoxin und Betablocker) oder bei Patienten mit unkorrigierter Elektrolytverschiebung (z. B. Hyperkaliämie, Hypokaliämie).

Daher muss Galantamin bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen, z. B. unmittelbar nach einem Myokardinfarkt, bei Patienten mit neu aufgetretenem Vorhofflimmern, AV-Block zweiten Grades oder höher, instabiler Angina pectoris oder Stauungsherzinsuffizienz vor allem der NYHA-Klasse III-IV vorsichtig angewendet werden.

In einer gepoolten Analyse von placebokontrollierten Studien an Patienten mit Alzheimer-Demenz war eine erhöhte Inzidenz von bestimmten kardiovaskulären unerwünschten Ereignissen zu verzeichnen (siehe Abschnitt 4.8).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Patienten mit einem erhöhten Risiko von Magen-/Darmgeschwüren, z. B. bei anamnestisch bekannter Ulkuserkrankung, oder einer entsprechenden Prädisposition, einschließlich jener, welche gleichzeitig nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) erhalten, sollten auf derartige Symptome hin überwacht werden. Die Anwendung von Galantamin wird bei Patienten mit gastrointestinaler Obstruktion oder in der Rekonvaleszenz nach gastrointestinalen Operationen nicht empfohlen.

Erkrankungen des Nervensystems

Obwohl angenommen wird, dass Cholinomimetika das Potential haben, Anfälle auszulösen, kann eine derartige Krampfaktivität auch eine Manifestation der Alzheimer-Krankheit sein. In seltenen Fällen kann ein Anstieg des cholinergen Tonus zu einer Verschlechterung von Parkinson-Symptomen führen.

In einer gepoolten Analyse von placebokontrollierten Studien an Patienten mit Alzheimer-Demenz unter Behandlung mit Galantamin wurden gelegentlich zerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Dies ist während der Behandlung von Patienten mit zerebrovaskulären Erkrankungen im Auge zu behalten.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Cholinomimetika sind bei Patienten mit schwerem Asthma bzw. schwerer obstruktiver Lungenerkrankung in der Anamnese oder mit einer aktiven Lungeninfektion (z. B. Pneumonie) vorsichtig zu verordnen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Die Anwendung von Galantamin wird bei Patienten mit Blasenauslassobstruktion oder in der Rekonvaleszenz nach Blasenoperation nicht empfohlen.

Chirurgische und medizinische Eingriffe

Als Cholinomimetikum verstärkt Galantamin wahrscheinlich die Wirkung von Muskelrelaxantien vom Succinylcholin-Typwährend der Anästhesie, vor allem im Fall eines Pseudocholinesterase-Mangels.

Weitere Hinweise

Dieses Arzneimittel enthält Sorbitol. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Aufgrund seines Wirkmechanismus sollte Galantamin nicht gleichzeitig mit anderen Cholinomimetika verordnet werden (wie Ambenonium, Donepezil, Neostigmin, Pyridostigmin, Rivastigmin oder systemisch angewendetes Pilocarpin). Galantamin kann die Wirkung anticholinerger Arzneimittel antagonisieren. Bei abruptem Absetzen von Anticholinergika wie z. B. Atropin besteht die Gefahr, dass die Wirkungen von Galantamin verstärkt werden. Wie bei Cholinomimetika zu erwarten, ist eine pharmakodynamische Wechselwirkung mit Arzneimitteln möglich, die signifikant die Herzfrequenz senken (etwa Digoxin, Betablocker, bestimmte Calciumkanalblocker und Amiodaron). Bei Arzneimitteln, die Torsade de pointes induzieren können, ist Vorsicht geboten. In solchen Fällen ist ein EKG in Erwägung zu ziehen.

Als Cholinomimetikum verstärkt Galantamin wahrscheinlich die Wirkung von Muskelrelaxantien vom Succinylcholin-Typwährend der Anästhesie, vor allem im Fall eines Pseudocholinesterase-Mangels.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Die Elimination von Galantamin erfolgt über multiple metabolische Stoffwechselwege sowie über die renale Ausscheidung.

Die Möglichkeit von klinisch relevanten Wechselwirkungen ist gering. Allerdings kann das Auftreten signifikanter Wechselwirkungen in Einzelfällen klinisch bedeutsam sein.

Die gleichzeitige Einnahme mit Nahrung verlangsamt die Resorptionsrate von Galantamin, nicht aber das Ausmaß der Resorption. Galantamin sollte zu einer Mahlzeit eingenommen werden, um cholinerge Nebenwirkungen auf ein Mindestmaß zu beschränken.

Andere Arzneimittel mit Auswirkungen auf den Metabolismus von Galantamin

Formale Arzneimittelwechselwirkungsstudien haben einen Anstieg der Bioverfügbarkeit von Galantamin um rund 40 % bei gleichzeitiger Verabreichung von Paroxetin (eines potenten CYP2D6-Hemmers) sowie um 30 % und 12 % bei gleichzeitiger Gabe mit Ketoconazol bzw. Erythromycin (beides CYP3A4-Hemmer) ergeben. Daher kann es bei den Patienten während der Einleitung einer Behandlung mit potenten CYP2D6-Hemmern (z. B. Chinidin, Paroxetin oder Fluoxetin) oder CYP3A4-Hemmern (z. B. Ketoconazol oder Ritonavir) zu einer erhöhten Inzidenz von cholinergen Nebenwirkungen kommen, insbesondere von Übelkeit und Erbrechen. Unter diesen Umständen kann auf Grundlage der Verträglichkeit eine Verminderung der Erhaltungsdosis von Galantamin in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Memantin, ein N-Methyl-D-Aspartat(NMDA)-Rezeptor-Antagonist, hatte bei einer Dosis von 10 mg einmal am Tag für 2 Tage, gefolgt von 10 mg zweimal am Tag für 12 Tage, im Steady-State keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Galantamin (als Hartkapsel, retardiert einmal täglich 16 mg).

Wirkung von Galantamin auf die Metabolisierung anderer Arzneimittel

Therapeutische Dosen in Höhe von 24 mg Galantamin/Tag blieben ohne Auswirkungen auf die Kinetik von Digoxin, wenngleich pharmakodynamische Wechselwirkungen nicht ausgeschlossen sind (siehe auch pharmakodynamische Wechselwirkungen).

Therapeutische Dosen in Höhe von 24 mg Galantamin/Tag besaßen keine Wirkung auf die Kinetik von Warfarin und die Prothrombinzeit.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Für Galantamin liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reprodukitonstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Galantamin beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Zudem wurden keine Studien mit stillenden Müttern durchgeführt. Daher dürfen Frauen während der Behandlung mit Galantamin nicht stillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Galantamin hat geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Symptome umfassen Schwindel und Somnolenz, insbesondere in den ersten Wochen nach Behandlungsbeginn.

4.8 Nebenwirkungen

Die Tabelle reflektiert Daten zu Reminyl, die sieben plazebokontrollierten, doppelblinden klinischen Studien (n=4457), fünf offenen klinischen Studien (n=1454) sowie spontanen Berichten nach Markteinführung entnommen wurden.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die berichtet wurden, waren Übelkeit (25%) und Erbrechen (13 %). Sie traten hauptsächlich während der Titrationsphase auf, hielten in den meisten Fällen weniger als eine Woche an, wobei bei den meisten Patienten nur eine Episode auftrat. Verschreibung eines Antiemetikums und Gewährleistung einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr können in diesen Fällen hilfreich sein.

In einer randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten klinischen Studie war das Sicherheitsprofil der einmal täglichen Gabe von Galantamin Retardkapseln ähnlich in Bezug auf Frequenz und der Art der Nebenwirkungen wie die in der Tabelle angegeben Nebenwirkungen.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 1

Systemorganklassen
	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten
Erkrankungen des Immunsystems			Überempfindlichkeit
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen		Verminderter Appetit Anorexie	Dehydratation
Psychiatrische Erkrankungen		Halluzination Depression	visuelle Halluzination akustische Halluzination
Erkrankungen des Nervensystems		Synkope Schwindel Tremor Kopfschmerzen Somnolenz Lethargie	Parästhesie Dysgeusia Hypersomnie epileptische Anfälle*
Augenerkrankungen			Verschwommensehen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			Tinnitus
Herzerkrankungen		Bradykdardie	supraventrikuläre Extrasystolen AV-Block I. Grades Sinusbradykardie Palpitationen
Gefäßerkrankungen		Hypertonie	Hypotonie Hitzewallungen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Erbrechen Übelkeit	Abdominalschmerz Oberbauchschmerz Diarrhoe Dyspepsie Magenbeschwerden Abdominalbeschwerden	Würgereiz
Leber- und Gallenerkrankungen				Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes		vermehrtes Schwitzen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen		Muskelkrampf	Muskelschwäche
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Müdigkeit Asthenie Unwohlsein
Untersuchungen		Gewichtsabnahme	erhöhte Leberenzyme
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen		Sturz

*Cholinomimetika stehen im Verdacht, das Potential zu haben, epileptischen Anfälle zu auszulösen

Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E 218) und Propyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E 216) können Überempfindlichkeitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Die Zeichen und Symptome einer signifikanten Überdosierung von Galantamin dürften denjenigen einer Überdosierung von anderen Cholinomimetika entsprechen. Die Wirkungen betreffen im Allgemeinen das zentrale Nervensystem, das parasympathische Nervensystem und die neuromuskuläre Verbindung. Über Muskelschwäche oder Faszikulationen hinaus können einige oder alle Anzeichen einer cholinergen Krise auftreten: Schwere Übelkeit, Erbrechen, gastrointestinale Krämpfe, Speichelfluss, Tränenfluss, Urinieren, Darmentleerung, Schwitzen, Bradykardie, Hypotonie, Kollaps und Konvulsionen. Zunehmende Muskelschwäche zusammen mit trachealer Hypersekretion und Bronchospasmus können zu lebensbedrohlichen Atemwegsproblemen führen.

Es gab nach Markteinführung Berichte über Torsade de pointes, QT-Verlängerung, Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie und kurzen Bewusstseinsverlust in Verbindung mit unbeabsichtigten Überdosierungen von Galantamin. In einem Fall, in dem die Dosis bekannt war, wurden acht Tabletten zu 4 mg (insgesamt 32 mg) an einem einzigen Tag eingenommen.

Zwei weitere Fälle mit versehentlicher Einnahme von 32 mg (Übelkeit, Erbrechen und Mundtrockenheit; Übelkeit, Erbrechen und substernale Brustschmerzen) bzw. 40 mg (Erbrechen) führten zu einer kurzzeitigen Krankenhausaufnahme zu Beobachtungszwecken, wobei sich die betroffenen Patienten wieder vollständig erholt haben. Ein Patient, dem 24 mg/Tag verschrieben worden waren und der in den beiden Jahren davor an Halluzinationen gelitten hatte, erhielt irrtümlicherweise 24 mg zweimal täglich über 34 Tage und bekam Halluzinationen, die eine Krankenhausaufnahme erforderlich machten. Bei einem weiteren Patienten, dem 16 mg/Tag der Lösung zum Einnehmen verschrieben worden waren und der versehentlich 160 mg (40 ml) eingenommen hatte, kam es zu Schwitzen, Erbrechen, Bradykardie und eine Stunde später zu einer drohenden Synkope, die eine stationäre Behandlung erforderten. Seine Symptome waren innerhalb von 24 Stunden vollständig abgeklungen.

Behandlung

Wie bei jeder Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. In schweren Fällen können Anticholinergika wie Atropin als generelles Antidot verabfolgt werden. Empfohlen wird eine Anfangsdosis von 0,5-1,0 mg i.v., wobei anschließend je nach klinischem Ansprechen weitere Dosen gegeben werden können.

Da sich die Strategien für das Management einer Überdosierung laufend weiterentwickeln, sollte ein Vergiftungszentrum konsultiert werden, um die neusten Empfehlungen für das Management einer Überdosierung in Erfahrung zu bringen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidementiva; Cholinesterasehemmer

ATC-Code: N06DA04.

Galantamin, ein tertiäres Alkaloid, ist ein selektiver, kompetitiver und reversibler Acetylcholinesterase-Hemmer. Außerdem verstärkt Galantamin die intrinsische Acetylcholinwirkung auf die Nikotin-Rezeptoren, wahrscheinlich durch die Bindung an eine allosterische Rezeptorstelle. Demzufolge kann bei Patienten mit Demenz vom Alzheimer-Typ eine erhöhte Aktivität des cholinergen Systems in Verbindung mit einer besseren kognitiven Funktion erreicht werden.

Klinische Studien

In placebokontrollierten klinischen Studien über 5-6 Monate haben sich Galantamin-Dosen von 16 mg, 24 mg und 32 mg/Tag als wirksam erwiesen. Dabei wurde den Dosen von 16 und 24 mg/Tag das beste Nutzen/Risiko-Verhältnis beigemessen, weshalb diese als Erhaltungsdosis empfohlen werden.

Die Wirksamkeit von Galantamin wurde unter Verwendung von Ergebnisparametern zur Erfassung der drei wichtigsten Symptomkomplexe der Erkrankung sowie einer globalen Skala bewertet: ADAS-Cog (eine leistungsbezogene Messung der kognitiven Funktion), DAD- und ADCS-ADL-Inventar (Messung von grundlegenden und instrumentellen Aktivitäten des täglichen Lebens), das Neuropsychiatrische Inventar (eine Skala zur Erfassung von Verhaltensstörungen) sowie CIBIC-plus (eine globale Beurteilung durch einen unabhängigen Arzt auf Grundlage eines klinischen Interviews mit dem Patienten und dem Betreuer).

Zusammengesetzte Responder-Analyse auf Grundlage einer Verbesserung des ADAS-Cog/11 um mindestens 4 Punkte gegenüber Baseline sowie CIBIC-plus unverändert + verbessert (1-4) und DAD/ADL-Score unverändert + verbessert.

Siehe Tabelle 2

Behandlung	Verbesserung des ADAS-Cog/11 um mindestens 4 Punkte gegenüber Baseline sowie CIBIC-plus unverändert + verbessert
	Veränderung DAD ≥ 0 GAL-USA-1 und GAL-INT-1 (Monat 6)					Veränderung ADCS/ADL-Inventar ≥ 0 GAL-USA-10 (Monat 5)
	N	n (%) Responder	Vergleich mit Placebo		N		n (%) Responder		Vergleich mit Placebo
			Unterschied (95 %-KI)	p-Wert†					Unterschied (95 %-KI)	p-Wert†
Klassische ITT#
Placebo	422	21 (5,0)	-	-		273		18 (6,6)		-	-
Gal 16 mg/Tag	-	-	-	-		266		39 (14,7)		8,1 (3, 13)	0,003
Gal 24 mg/Tag	424	60 (14,2)	9,2 (5, 13)	< 0,001		262		40 (15,3)		8,7 (3, 14)	0,002
Traditional LOCF*
Placebo	412	23 (5,6)	-	-		261		17 (6,5)		-	-
Gal 16 mg/Tag	-	-	-	-		253		36 (14,2)		7,7 (2, 13)	0,005
Gal 24 mg/Tag	399	58 (14,5)	8,9 (5, 13)	< 0,001		253		40 (15,8)		9,3 (4, 15)	0,001
# ITT: Intent To Treat † CMH-Test des Unterschieds gegenüber Placebo * LOCF: Last Observation Carried Forward

Die Ergebnisse einer 26-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an Patienten mit vaskulärer Demenz und Patienten mit Alzheimer-Demenz und gleichzeitiger zerebrovaskulärer Erkrankung („gemischte Demenz“) lassen erkennen, dass die symptomatische Wirkung von Galantamin bei Patienten mit Alzheimer-Demenz und gleichzeitiger zerebrovaskulärer Erkrankung erhalten bleibt (siehe Abschnitt 4.4 Erkrankungen des Nervensystems). In einer Post-hoc-Subgruppenanalyse wurde in der Subgruppe von Patienten mit ausschließlich vaskulärer Demenz kein statistisch signifikanter Effekt beobachtet.

In einer zweiten 26-wöchigen placebokontrollierten Studie an Patienten mit wahrscheinlicher vaskulärer Demenz konnte kein klinischer Nutzen von Galantamin nachgewiesen werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Galantamin ist eine alkalische Verbindung mit einer Ionisationskonstanten (pKa 8,2). Die Substanz ist leicht lipophil und hat einen Verteilungskoeffizienten (Log P) zwischen n-Octanol/Puffer-Lösung (pH 12) von 1,09. Die Löslichkeit in Wasser (pH 6) beträgt 31 mg/ml. Galantamin besitzt drei chirale Zentren; die natürlich vorkommende Form ist die S, R, S-Form. Galantamin wird partiell über verschiedene Zytochrom-Isoenzyme metabolisiert, hauptsächlich über CYP2D6 und CYP3A4. Einige der während des Abbaus von Galantamin entstehenden Metaboliten haben sich in vitroals wirksam erwiesen, besitzen in vivojedoch keine Bedeutung.

Allgemeine Merkmale von Galantamin

Resorption

Die Resorption erfolgt schnell, wobei sich die t_maxnach Einnahme sowohl der Tabletten als auch der Lösung zum Einnehmen auf rund 1 Stunde beläuft. Die absolute Bioverfügbarkeit von Galantamin fällt mit 88,5±5,4 % hoch aus. Die Gegenwart von Nahrung verlangsamt die Resorptionsrate und senkt die C_maxum ungefähr 25 %, ohne dass das Ausmaß der Resorption (AUC) beeinflusst wird.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen beträgt 175 l. Die Plasmaproteinbindung fällt mit 18 % niedrig aus.

Metabolismus

Bis zu 75 % des verabreichten Arzneimittels werden über Metabolisierung ausgeschieden. In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass CYP2D6 an der Metabolisierung zu O-Desmethyl-Galantamin und CYP3A4 an der Bildung von N-Oxid-Galantamin beteiligt ist. Bei der Ausscheidung der gesamten Radioaktivität in Urin und Fäzes zeigte sich zwischen schwachen und starken CYP2D6-Metabolisierern kein Unterschied. Im Plasma machten Galantamin und sein Glucuronid bei schwachen und starken Metabolisierern den größten Anteil der Radioaktivität der Probe aus. Nach Einmalgabe konnte im Plasma von schwachen und starken Metabolisierern keiner der aktiven Metaboliten von Galantamin (Norgalantamin, O-Desmethyl-Galantamin und O-Desmethyl-Norgalantamin) in unkonjugierter Form nachgewiesen werden. Nach Mehrfachgabe wurde Norgalantamin im Plasma von Patienten nachgewiesen, der Anteil betrug jedoch nicht mehr als 10 % des Galantamin-Spiegels. In-vitro-Studien zeigten, dass die potentielle Hemmwirkung von Galantamin auf die wichtigsten Isoenzyme des menschlichen Zytochrom-P450-Enzymsystems sehr niedrig ist.

Elimination

Die Galantamin-Konzentration im Plasma nimmt biexponentiell ab, die terminale Halbwertszeit liegt bei gesunden Probanden etwa bei 7-8 Stunden. Die typische orale Clearance in der Zielpopulation beträgt etwa 200 ml/min; aus der Populationsanalyse lässt sich eine interindividuelle Variabilität von 30 % ableiten. Sieben Tage nach Anwendung einer oralen Einzeldosis von 4 mg ³H-Galantamin wurden 90-97 % der Radioaktivität im Urin und 2,2-6,3 % in den Fäzes nachgewiesen. Nach i.v.-Infusion und oraler Verabreichung wurden innerhalb von 24 Stunden 18-22 % der verabreichten Dosis als unverändertes Galantamin mit dem Urin ausgeschieden. Die renale Clearance betrug dabei 68,4±22 ml/min; dies entspricht 20-25 % der Gesamtclearance aus dem Plasma.

Dosislinearität

Nach wiederholter oraler Gabe von 12 und 16 mg Galantamin als Tabletten zweimal täglich schwankten die mittleren Tal- und Spitzen-Plasmakonzentrationen zwischen 29-97 ng/ml und 42-137 ng/ml. Die Pharmakokinetik von Galantamin verhält sich in einem Dosisbereich von 4-16 mg zweimal täglich linear. Bei Patienten, die 12 oder 16 mg zweimal täglich einnahmen, wurde zwischen Monat 2 und Monat 6 keine Akkumulation von Galantamin beobachtet.

Charakteristische Merkmale bei Patienten

Daten aus klinischen Studien deuten darauf hin, dass die Plasmakonzentrationen von Galantamin bei Alzheimer-Patienten im Vergleich zu jungen gesunden Probanden um 30 % bis 40 % erhöht sind. Die pharmakokinetische Populationsanalyse zeigt, dass die Clearance bei Frauen um 20 % niedriger ausfällt als bei Männern. Im Hinblick auf die Clearance von Galantamin wurden keine größeren Effekte des Alters an sich oder der ethnischen Herkunft nachgewiesen. Die Galantamin-Clearance ist bei schwachen CYP2D6- Metabolisierern um etwa 25 % niedriger als bei starken Metabolisierern, eine Bimodalität der Population wird jedoch nicht beobachtet. Daher wird der Metabolisierungsstatus des Patienten in der Gesamtpopulation nicht als klinisch relevant betrachtet. Die Pharmakokinetik von Galantamin war bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5-6) ähnlich wie bei gesunden Probanden. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 7-9) fielen die AUC und die Halbwertszeit von Galantamin um etwa 30 % höher aus (siehe Abschnitt 4.2).

Wie in einer Studie an Patienten mit Nierenfunktionsstörung beobachtet wurde, sinkt die Ausscheidung von Galantamin mit abnehmender Kreatinin-Clearance. Verglichen mit Alzheimer-Patienten sind die Spitzen- und Talkonzentrationen im Plasma bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥ 9 ml/min nicht erhöht. Deshalb ist eine Zunahme von Nebenwirkungen nicht zu erwarten und eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Pharmakokinetik/Pharmakodynamik-Verhältnis

In den großen Phase-III-Studien mit einer Dosierung von 12 und 16 mg zweimal täglich wurde keine offensichtliche Korrelation zwischen der durchschnittlichen Plasmakonzentration und den Wirksamkeitsparametern beobachtet (d. h. Änderung im ADAS-Cog11 und CIBIC-plus in Monat 6). Bei Patienten, bei denen eine Synkope auftrat, waren die Plasmakonzentrationen vergleichbar mit denen anderer Patienten unter gleicher Dosierung.

Das Auftreten von Übelkeit korreliert nachweislich mit höheren Spitzenkonzentrationen im Plasma (siehe Abschnitt 4.5).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Gentoxizität und zum kanzerogenen Potential deuten die präklinischen Daten auf keine besonderen Gefahren für den Menschen hin.

Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten nach Dosen unterhalb der Toxizitätsschwelle für trächtige Weibchen eine leichte Entwicklungsverzögerung.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E 218)

Propyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E 216)

Sorbitol-Lösung 70 % (nicht kristallisierend) (Ph.Eur.)

Gereinigtes Wasser

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Dauer der Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen des Behältnisses: 3 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Bernsteinfarbene Glasflasche mit einem kindergesichertem Verschluss (weißer Schraubdeckel aus PP) mit 100 ml Lösung zum Einnehmen.

Eine Pipette mit Pipettenhalter wird mitgeliefert.

Die Pipette ist mit einer Skala versehen. Die Skala weist eine Markierung in 0,1-ml-Schritten auf.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Öffnen der Flasche und Handhabung der Pipette

Die Flasche hat einen kindergesicherten Verschluss und wird folgendermaßen geöffnet:

• Den Verschluss nach unten drücken und dabei gegen den Uhrzeigersinn aufdrehen.

• Den aufgedrehten Verschluss abnehmen.

• Die Pipette in die Flasche einführen.

• Den unteren Ring festhalten und den oberen Ring bis zu der Markierung hochziehen, die der einzunehmenden Dosis in Millilitern entspricht.

• Den unteren Ring festhalten und die Pipette vollständig aus der Flasche ziehen.

• Den oberen Ring nach unten schieben und die Pipette direkt in den Mund oder in eine nichtalkoholische Flüssigkeit entleeren. Das Arzneimittel sofort einnehmen.

• Die Flasche verschließen.

• Die Pipette mit etwas Wasser abspülen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com

8. ZULASSUNGSNUMMER

81202.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

19.11.2010/--

10. STAND DER INFORMATION

April 2013

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig