Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1.    Bezeichnung des Arzneimittels

Gemcitabin Mylan 38 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Ein ml zubereiteter Lösung enthält 38 mg Gemcitabin als Gemcitabinhydrochlorid. Eine 200 mg Durchstechflasche enthält 200 mg Gemcitabin als Gemcitabinhydrochlorid zur Zubereitung in 5 ml Lösung.

Eine 1000 mg Durchstechflasche enthält 1000 mg Gemcitabin als Gemcitabinhydrochlorid zur Zubereitung in 25 ml Lösung.

Sonstige Bestandteile

Jede 200 mg Durchstechflasche enthält 3,5 mg (<1 mmol) Natrium.

Jede 1000 mg Durchstechflasche enthält 17,5 mg (<1 mmol) Natrium.

3.    Darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

Weißes lyophilisiertes Pulver oder Tampons.

Der pH-Wert der zubereiteten Lösung in 0,9%iger Natriumchloridlösung liegt zwischen 2,7 und 3,3.

Die Osmolarität der zubereiteten Lösung (38 mg/ml Gemcitabin (als Hydrochlorid) in 0,9%iger Natriumchloridlösung liegt zwischen 706 und 765 mOsmol/kg.

4.    Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

Gemcitabin ist in Kombination mit Cisplatin zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Harnblasenkarzinoms angezeigt.

Gemcitabin ist zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas angezeigt.

Gemcitabin ist in Kombination mit Cisplatin als Erstlinientherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) angezeigt. Eine Gemcitabin-Monotherapie kann bei älteren Patienten oder solchen mit einem Performance Status 2 in Betracht gezogen werden.

Gemcitabin ist in Kombination mit Carboplatin zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem epithelialen Ovarialkarzinom, bei Patientinnen mit einem Rezidiv nach einer rezidivfreien Zeit von mindestens 6 Monaten nach einer platinbasierten Erstlinientherapie angezeigt.

Gemcitabin ist angezeigt in Kombination mit Paclitaxel für die Behandlung von Patientinnen mit nicht operablem, lokal rezidiviertem oder metastasiertem Brustkrebs, bei denen es nach einer adjuvanten/neoadjuvanten Chemotherapie zu einem Rezidiv kam. Die vorausgegangene Chemotherapie sollte ein Anthracyclin enthalten haben, sofern dieses nicht klinisch kontraindiziert war.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Gemcitabin sollte nur durch einen Arzt mit Chemotherapieerfahrung bei Krebserkrankungen verschrieben werden.

Dosierung

Blasenkrebs

Kombinationsanwendung

Die empfohlene Dosis für Gemcitabin beträgt 1000 mg/m2 Körperoberfläche, über einen Zeitraum von 30 Minuten intravenös infundiert. Die Dosis sollte an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus in Kombination mit Cisplatin gegeben werden. Cisplatin wird in einer Dosis von 70 mg/m2 Körperoberfläche am Tag 1 nach Gemcitabin oder am Tag 2 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus gegeben. Dieser vierwöchige Zyklus wird anschließend wiederholt. Eine Dosisreduktion, abhängig von dem beim Patienten auftretenden Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.

Pankreaskrebs

Die empfohlene Dosis für Gemcitabin beträgt 1000 mg/m2 Körperoberfläche über einen Zeitraum von 30 Minuten intravenös infundiert. Dies sollte während eines Zeitraums von sieben Wochen einmal wöchentlich wiederholt werden. Danach folgt eine Woche Pause. In den anschließenden Behandlungszyklen sollte die Infusion über einen Zeitraum von 3 Wochen einmal wöchentlich gegeben werden, gefolgt von einer Woche Pause. Eine Dosisreduktion, abhängig vom Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.

Nichtkleinzelliger Lungenkrebs Monotherapie

Die empfohlene Dosis für Gemcitabin beträgt 1000 mg/m2 Körperoberfläche als 30 minütige intravenöse Infusion. Diese wird einmal wöchentlich für einen Zeitraum von 3 Wochen wiederholt, gefolgt von einer Woche Pause. Dieser 4-Wochen-Zyklus wird anschließend wiederholt. Eine Dosisreduktion, abhängig von Grad der Toxizität beim Patienten, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.

Kombinationstherapie

Die empfohlene Dosis für Gemcitabin beträgt 1250 mg/m2 Körperoberfläche an den Tagen 1 und 8 des Behandlungszyklus (21 Tage) als 30 minütige intravenöse Infusion. Eine Dosisreduktion, abhängig vom Grad der Toxizität beim Patienten, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.

Cisplatin wurde in Dosierungen von 75-100 mg/m2 einmal alle 3 Wochen eingesetzt.

Brustkrebs

Kombinationstherapie

Für die Kombination von Gemcitabin mit Paclitaxel werden eine intravenöse Infusion von Paclitaxel (175 mg/m2 Körperoberfläche) über einen Zeitraum von etwa 3 Stunden am Tag 1 jedes 21-tägigen Behandlungszyklus und anschließend an den Tagen 1 und 8 eine intravenöse Infusion von Gemcitabin (1250 mg/m2 Körperoberfläche) über einen Zeitraum von 30 Minuten empfohlen.

Eine Dosisreduktion, abhängig von dem bei der Patientin auftretenden Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen. Vor der Anwendung der Kombination von Gemcitabin und Paclitaxel sollte die Patientin eine absolute Granulozytenzahl von mindestens 1500 (x 106/l) haben.

Ovarialkrebs

Kombinationstherapie

Für Gemcitabin in Kombination mit Carboplatin wird eine Dosis von 1000 mg Gemcitabin/m2 Körperoberfläche an den Tagen 1 und 8 jedes 21-tägigen Behandlungszyklus, über einen Zeitraum von 30 Minuten intravenös infundiert, empfohlen. Nach Gemcitabin wird Carboplatin am Tag 1 gegeben, wobei eine Area under curve (AUC) von 4,0 mg/mlmin erreicht werden sollte. Eine Dosisreduktion, abhängig vom Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.

Überwachung zur Toxizität und Dosisanpassung wegen der Toxizität

Dosisanpassung wegen der nicht hämatologischen Toxizität Regelmäßige körperliche Untersuchungen und eine Kontrolle der Nieren- und Leberfunktion müssen durchgeführt werden, um nicht-hämatologische Toxizitäten festzustellen. Eine Dosisreduktion, abhängig von dem bei dem Patienten auftretenden Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen. Generell muss eine Therapie mit Gemcitabin bei schwerer (Grade 3 oder 4) nichthämatologischer Toxizität, mit Ausnahme von Übelkeit/Erbrechen, abhängig von der Beurteilung des behandelnden Arztes ausgesetzt werden oder die Dosis reduziert werden. Die nächste Gabe muss ausgesetzt werden, bis die Toxizität nach Beurteilung des Arztes abgeklungen ist.

Zu Dosisanpassungen von Cisplatin, Carboplatin und Paclitaxel in einer Kombinationstherapie, sehen Sie bitte in der entsprechenden Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels nach.

Dosisanpassung wegen der hämatologischen Toxizität Beginn eines Zyklus

Bei allen Indikationen muss der Patient vor jeder Dosis hinsichtlich Thrombozyten- und Granulozytenzahl überwacht werden.

Die Patienten müssen mindestens absolute Granulozytenzahlen von 1500 (x 106/l) und Thrombozytenzahlen von 100.000 (x 106/l) vor dem Beginn eines Zyklus haben.

Innerhalb eines Zyklus

Dosisanpassung von Gemcitabin innerhalb eines Zyklus muss gemäß den folgenden Tabellen erfolgen:

Dosisanpassung von Gemcitabin innerhalb eines Zyklus für Blasenkrebs, NSCLC und Pankreaskrebs, verabreicht als
Monotherapie oder in Kombination mit Cisplatin
Absolute Granulozytenzc (x 106/l)	Thrombozytenzahl (x 106/l)	Prozentsatz der Standar
> 1.000 und	> 100.000	100
500-1.000 oder	50.000-100.000	75
<500 oder	< 50.000	Dosis absetzen*

*Eine abgesetzte Behandlung wird innerhalb eines Zyklus nicht wieder aufgenommen, bevor die absolute Granulozytenzahl mindestens 500 (x 10⁶/l) und die Thrombozytenzahl 50.000 (x 10⁶/l) erreicht hat.

Dosisanpassung von Gemcitabin innerhalb eine Brustkrebs, verabreicht in Kombination mit Pac			s Zyklus für itaxel
Absolute Granulozytenzahl (x 106/l)		Thrombozytenzahl (x 106/l)	Prozentsatz der Standarddosierung von Gemcitabin Mylan (%)
> 1.200	und	>75.000	100
1.000- <1.200	oder	50.000-75,000	75
700- <1.000	und	> 50.000	50
<700	oder	<50.000	Dosis absetzen*

*Eine abgesetzte Behandlung wird innerhalb eines Zyklus nicht wieder aufgenommen. Die Behandlung beginnt am Tag 1 des nächsten Zyklus, wenn die absolute Granulozytenzahl mindestens 1.500 (x 10⁶/l) und die Thrombozytenzahl 100.000 (x 10⁶/l) erreicht hat

Dosisanpassung von Gemcitabin innerhalb eines Zyklus für Ovarialkrebs, verabreicht in Kombination mit Carboplatin
Absolute Granulozytenzahl (x 106/l)	Thrombozytenzahl (x 106/l)	Prozentsatz der Standarddosierung von Gemcitabin Mylan (%)
> 1.500 und	> 100.000	100
1.000-1.500 oder	75.000-100,000	50
<1.000 oder	< 75.000	Dosis absetzen*

*Eine abgesetzte Behandlung wird innerhalb eines Zyklus nicht wieder aufgenommen. Die Behandlung beginnt am Tag 1 des nächsten Zyklus, wenn die absolute Granulozytenzahl mindestens 1.500 (x 10⁶/l) und die Thrombozytenzahl 100.000 (x 10⁶/l) erreicht hat.

Dosisanpassung wegen hämatologischer Toxizität in nachfolgenden Zyklen, für alle Indikationen

Die Gemcitabin-Dosis muss auf 75% gegenüber der originalen Startdosierung verringert werden, wenn folgende hämatologische Toxizitäten vorliegen:

•    Absolute Granulozytenzahl < 500 x 10⁶/l für mehr als 5 Tage

•    Absolute Granulozytenzahl < 100 x 10⁶/l für mehr als 3 Tage

•    Febrile Neutropenie

•    Thrombozyten < 25.000 x 10⁶/l

•    Verschiebung des Zyklus um mehr als 1 Woche wegen der Toxizität Art der Anwendung

Gemcitabin Mylan wird bei der Infusion gut vertragen und kann ambulant angewendet werden. Wenn Extravasation eintritt, muss im allgemeinen die Infusion sofort gestoppt und in einem anderen Blutgefäß neu gestartet werden. Der Patient muss nach der Anwendung sorgfältig beobachtet werden.

Hinweise zur Zubereitung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit Nieren- oder Leberschwäche

Gemcitabin muss bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz vorsichtig verwendet werden, da es aus klinischen Studien nur unzureichende Informationen gibt die klare Dosierungsempfehlungen für diese Patientengruppen erlauben würden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Ältere Personen (> 65 Jahre)

Gemcitabin wird von Patienten, die älter sind als 65, gut vertragen. Es deutet nichts auf Vorschläge zur notwendigen Dosierungsänderung bei älteren Personen hin die anders sind, als die bereits für alle Patienten empfohlenen (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder (< 18 Jahre)

Gemcitabin wird wegen unzureichender Sicherheits- und Effizienzdaten nicht zur Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren empfohlen.

4.3    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Verlängerung der Infusionszeit und erhöhte Dosierfrequenz zeigten eine erhöhte Toxizität.

Hämatologische Toxizität

Gemcitabin kann die Knochenmarksfunktion unterdrücken. Dies manifestiert sich als Leukopenie,Thrombozytopenie und Anämie.

Patienten, die Gemcitabin erhalten, müssen vor jeder Dosis hinsichtlich Thrombozyten-, Leukozyten- und Granulozytenzahl überwacht werden. Ein Aussetzen oder eine Anpassung der Therapie sollte in Erwägung gezogen werden, wenn eine Gemcitabin-induzierte Knochenmarkdepression aufgetreten ist. (siehe Abschnitt 4.2.). Allerdings ist die Myelosuppression von kurzer Dauer und führt üblicherweise nicht zu Dosisreduktionen und selten zum Absetzen.

Die peripheren Blutwerte können weiter absinken, nachdem die Behandlung mit Gemcitabin beendet wurde. Bei Patienten mit eingeschränkter Knochenmarkfunktion sollte die Behandlung mit Vorsicht begonnen werden.

Wie bei anderen Behandlungen mit zytotoxischen Substanzen, muss das Risiko einer kumulativen Knochenmarkshemmung beachtet werden, wenn Gemcitabin zusammen mit anderer Chemotherapie gegeben wird.

Leberinsuffizienz

Wird Gemcitabin Patienten mit Lebermetastasen oder Hepatitis, Alkoholismus oder Leberzirrhose in der Vorgeschichte gegeben, kann es zu einer Verschlechterung der bestehenden Leberinsuffizienz kommen.

Nieren und Leberfunktion (einschließlich virologische Tests) müssen in regelmäßigen Abständen anhand der Blutwerte überprüft werden.

Gemcitabin muss bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden, da es zu wenig Informationen aus klinischen Prüfungen für eine klare Dosisempfehlung für diese Patienten gibt (siehe Abschnitt 4.2.)

Gleichzeitige Strahlentherapie

Gleichzeitige Strahlentherapie (gleichzeitig oder im Abstand von < 7 Tagen): Es wurden Toxizitäten berichtet (siehe Abschnitt 4.5 zu weiteren Einzelheiten und Empfehlungen).

Lebendimpfungen

Gelbfieberimpfungen und andere attenuierte Lebendimpfstoffe werden bei Patienten, die mit Gemcitabin behandelt werden, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Aufgrund des Risikos von kardialen und/oder vaskulären Funktionsstörungen mit Gemcitabin, ist besondere Vorsicht bei Patienten mit kardiovaskulären Ereignissen in der Anamnese erforderlich.

Lungenerkrankungen

Auswirkungen auf die Lunge, manchmal schwerwiegende (wie Lungenödem, interstitielle Pneumonitis oder akutes Atemnotsyndrom beim Erwachsenen (ARDS)) wurden im Zusammenhang mit einer Gemcitabin-Therapie berichtet. Die Ätiologie dieser Ereignisse ist nicht bekannt. In solchen Fällen muss der Abbruch der Gemcitabin-Behandlung in Betracht gezogen werden. Frühzeitige supportive Maßnahmen können zur Besserung der Beschwerden beitragen.

Erkrankungen der Nieren

Klinische Befunde, übereinstimmend mit einem hämolytisch-urämischen Syndrom (HUS), wurden selten berichtet bei Patienten, die Gemcitabin erhielten (siehe Abschnitt 4.8.). Die Behandlung mit Gemcitabin sollte bei den ersten Anzeichen einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie abgebrochen werden, wie bei schnell abnehmenden Hämoglobinwerten mit gleichzeitiger Thrombozytopenie, Erhöhung von Serumbilirubin, Serumkreatinin, Harnstoff oder LDH. Ein Nierenversagen ist möglicherweise bei Absetzen der Therapie nicht reversibel und kann eine Dialyse erfordern.

Fertilität

In Fertilitätsstudien hat Gemcitabin bei männlichen Mäusen Hypospermatogenese verursacht (siehe Abschnitt 5.3). Daher wird Männern, die mit Gemcitabin behandelt werden, empfohlen während der Behandlung und bis zu 6 Monaten danach kein Kind zu zeugen und sich wegen der Möglichkeit einer Infertilität durch die Therapie mit Gemcitabin über eine Kryokonservierung von Sperma beraten zu lassen (siehe Abschnitt 4.6).

Natrium

Gemcitabin Mylan 200 mg enthält 3,5 mg (<1 mmol) Natrium pro Durchstechflasche. Das sollte bei Patienten mit einer kontrollierten Natriumdiät beachtet werden.

Gemcitabin Mylan 1000 mg enthält 17,5 mg (<1 mmol) Natrium pro Durchstechflasche. Das sollte bei Patienten mit einer kontrollierten Natriumdiät beachtet werden.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine speziellen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt (siehe Abschnitt 5.2)

Strahlentherapie

Gleichzeitige Strahlentherapie (gleichzeitig oder im Abstand von < 7 Tagen):

Die Toxizität dieser kombinierten Behandlung hängt von vielen verschiedenen Faktoren ab, einschließlich der Gemcitabin Dosis, der Häufigkeit der Gemcitabin Gabe, der Strahlendosis, der Vorbereitung der Strahlenanwendung, dem bestrahlten Gewebe und dem bestrahlten Volumen.

Präklinische und klinische Studien haben gezeigt, dass Gemcitabin eine strahlensensibilisierende Wirkung hat. In einer einzelnen klinischen Studie, in der Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom in bis zu 6 aufeinander folgenden Wochen jeweils bis zu 1000 mg/m2 Gemcitabin gleichzeitig mit einer Bestrahlung des Thorax gegeben wurde, wurden schwerwiegende und möglicherweise lebensbedrohliche Mukositiden, insbesondere Ösophagitis und Pneumonitis, beobachtet, speziell bei Patienten, bei denen ein großes Volumen bestrahlt wurde [mittlere Behandlungsvolumina 4795 cm3]. Später durchgeführte Studien haben gezeigt, dass es möglich ist, Gemcitabin in niedrigerer Dosierung gleichzeitig mit einer Strahlentherapie zu geben bei berechenbarer Toxizität, wie eine Phase II-Studie bei NSCLC-Patienten, in der eine Bestrahlung des Thorax mit Dosen von 66 Gy gleichzeitig mit einer Verabreichung von Gemcitabin (600 mg/m2 vier mal) und Cisplatin (80 mg/m2 zwei mal) innerhalb von 6 Wochen gegeben wurde. Das optimale Dosierungsschema für die sichere Anwendung von Gemcitabin zusammen mit therapeutischen Strahlendosen ist jedoch nicht für alle Tumorarten bekannt.

Nicht gleichzeitig (verabreicht mit einem Abstand von >7 Tagen): Die Analyse der Daten ergibt keine erhöhte Toxizität, wenn Gemcitabin mehr als 7 Tage vor oder nach einer Bestrahlung gegeben wird, mit Ausnahme eines Radiation Recall Phänomens. Aus den Daten lässt sich schließen, dass eine Behandlung mit Gemcitabin begonnen werden kann, nachdem die akuten Wirkungen der Strahlentherapie abgeklungen sind bzw. mindestens eine Woche nach der Bestrahlung.

Strahlenschäden am bestrahlten Gewebe (z.B. Ösophagitis, Kolitis und Pneumonitis) wurden im Zusammenhang mit der gleichzeitigen und nichtgleichzeitigen Anwendung von Gemcitabin berichtet.

Anderes

Eine Gelbfieberimpfung und andere attenuierte Lebendimpfstoffe werden nicht empfohlen aufgrund des Risikos einer systemischen, möglicherweise tödlichen Erkrankung, insbesondere bei immunsupprimierten Patienten.

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine adäquaten Daten zur Anwendung von Gemcitabin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3.). Aufgrund der Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien und des Wirkungsmechanismus, darf die Substanz nicht in der Schwangerschaft angewendet werden, außer wenn unbedingt erforderlich.

Frauen sollten angewiesen werden, während einer Behandlung mit