Gemcitabin Mylan 10 Mg/Ml Konzentrat Zur Herstellung Eine Infusionslösung

Document: 18.12.2015 Fachinformation (deutsch) change

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Gemcitabin Mylan 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml enthält Gemcitabinhydrochlorid entsprechend 100 mg Gemcitabin

Jede 20 ml Durchstechflasche enthält 200 mg Gemcitabin (als Hydrochlorid) Jede 100 ml Durchstechflasche enthält 1000 mg Gemcitabin (als Hydrochlorid)

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jeder ml von Konzentratslösung enthält 1,1 mg Natrium (als wasserfreies Natriumacetat und Natriumhydroxid).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Klare, farblose Lösung, ohne sichtbare Partikel. Der pH-Wert liegt im Bereich von 6,0 bis 9,0.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Gemcitabin ist in Kombination mit Cisplatin zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Harnblasenkarzinoms angezeigt.

Gemcitabin ist zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas angezeigt.

Gemcitabin ist in Kombination mit Cisplatin als Erstlinientherapie für Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) angezeigt. Eine Gemcitabin-Monotherapie kann bei älteren Patienten oder solchen mit einem Performance Status 2 in Betracht gezogen werden.

Gemcitabin ist in Kombination mit Carboplatin zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem epithelialen Ovarialkarzinom, bei

Patientinnen mit einem Rezidiv nach einer Rezidiv-freien Zeit von mindestens 6 Monaten nach einer platinbasierten Erstlinientherapie angezeigt.

Gemcitabin ist angezeigt in Kombination mit Paclitaxel für die Behandlung von Patientinnen mit nicht operablem, lokal rezidiviertem oder metastasiertem Brustkrebs, bei denen es nach einer adjuvanten/neoadjuvanten Chemotherapie zu einem Rezidiv kam. Die vorausgegangene Chemotherapie sollte ein Anthracyclin enthalten haben, sofern dieses nicht klinisch kontraindiziert war.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Gemcitabin Mylan 10 mg/ml sollte nur durch einen Arzt mit Chemotherapie-Erfahrung bei Krebserkrankungen erfolgen.

Dosierung

Harnblasenkarzinom

Kombinationstherapie

Die empfohlene Dosis für Gemcitabin beträgt 1000 mg/m² Körperoberfläche, über einen Zeitraum von 30 Minuten intravenös infundiert. Die Dosis sollte in jedem 28-tägigen Behandlungszyklus an den Tagen 1, 8 und 15 in Kombination mit Cisplatin gegeben werden. Cisplatin wird in einer empfohlenen Dosis von 70 mg/m²Körperoberfläche an Tag 1 nach Gemcitabin oder an Tag 2 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus gegeben. Dieser vierwöchige Zyklus wird anschließend wiederholt. Je nach Toxizitätsgrad bei den einzelnen Patienten kann mit jedem Zyklus oder auch innerhalb eines Zyklus eine Dosissenkung erfolgen.

Pankreaskarzinom

Die empfohlene Dosis für Gemcitabin beträgt 1000 mg/m² Körperoberfläche über einen Zeitraum von 30 Minuten intravenös infundiert. Dies sollte während eines Zeitraums von sieben Wochen einmal wöchentlich wiederholt werden. Danach folgt eine Woche Pause. In den anschließenden Behandlungszyklen sollte die Infusion über einen Zeitraum von 3 Wochen einmal wöchentlich gegeben werden, gefolgt von einer Woche Pause. Je nach Toxizitätsgrad bei den einzelnen Patienten kann mit jedem Zyklus oder auch innerhalb eines Zyklus eine Dosissenkung erfolgen.

Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom Monotherapie

Die empfohlene Dosis für Gemcitabin beträgt 1000 mg/m² Körperoberfläche über einen Zeitraum von 30 Minuten intravenös infundiert. Dies sollte während eines Zeitraums von drei Wochen einmal wöchentlich wiederholt werden. Danach folgt eine Woche Pause. Dieser vierwöchige Zyklus wird anschließend wiederholt. Je nach Toxizitätsgrad bei den einzelnen Patienten kann mit jedem Zyklus oder auch innerhalb eines Zyklus eine Dosissenkung erfolgen.

Kombinationstherapie

Die empfohlene Dosis für Gemcitabin beträgt 1250 mg/m² Körperoberfläche an den Tagen 1 und 8 des Behandlungszyklus (21 Tage) über einen Zeitraum von 30 Minuten intravenös infundiert. Je nach Toxizitätsgrad bei den einzelnen Patienten kann mit jedem Zyklus oder auch innerhalb eines Zyklus eine Dosissenkung erfolgen. Cisplatin wird in Dosierungen von 75 bis 100 mg/m² alle 3 Wochen angewendet.

Mammakarzinom

Kombinationstherapie

Für die Kombination von Gemcitabin mit Paclitaxel werden eine intravenöse Infusion von Paclitaxel (175 mg/m²) über einen Zeitraum von etwa 3 Stunden an Tag 1 jedes 21-tägigen Behandlungszyklus und anschließend an den Tagen 1 und 8 eine intravenöse Infusion von Gemcitabin (1250 mg/m²) über einen Zeitraum von 30 Minuten empfohlen. Je nach Toxizitätsgrad bei den einzelnen Patienten kann mit jedem Zyklus oder auch innerhalb eines Zyklus eine Dosissenkung erfolgen. Vor der Anwendung der Kombination von Gemcitabin und Paclitaxel sollten die Patienten eine absolute Granulozytenzahl von mindestens 1500 (* 10⁶/l) aufweisen.

Ovarialkarzinom

Kombinationstherapie

Bei einer Kombination von Carboplatin und Gemcitabin wird empfohlen, Gemcitabin in einer Dosis von 1000 mg/m² als 30-minütige intravenöse Infusion an Tag 1 und 8 jedes 21-tägigen Zyklus zu verabreichen. Nach der Gabe von Gemcitabin wird Carboplatin an Tag 1 verabreicht, wobei eine Fläche unter der Kurve (AUC) von 4,0 mg/ml/min erreicht werden sollte. Je nach Toxizitätsgrad bei den einzelnen Patienten kann mit jedem Zyklus oder auch innerhalb eines Zyklus eine Dosissenkung erfolgen.

Überwachung der Toxizität und Dosisanpassung aufgrund von Toxizität

Dosisanpassung aufgrund einer nicht-hämatologischen Toxizität Um nicht-hämatologische Toxizitäten zu erkennen, sind regelmäßige körperliche Untersuchungen und Überprüfungen der Nieren- und Leberfunktion erforderlich. Je nach Toxizitätsgrad bei den einzelnen Patienten kann mit jedem Zyklus oder auch innerhalb eines Zyklus eine Dosissenkung erfolgen. Bei einer schweren (3. oder 4. Grad) nicht-hämatologischen Toxizität, außer Übelkeit/Erbrechen, ist die GemcitabinTherapie je nach Urteil des behandelnden Arztes auszusetzen oder zu verringern. Die nächste Gabe muss ausgesetzt werden, bis die Toxizität nach Ansicht des Arztes abgeklungen ist.

Bitte beachten Sie bei einer Kombinationstherapie mit Cisplatin, Carboplatin und Paclitaxel die entsprechenden Fachinformationen hinsichtlich der Dosisanpassungen.

Dosisanpassung aufgrund einer hämatologischen Toxizität Beginn eines Zyklus

Bei allen Indikationen muss der Patient vor jeder Dosis hinsichtlich der Anzahl der Thrombozyten und Granulozyten überwacht werden. Vor Beginn des Zyklus sollten die Patienten eine absolute Granulozytenzahl von mindestens 1500 (*10⁶/l) und eine Thrombozytenzahl von 100.000 (*10⁶/l) aufweisen.

Innerhalb eines Zyklus

Dosisanpassungen von Gemcitabin während eines Zyklus sollten anhand folgender Tabellen vorgenommen werden:

Dosisanpassung von Gemcitabin innerhalb eines Zyklus für Harnblasenkarzinom, NSCLC und Pankreaskarzinom, bei Monotherapie oder in Kombination mit Cisplatin
Absolute Granulozytenzahl (x 10⁶/l)	Thrombozytenzahl (x 10⁶/l)	Prozent der GemcitabinStandarddosis (%)
>1.000 und	>100.000	100
500-1.000 oder	50.000-100.000	75
<500 oder	<50.000	Dosis aussetzen*

*Die ausgesetzte Behandlung kann innerhalb eines Zyklus erst wieder begonnen werden, wenn die absolute Granulozytenzahl mindestens 500 x 10⁶/l und die Thrombozytenzahl 50.000 x 10⁶/l beträgt.

Dosisanpassung von Gemcitabin innerhalb eines Zyklus für Mammakarzinom, in Kombination mit Paclitaxel.
Absolute Granulozytenzahl (x 10⁶/l)		Thrombozytenzahl (x 106/l)	Prozent der GemcitabinStandarddosis (%)
>1.200	und	>75.000	100
1.000- <1.200	oder	50.000-75.000	75
700- <1.000	und	>50.000	50
<700	oder	<50.000	Dosis aussetzen*

*Die ausgesetzte Behandlung kann nicht im gleichen Zyklus wieder begonnen werden. Die Behandlung kann an Tag 1 des nächsten Zyklus wieder begonnen werden, wenn die absolute Granulozytenzahl mindestens 1.500 (x10⁶/l) und die Thrombozytenzahl 100.000 (x10⁶/l) beträgt.

Dosisanpassung von Gemcitabin innerhalb eines Zyklus für Ovarialkarzinom, in Kombination mit Carboplatin.
Absolute Granulozytenzahl (x 10⁶/l)	Thrombozytenzahl (x 10⁶/l)	Prozent der GemcitabinStandarddosis (%)
>1.500 und	>100.000	100
1.000-1.500 oder	75.000-100.000	50
<1.000 oder	<75.000	Dosis aussetzen*

Dosisanpassung aufgrund einer hämatologischen Toxizität in nachfolgenden Zyklen für alle Indikationen

Im Falle folgender hämatologischer Toxizitäten ist die Gemcitabin-Dosis zu Beginn des Zyklus auf 75 % der ursprünglichen Dosis zu reduzieren:

• absolute Granulozytenzahl <500 * 10⁶/l über mehr als 5 Tage

• absolute Granulozytenzahl <100 * 10⁶/l über mehr als 3 Tage

• febrile Neutropenie

• Thrombozytenzahl < 25.000 x 10⁶/l

• Verzögerung des Zyklus von mehr als 1Woche aufgrund von Toxizität

Art der Anwendung

Gemcitabin wird bei der Infusion gut vertragen und kann ambulant angewendet werden. Wenn es zur Paravasation kommt, muss die Infusion normalerweise sofort beendet und in einem anderen Blutgefäß neu begonnen werden. Der Patient muss nach der Anwendung sorgfältig beobachtet werden.

Für Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion Gemcitabin ist bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion mit Vorsicht anzuwenden, da die Daten aus klinischen Studien hinsichtlich klarer Dosisempfehlungen für diese Patientengruppen unzureichend sind (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Ältere Patienten (>65 Jahre)

Gemcitabin wurde von Patienten über 65 Jahre gut vertragen. Es gibt keine Anhaltspunkte dafür, dass bei älteren Menschen andere Dosisanpassungen als die bereits für alle Patienten empfohlenen erforderlich sind (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche (<18 Jahre)

Die Anwendung von Gemcitabin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da keine ausreichenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Stillen (siehe Abschnitt 4.6)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Es hat sich gezeigt, dass eine Verlängerung der Infusionszeit und eine Steigerung der Dosierungsfrequenz das Risiko einer Toxizität erhöhen.

Hämatologische Toxizität

Gemcitabin kann die Knochenmarkfunktion unterdrücken, was sich als Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie manifestiert.

Patienten, die Gemcitabin erhalten, müssen vor jeder Dosis hinsichtlich der Anzahl der Thrombozyten, Leukozyten und Granulozyten überwacht werden. Ein Aufschieben oder Anpassen der Therapie sollte bei einer medikamenteninduzierten Knochenmarkdepression in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2). Eine Myelosuppression ist jedoch kurzzeitig und führt normalerweise nicht zu einer Dosisreduzierung und nur selten zu einem Absetzen der Behandlung.

Es kann sein, dass sich die peripheren Blutwerte nach Beendigung der GemcitabinVerabreichung weiter verschlechtern. Bei Patienten mit beeinträchtigter Knochenmarkfunktion sollte die Behandlung vorsichtig begonnen werden. Wie bei anderen zytotoxischen Behandlungen auch muss das Risiko einer kumulativen Knochenmarksuppression berücksichtigt werden, wenn Gemcitabin zusammen mit einer anderen Chemotherapie angewendet wird.

Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion

Gemcitabin ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder beeinträchtigter Nierenfunktion mit Vorsicht anzuwenden, da aus klinischen Studien nicht genügend Daten vorliegen, um eine klare Dosisempfehlung für diese Patientenpopulationen geben zu können (siehe Abschnitt 4.2).

Die Verabreichung von Gemcitabin an Patienten mit Lebermetastasen oder von Hepatitis, Alkoholismus oder Leberzirrhose in der Anamnese kann zur Verschlimmerung der zugrunde liegenden Leberinsuffizienz führen.

Es sind regelmäßig Laboranalysen der Leber- und Nierenfunktion (einschließlich virologische Untersuchungen) durchzuführen.

Gleichzeitige Strahlentherapie

Gleichzeitige Strahlentherapie (gleichzeitig oder im Abstand von <7 Tagen): Es wurden Toxizitäten berichtet (siehe Abschnitt 4.5 und „Empfehlungen für die Anwendung").

Lebendimpfstoffe

Gelbfieberimpfstoffe und andere attenuierte Lebendimpfstoffe sind für Patienten, die mit Gemcitabin behandelt werden, nicht zu empfehlen (siehe Abschnitt 4.5).

Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)

Fälle eines Posterioren Reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) mit potentiell schwerwiegenden Folgen wurden von Patienten berichtet, die Gemcitabin alleine oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika erhalten hatten. Bei den meisten Gemcitabin-Patienten, die PRES entwickelten, wurden akute Hypertonie und Krämpfe berichtet, es könnten aber auch andere Symptome wie Kopfschmerzen, Lethargie, Verwirrtheit und Blindheit auftreten. Die Diagnose soll optimalerweise durch eine Magnetresonanztomographie (MRT) bestätigt werden. Unter Anwendung sachgerechter unterstützender Maßnahmen war PRES üblicherweise reversibel. Falls ein PRES während der Therapie auftritt, muss die Gemcitabin-Behandlung dauerhaft abgebrochen und unterstützende Maßnahmen wie Kontrolle des Blutdrucks und eine Anti-Krampftherapie eingeleitet werden.

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Aufgrund des Risikos von kardialen bzw. vaskulären Funktionsstörungen durch Gemcitabin ist bei Patienten mit kardiovaskulären Ereignissen in der Anamnese besondere Vorsicht geboten.

Kapillarlecksyndrom

Bei Patienten, die Gemcitabin alleine oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika erhielten, wurde vom Auftreten des Kapillarlecksyndroms berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Üblicherweise ist dieser Zustand behandelbar, sofern er rechtzeitig erkannt und adäquat behandelt wird, aber es wurden Fälle mit tödlichem Verlauf berichtet. Zu den klinischen Merkmalen zählen generalisierte Ödeme, Gewichtszunahme, Hypoalbuminämie, schwere Hypotonie, akute Nierenfunktionsstörung und Lungenödeme. Falls sich während der Therapie mit Gemcitabin ein Kapillarlecksyndrom entwickelt, sollte die Behandlung abgebrochen und unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden. Ein Kapillarlecksyndrom kann in späteren Zyklen auftreten und wird in der Literatur oft in Assoziation mit einem ARDS (akutes Atemnotsyndrom beim Erwachsenen) beschrieben.

Lungenerkrankungen

Im Zusammenhang mit einer Gemcitabin-Therapie wurden auftretende Lungenprobleme berichtet, manchmal schwerwiegend (wie Lungenödem, interstitielle Pneumonitis oder akutes Atemnotsyndrom beim Erwachsenen (ARDS)). Die Ätiologie dieser Wirkungen ist nicht bekannt. Bei Auftreten derartiger Wirkungen ist ein Absetzen der Gemcitabin- Therapie in Erwägung zu ziehen. Frühzeitige supportive Maßnahmen können zur Besserung der Beschwerden beitragen.

Nierenerkrankungen Hämolytisch-urämisches Syndrom

In seltenen Fällen wurden klinische Ergebnisse (nach Markteinführung) berichtet, die auf ein hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) zutrafen (siehe Abschnitt 4.8). Das HUS ist eine potenziell lebensbedrohliche Krankheit. Die Behandlung mit Gemcitabin sollte bei den ersten Anzeichen einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie abgebrochen werden, wie bei schnell abnehmenden Hämoglobinwerten mit gleichzeitiger Thrombozytopenie, Erhöhung von Serumbilirubin, Serumkreatinin, Harnstoff oder LDH. Ein Nierenversagen ist möglicherweise bei Absetzen der Therapie nicht reversibel und kann eine Dialyse erfordern.

Fertilität

In Fertilitätsstudien verursachte Gemcitabin bei männlichen Mäusen eine Hypospermatogenese (siehe Abschnitt 5.3). Männern, die mit Gemcitabin behandelt werden, wird daher empfohlen, während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung keine Kinder zu zeugen und sich vor der Behandlung hinsichtlich einer Kryokonservierung ihres Spermas aufgrund einer möglichen Unfruchtbarkeit aufgrund der Behandlung mit Gemcitabin beraten zu lassen (siehe Abschnitt 4.6).

Gemcitabin Mylan 10 mg/ml enthält Natrium

Gemcitabin Mylan 10 mg/ml enthält 1,1 mg (0,05 mmol) Natrium pro ml Konzentrat.

Gemcitabin Mylan 10 mg/ml enthält 23 mg (1 mmol) Natrium pro 20 ml Durchstechflasche. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

Gemcitabin Mylan 10 mg/ml enthält 113 mg (4,92 mmol) Natrium pro 100 ml Durchstechflasche. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt (siehe Abschnitt 5.2).

Strahlentherapie

Gleichzeitig (zusammen oder im Abstand von <7 Tagen verabreicht) - Die mit dieser multimodalen Therapie verbundene Toxizität hängt von verschiedenen Faktoren, einschließlich der Gemcitabin-Dosis, der Häufigkeit der Gemcitabin-Gabe, der Strahlungsdosis, der Planung der Strahlentherapie, dem zu behandelnden Gewebe und dem bestrahlten Volumen, ab. In präklinischen und klinischen Studien zeigte sich, dass Gemcitabin die Wirkung einer Strahlentherapie verstärkt. In einer Einzelstudie, in der Gemcitabin in einer Dosis von 1.000mg/m² in bis zu 6 aufeinander folgenden Wochen gleichzeitig mit einer therapeutischen Bestrahlung des Thorax bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom angewendet wurde, wurde eine erhebliche Toxizität in Form von schwerwiegender und möglicherweise lebensbedrohlicher Mukositis, vor allem Ösophagitis und Pneumonitis beobachtet, speziell bei Patienten, bei denen ein großes Volumen bestrahlt wurde (mittlere Behandlungsvolumina 4.795 cm³). Später durchgeführte Studien haben gezeigt, dass es möglich ist, Gemcitabin in niedrigerer Dosierung gleichzeitig mit einer Strahlentherapie zu geben bei berechenbarer Toxizität, wie z. B. eine Phase II-Studie bei NSCLC-Patienten, in der eine Bestrahlung des Thorax mit Dosen von 66 Gy gleichzeitig mit Gemcitabin (600 mg/m², viermal) und Cisplatin (80 mg/m², zweimal) angewendet wurde. Das optimale Behandlungsschema für die sichere Gabe von Gemcitabin mit therapeutischen Strahlungsdosen wurde noch nicht für alle Tumorarten bestimmt.

Nicht gleichzeitig (im Abstand von >7 Tagen verabreicht) - Eine Analyse der Daten weist, außer einem Radiation Recall, nicht auf eine erhöhte Toxizität hin, wenn Gemcitabin mehr als 7 Tage vor oder nach einer Bestrahlung verabreicht wurde. Die Daten lassen vermuten, dass Gemcitabin nach Abklingen der akuten Wirkungen der Bestrahlung oder mindestens eine Woche nach der Bestrahlung angewendet werden kann.

Strahlenschäden am bestrahlten Gewebe (z. B. Ösophagitis, Kolitis und Pneumonitis) wurden im Zusammenhang mit der gleichzeitigen und nichtgleichzeitigen Anwendung von Gemcitabin berichtet.

Andere Wechselwirkungen

Gelbfieberimpfstoffe und andere attenuierte Lebendimpfstoffe werden nicht empfohlen, da das Risiko systemischer, möglicherweise tödlicher Erkrankungen, besonders bei immunsupprimierten Patienten, besteht.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Gemcitabin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Auf Grundlage der Ergebnisse der Tierstudien und des Wirkmechanismus von Gemcitabin ist dieser Wirkstoff während der Schwangerschaft nicht anzuwenden, sofern dies nicht eindeutig erforderlich ist. Frauen sollten darüber informiert werden, dass sie während der Behandlung mit Gemcitabin nicht schwanger werden dürfen und sofort ihren behandelnden Arzt informieren müssen, wenn sie dennoch schwanger geworden sind.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Gemcitabin über die Muttermilch ausgeschieden wird. Daher können unerwünschte Wirkungen für den Säugling nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen ist während der Gemcitabin-Therapie auszusetzen.

Fertilität

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Zur Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurden keine Studien durchgeführt. Jedoch wurde berichtet, dass Gemcitabin eine leichte bis mäßige Schläfrigkeit verursacht, besonders in Kombination mit Alkoholkonsum. Die Patienten müssen vor der aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen gewarnt werden, sofern nicht erwiesen ist, dass sie nicht schläfrig werden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Zu den am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Gemcitabin-Behandlung gehören:

Übelkeit mit oder ohne Erbrechen, erhöhte Transaminasen (AST/ALT) und alkalische Phosphatase, berichtet bei etwa 60 % der Patienten; Proteinurie und Hämaturie, berichtet bei etwa 50 % der Patienten; Atemnot, berichtet bei 10 - 40 % der Patienten (die höchste Inzidenz bei Patienten mit Lungenkrebs); allergische Hautausschläge treten bei etwa 25 % der Patienten auf und sind bei etwa 10 % der Patienten mit Juckreiz verbunden.

Die Häufigkeit und der Schweregrad der Nebenwirkungen hängen von der Dosis, der Infusionsgeschwindigkeit und dem Abstand zwischen den einzelnen Dosen ab (siehe Abschnitt 4.4). Dosisbegrenzende Nebenwirkungen sind eine Abnahme der Thrombozyten-, Leukozyten- und Granulozytenzahl (siehe Abschnitt 4.2).

Tabellarische Zusammenstellung der Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1.000, <1/100), selten (>1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000).

Die folgende Tabelle von Nebenwirkungen und Häufigkeiten beruht auf Daten aus klinischen Studien. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Schwere angegeben.

Systemorganklasse	Häufigkeitsgruppe
Erkrankungen des Blutes und	Sehr häufig
des Lymphsystems	Leukopenie (Neutropenie Grad 3 = 19,3 %; Grad 4 = 6 %). Die Knochenmarksuppression ist üblicherweise leicht bis mäßig und betrifft meistens die Granulozytenzahl (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Thrombozytopenie Anämie Häufig Febrile Neutropenie Sehr selten Thrombozytose
Erkrankungen des	Sehr selten
Immunsystems	Anaphylaktische Reaktionen
Stoffwechsel- und	Häufig
Ernährungsstörungen	Anorexie
Erkrankungen des	Häufig
Nervensystems	Kopfschmerzen Schlaflosigkeit Somnolenz Gelegentlich Schlaganfall Sehr selten Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom

	(siehe Abschnitt 4.4)
Herzerkrankungen	Gelegentlich Arrhythmien, überwiegend supraventrikulärer Natur Herzversagen Selten Myokardinfarkt
Gefäßerkrankungen	Selten Klinische Anzeichen einer peripheren Vaskulitis und Gangrän Hypotonie Sehr selten Kapillarlecksyndrom (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Sehr häufig Dyspnoe - üblicherweise leicht und schnell ohne Behandlung abklingend Häufig Husten Schnupfen Gelegentlich Interstitielle Pneumonitis (siehe Abschnitt 4.4) Bronchospasmus - üblicherweise leicht und vorübergehend, kann aber auch parenterale Behandlung erfordern Selten Lungenödem Akutes Atemnotsyndrom beim Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig Erbrechen Übelkeit Häufig Diarrhö Stomatitis und Geschwüre im Mund Obstipation Sehr selten Ischämische Kolitis
Leber- und Gallenerkrankungen	Sehr häufig Erhöhung von Transaminasen (AST und ALT) und alkalischer Phosphatase Häufig Erhöhtes Bilirubin Gelegentlich Schwere Lebertoxizität, einschließlich

	Leberversagen und Tod Selten Erhöhte Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Sehr häufig Allergischer Hautausschlag, häufig begleitet von Juckreiz Alopezie Häufig Juckreiz Schwitzen Selten schwere Hautreaktionen, einschließlich Abschuppung und Ausschlag mit Blasenbildung Ulzeration Blasen- und Geschwürbildung Abschuppung Sehr selten Toxische epidermale Nekrolyse Stevens-Johnson Syndrom
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Häufig Rückenschmerzen Myalgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Sehr häufig Hämaturie Leichte Proteinurie Gelegentlich Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.4) Hämolytisch-urämisches Syndrom (siehe Abschnitt 4.4)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig Grippe-ähnliche Symptome - die häufigsten Symptome sind Fieber, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Myalgien, Asthenie und Anorexie. Husten, Schnupfen, Unwohlsein, Schwitzen und Schlafstörungen wurde ebenfalls berichtet. Ödeme/periphere Ödeme, einschließlich Gesichtsödeme. Ödeme sind üblicherweise reversibel nach Beendigung der Behandlung. Häufig Fieber Asthenie Schüttelfrost Selten Reaktionen an der Injektionsstelle, gewöhnlich leichter Art

Verletzung, Vergiftung und	Selten
durch Eingriffe bedingte	Strahlenschäden (siehe Abschnitt 4.5)
Komplikationen	Radiation Recall

Kombinationsbehandlung bei Mammakarzinom

Die Häufigkeit von Grad 3 und 4 hämatologischer Toxizitäten, insbesondere Neutropenie, nimmt zu, wenn Gemcitabin in Kombination mit Paclitaxel eingesetzt wird. Allerdings ist die Zunahme dieser Nebenwirkungen nicht mit einer erhöhten Inzidenz von Infektionen oder Blutungsereignissen verbunden. Erschöpfung und febrile Neutropenie treten häufiger auf, wenn Gemcitabin in Kombination mit Paclitaxel verwendet wird. Erschöpfung, die nicht mit einer Anämie verbunden ist, klingt in der Regel nach dem ersten Zyklus ab.

Grad 3 und 4 Nebenwirkungen Paclitaxel versus Gemcitabin plus Paclitaxel

	Anzahl (%) der Patienten
	Paclitaxel-Arm (N=259)		Gemcitabine-plus-Paclitaxel- Arm (N=262)
	Grad 3	Grad 4	Grad 3	Grad 4
Hämatologisch
Anämie	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Thrombozytopenie	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Neutropenie	11 (4,2)	17 (6,6) *	82 (31,3)	45 (17,2) *
Nicht- hämatologisch
Febrile Neutropenie	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Müdigkeit	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Diarrhö	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Motorische Neuropathie	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Sensorische Neuropathie	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

* Eine über mehr als 7 Tage anhaltende Grad 4 Neutropenie trat bei 12,6 % der Patienten im Kombinationsarm und 5,0 % der Patienten im Paclitaxel-Arm auf.

Kombinationsbehandlung bei Harnblasenkarzinom

Grad 3 und 4 Nebenwirkungen MVAC versus Gemcitabin plus Cisplatin

Anzahl (%) der Patienten

MVAC (Methotrexat, Vinblastin, Doxorubicin und Cisplatin)-Arm

Gemcitabine-plus-Cisplatin-

Arm

	(N=196)		(N=200)
	Grad 3	Grad 4	Grad 3	Grad 4
Hämatologisch
Anämie	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Thrombozytopenie	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Nicht- hämatologisch
Übelkeit und Erbrechen	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Diarrhö	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Infektionen	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Stomatitis	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Kombinationsbehandlung bei Ovarialkarzinom

Grad 3 und 4 Nebenwirkungen

Carboplatin versus Gemcitabin plus Carboplatin

	Anzahl (%) der Patienten
	Carboplatin-Arm (N=174)		Gemcitabine-plus- Carboplatin-Arm (N=175)
	Grad 3	Grad 4	Grad 3	Grad 4
Hämatologisch
Anämie	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Neutropenie	19 (10,9)	2(1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Thrombozytopenie	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Leukopenie	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Nicht- hämatologisch
Hämorrhagie	0 (0,0)	0 (0,0)	3 (1,8)	(0,0)
Febrile Neutropenie	0 (0,0)	0 (0,0)	2 (1,1)	(0,0)
Infektion ohne Neutropenie	0 (0)	0 (0,0)	(0,0)	1 (0,6)

Die sensorische Neuropathie trat auch im Kombinationsarm häufiger auf als im Arm mit Carboplatin-Monotherapie.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es gibt kein Antidot bei einer Überdosierung mit Gemcitabin. Einzeldosen von bis zu 5700 mg/m² Körperoberfläche wurden alle 2 Wochen als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten gegeben, mit klinisch akzeptabler Toxizität. Im Falle einer vermuteten Überdosis sollte der Patient anhand der entsprechenden Blutwerte überwacht werden und, falls erforderlich, eine unterstützende Therapie erhalten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Pyrimidin-Analoga, ATC-Code: L01BC05

Zytotoxische Aktivität in Zellkulturen

Gemcitabin weist signifikante zytotoxische Wirkungen gegenüber einer Reihe von murinen und humanen Tumorzellkulturen auf. Seine Wirkungsweise ist phasenspezifisch, wobei Gemcitabin in erster Linie die Zellen abtötet, die eine DNS-Synthese (S-Phase) durchlaufen, und unter bestimmten Bedingungen die Progression der Zellen am Übergang der GVS-Phasengrenze blockiert. In vitro hängt die zytotoxische Wirkung von Gemcitabin sowohl von der Konzentration als auch der Zeit ab.

Anti-Tumor-Aktivität in präklinischen Modellen

In Tumormodellen von Tieren ist die Anti-Tumor-Aktivität von Gemcitabin abhängig vom Dosierungsschema. Wird Gemcitabin täglich verabreicht, ist eine hohe Mortalität unter den Tieren, aber nur eine minimale Anti-Tumor-Aktivität zu beobachten. Wenn dagegen Gemcitabin jeden dritten oder vierten Tag verabreicht wird, kann es an Mäuse in nicht-letalen Dosen mit hervorragender Aktivität gegen eine Reihe von Tumoren verabreicht werden.

Wirkmechanismus

Zellmetabolismus und Wirkmechanismus: Gemcitabin (dFdC), ein PyrimidinAntimetabolit, wird durch die Nukleosidkinase intrazellulär zu dem wirksamen Diphosphat-Nukleosid (dFdCDP) und Triphosphat-Nukleosid (dFdCTP) metabolisiert. Die zytotoxische Wirkung von Gemcitabin beruht auf der Hemmung der DNS Synthese durch zwei Wirkungen von dFdCDP und dFdCTP. Zum einen blockiert dFdCDP die Ribonukleotidreduktase, die ausschließlich die Reaktionen katalysiert, welche Deoxynukleosidtriphosphate (dCTP) für die DNS-Synthese liefern. Die Hemmung dieses Enzyms durch dFdCDP bewirkt allgemein eine Reduktion der Konzentration von Deoxynukleosiden und speziell von dCTP. Zweitens konkurriert dFdCTP mit dCTP um den Einbau in die DNS (Selbst-Potenzierung).

Außerdem kann Gemcitabin in geringem Ausmaß ebenfalls in die RNS eingebaut werden. Durch die verringerte intrazelluläre Konzentration von dCTP wird der Einbau von dFdCTP in die DNS verstärkt. Die DNS-Polymerase Epsilon ist nicht in der Lage, Gemcitabin zu entfernen und die gebildeten DNS-Stränge zu reparieren.

Nachdem Gemcitabin in die DNS eingebaut wurde, erfolgt der Einbau eines weiteren Nukleotids in den DNS-Strang. Nach diesem Einbau besteht im Wesentlichen eine vollständige Hemmung der weiteren DNS-Synthese (maskierter Kettenabbruch). Nach Einbau in die DNS scheint Gemcitabin den programmierten Zelltod, bekannt als Apoptose, zu induzieren.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Harnblasenkarzinom

Eine randomisierte Phase III-Studie mit 405 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasierten Urothelkarzinom der Zellen des Übergangsepithels zeigte keine Unterschiede zwischen den zwei Behandlungsarmen Gemcitabin/Cisplatin vs. Methotrexat/Vinblastin/Adriamycin/Cisplatin (MVAC), in Bezug auf das mediane Überleben (12,8 bzw. 14,8 Monate, p = 0,547), Zeit bis zur Tumorprogression (7,4 bzw. 7,6 Monate, p = 0,842) und Ansprechrate (49,4 % bzw. 45,7 %, p = 0,512). Allerdings hatte die Kombination von Gemcitabin und Cisplatin ein besseres Toxizitätsprofil als MVAC.

Pankreaskarzinom

In einer randomisierten Phase-III-Studie mit 126 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasierendem Pankreaskarzinom zeigte Gemcitabin für den klinischen Nutzen eine statistisch signifikant höhere Ansprechrate als 5-Fluorouracil (23,8 % bzw. 4,8 %, p = 0,0022). Ebenso wurde bei Patienten, die mit Gemcitabin behandelt wurden, im Vergleich zu 5-Fluorouracil eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zur Progression von 0,9 auf 2,3 Monate (Log-Rank p <0,0002) und eine statistisch signifikante Verlängerung des medianen Überlebens von 4,4 auf 5,7 Monate (LogRank p <0,0024) beobachtet

Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom

In einer randomisierten Phase-III-Studie mit 522 Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC zeigte Gemcitabin in Kombination mit Cisplatin eine statistisch signifikant höhere Ansprechrate als Cisplatin alleine (31,0 % bzw. 12,0 %, p<0,0001). Bei Patienten, die mit Gemcitabin/Cisplatin behandelt wurden, wurde im Vergleich zu denen, die nur Cisplatin erhielten, auch eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zur Progression von 3,7 auf 5,6 Monate (LogRank p <0,0012) und eine statistisch signifikante Verlängerung der medianen Überlebenszeit von 7,6 auf 9,1 Monate (Log-Rank p <0,004) beobachtet.

In einer anderen randomisierten Phase III-Studie bei 135 Patienten mit NSCLC im Stadium IIIB oder IV zeigte eine Kombination von Gemcitabin und Cisplatin eine statistisch signifikant höhere Ansprechrate als eine Kombination von Cisplatin und Etoposid (40,6 % bzw. 21,2 %, p = 0,025). Eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zur Progression von 4,3 auf 6,9 Monate (p = 0,014) wurde bei mit Gemcitabin/Cisplatin im Vergleich zu den mit Etoposid/Cisplatin behandelten Patienten beobachtet. In beiden Studien wurde eine ähnliche Verträglichkeit in den zwei Behandlungsarmen gefunden.

Ovarialkarzinom

In einer randomisierten Phase III-Studie wurden 356 Patienten mit fortgeschrittenem epithelialem Ovarialkarzinom mit einem Rezidiv mindestens 6 Monate nach Abschluss einer platinhaltigen Therapie randomisiert auf eine Therapie mit Gemcitabin und Carboplatin (GCb) oder Carboplatin (Cb). Es wurde eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zur Tumorprogression von 5,8 auf 8,6 Monate (Log-Rank p = 0,0038) bei den mit GCb behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit den mit Cb behandelten Patienten. Unterschiede in der Ansprechrate von 47,2 % im GCb-Arm vs.

30,9 % im Cb-Arm (p = 0,0016) und ein medianes Überleben von 18 Monaten (GCb) vs. 17,3 Monaten (Cb) (p = 0,73) waren günstiger im GCb-Arm

Mammakarzinom

In einer randomisierten Phase III Studie mit 529 Patienten mit inoperablem, lokal rezidivierendem oder metastasierten Brustkrebs mit Rezidiv nach einer adjuvanten/neoadjuvanten Chemotherapie, zeigte Gemcitabin in Kombination mit Paclitaxel eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zur bestätigten Tumorprogression von 3,98 auf 6,14 Monaten (log-rank p=0,0002) bei mit Gemcitabine/Paclitaxel behandelten Patienten verglichen mit Paclitaxel behandelten Patienten. Nach 377 Todesfällen betrug das Gesamtüberleben 18,6 Monate versus 15,8 Monate (HR 0,82, p = 0,0489) bei den mit Gemcitabin/Paclitaxel verglichen mit den mit Paclitaxel behandelten Patienten, und die Gesamtansprechrate betrug 41,4 % und 26,2 % (p = 0,0002).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Gemcitabin wurde in sieben Studien an 353 Patienten untersucht. Die 121 Frauen und 232 Männer waren zwischen 29 und 79 Jahre alt. Von diesen Patienten litten etwa 45 % an einem nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom und 35 % an einem Pankreaskarzinom. Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden bei Dosierungen zwischen 500 und 2592 mg/m², die über 0,4 bis 1,2 Stunden infundiert wurden, erhoben.

Resorption

Die Spitzen-Plasmakonzentration (ermittelt innerhalb von 5 Minuten nach Ende der Infusion) waren: 3,2 - 45,5 pg/ml. Nach einer Infusion von 1000 mg/m²/30 min werden Plasmakonzentrationen der Ausgangssubstanz von über 5 pg/ml für etwa 30 Minuten nach Infusion erreicht; in der daran anschließenden Stunde liegen sie über 0,4 pg/ml.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen des zentralen Kompartimentes betrug: 12,4 l/m² bei Frauen und 17,5 l/m² bei Männern (die interindividuelle Variabilität betrug 91,9 %). Das Verteilungsvolumen des peripheren Kompartimentes betrug: 47,4 l/m² und war nicht geschlechtsabhängig.

Die Plasmaproteinbindung war vernachlässigbar gering.

Halbwertzeit: Die Halbwertszeit reichte von 42 bis 94 Minuten, abhängig von Alter und Geschlecht. Bei dem empfohlenen Dosierungsschema sollte die Ausscheidung von Gemcitabin innerhalb von 5 bis 11 Stunden nach Infusionsbeginn nahezu vollständig abgeschlossen sein. Bei einmaliger Gabe pro Woche kumuliert Gemcitabin nicht.

Biotransformation

Gemcitabin wird durch die Cytidindeaminase rasch in der Leber, den Nieren, im Blut und weiteren Organen metabolisiert.

Durch intrazellulären Metabolismus entstehen Gemcitabinmono-, -di- und -triphosphat (dFdCMP, dFdCDP und dFdCTP), von denen dFdCDP und dFdCTP als aktive Metaboliten angesehen werden. Diese intrazellulären Metaboliten wurden nicht im Plasma und im Urin gefunden. Der primäre Metabolit

2'-Deoxy-2', 2'-difluoruridin (dFdU) ist inaktiv und kommt im Plasma und im Urin vor. Elimination

Systemische Clearance: 29,2 l/Stunde/m² bis 92,2 l/Stunde/m², abhängig von Geschlecht und Alter (die interindividuelle Variabilität betrug 52,2 %). Die Clearance-Werte bei Frauen liegen etwa 25 % unter denen für Männer. Die Clearance verringert sich sowohl bei Männern als auch bei Frauen im höheren Alter. Die niedrigeren Clearance-Werte für Frauen und Männer machen für die empfohlenen GemcitabinDosen von 1000 mg/m² als 30-minütige Infusion jedoch keine Dosisreduktion erforderlich.

Ausscheidung im Harn: Weniger als 10 % wird als unverändertes Gemcitabin ausgeschieden.

Renale Clearance: 2 bis 7 l/Std./m².

Innerhalb einer Woche werden 92 % bis 98 % der Gemcitabin-Dosis ausgeschieden, 99 % davon im Urin, hauptsächlich in Form von dFdU, 1 % der Dosis wird über die Faeces ausgeschieden.

dFdCTP-Kinetik

Dieser Metabolit wird in peripheren mononuklearen Blutzellen gefunden; auf diese Zellen beziehen sich die folgenden Angaben. Die intrazellulären Konzentrationen steigen in Relation zur verabreichten Gemcitabindosis von 35 - 350 mg/m²/30 Minuten, wobei steady-state Konzentrationen von 0,4 - 5 ^g/ml erreicht werden. Plasma-Konzentrationen von über 5 ^g Gemcitabin/ml führen offenbar zu einer intrazellulären Sättigung von dFdCTP.

Halbwertszeit der terminalen Elimination: 0,7 - 12 Stunden

dFdU-Kinetik

Plasma-Spitzen-Konzentration (3 - 15 min nach einer 30-minütigen Infusion von 1000 mg/m²): 28 - 52 ^g/ml. Plasma-Talspiegel nach einmaliger Gabe pro Woche: 0,07 -1,12 ^g/ml, wobei keine Kumulation ersichtlich ist. Triphasischer Plasmakonzentrationsverlauf gegen die Zeit; mittlere terminale Halbwertszeit 65 Stunden (33 - 84 Stunden).

Bildung von dFdU aus der Ausgangssubstanz: 91 % - 98 %.

Mittleres Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments: 18 l/m² (11 - 22 l/m²). Mittleres Verteilungsvolumen im steady-state (Vss): 150 l/m² (96 - 228 l/m²). Gewebeverteilung: ausgedehnt.

Mittlere augenscheinliche Clearance: 2,5 l/Stunde/m² (1 - 4 l/Stunde/m²). Ausscheidung im Harn: Vollständig.

Kombinationstherapie von Gemcitabin und Paclitaxel

Eine Kombinationstherapie veränderte weder die Pharmakokinetik von Gemcitabin noch die von Paclitaxel.

Kombinationstherapie von Gemcitabin und Carboplatin

Die Pharmakokinetik von Gemcitabin war in Kombination mit Carboplatin nicht

verändert.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine leicht bis mäßig eingeschränkte Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate 30 ml/min - 80 ml/min) hat keine gleichbleibende, signifikante Wirkung auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Gemcitabin.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien mit Mehrfachdosierung von einer Dauer bis zu 6 Monaten mit Mäusen und Hunden war das wesentliche Ergebnis eine von Dosierungsintervall und Dosis abhängige reversible Hemmung der Hämatopoese.

Gemcitabin ist mutagen in vitro (Mutationstest) und in vivo (KnochenmarkMikronukleus-Test). Langzeitstudien am Tier zum kanzerogenen Potential wurden nicht durchgeführt.

In Fertilitätsstudien verursachte Gemcitabin bei männlichen Mäusen eine reversible Hypospermatogenese. Es wurde keine Auswirkung auf die Fertilität von weiblichen Mäusen festgestellt.

Die Auswertung von Tierstudien hat eine Reproduktionstoxizität gezeigt, wie z. B. Fehlbildungen und andere Einflüsse auf die Entwicklung des Embryos oder Fötus, auf den Verlauf der Gestation oder auf die peri- und postnatale Entwicklung.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumacetat

Salzsäure (zur pH-Einstellung) Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung) Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflaschen: 2 Jahre

Nach Anbruch: Nach Anbruch sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Nicht verwendete Reste der Infusionslösung sind zu verwerfen

Nach Verdünnung:

Die chemische und physikalische Stabilität wurde über 48 Stunden bei 25°C und 2-8°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort nach der Zubereitung verwendet werden. Falls die gebrauchsfertige Lösung nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeit nach Anbruch und die Lagerungsbedingungen vor Gebrauch im Verantwortungsbereich des Anwenders, diese betragen normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2°C - 8°C, außer die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Ungeöffnete Durchstechflaschen: Nicht über 25°C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung und nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

200 mg/20 ml

20 ml Durchstechflasche aus Typ 1 Klarglas mit Bromobutyl-Gummistopfen und Aluminium-Flip-off-Verschluss.

Packungen mit 1, 5 oder 10 Durchstechflaschen.

1000 mg/100 ml

100 ml Durchstechflasche aus Typ 1 Klarglas mit Bromobutyl-Gummistopfen und Aluminium-Flip-off-Verschluss.

Packungen mit 1, 5 oder 10 Durchstechflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Handhabung

Bei der Zubereitung und Entsorgung der Infusionslösung müssen die üblichen Vorsichtsmaßnahmen für Zytostatika beachtet werden. Die Handhabung der Infusionslösung sollte in einer Sicherheitsbox geschehen. Es sollten ein Schutzkittel und Handschuhe getragen werden. Steht keine Sicherheitsbox zur Verfügung, sollten eine Maske und Sicherheitsgläser getragen werden.

Bei Kontakt der Zubereitung mit der Haut sollte diese gründlich mit Seife und Wasser gewaschen werden. Wenn Schleimhäute mit konzentrierter oder verdünnter Lösung in Kontakt kommen, müssen die Flächen sofort gründlich mit Wasser und Seife gewaschen werden. Bei Kontakt der Zubereitung mit den Augen kann es zu schwerwiegenden Reizungen kommen. Die Augen sollten sofort und gründlich mit Wasser gespült werden. Kommt es zu einer bleibenden Reizung, sollte ein Arzt aufgesucht werden. Wenn Lösung auf die Haut gerät, sollten Sie sie gründlich mit Wasser spülen.

Schwangere sollten keine zytotoxischen Lösungen zubereiten oder handhaben. Anleitung für die Zubereitung,

Dieses Arzneimittel muss vor Gebrauch verdünnt werden

Das einzige zugelassene Lösungsmittel zur Verdünnung von Gemcitabin Mylan 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung (ohne Konservierungsmittel).

1. Verwenden Sie während der Zubereitung und weiteren Verdünnungen von Gemcitabin Mylan 10 mg/ml zur intravenösen Anwendung eine aseptische Technik.

2. Die Gesamtmenge Gemcitabin Mylan 10 mg/ml, die für einen Patienten individuell benötigt wird, sollte in sterilem Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Injektionslösung (ohne Konservierungsmittel) verdünnt und über 30 Minuten infundiert werden. Die verdünnte Lösung ist eine klare, farblose Lösung.

3. Parenterale Arzneimittel sind vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen zu überprüfen. Werden Partikel gefunden, darf die Lösung nicht verabreicht werden.

Dieses Arzneimittel ist nur zur Einmalanwendung bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Mylan dura GmbH Postfach 10 06 35 64206 Darmstadt

8. ZULASSUNGSNUMMER

87167.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

26/11/2013

10. STAND DER INFORMATION

Oktober 2015

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig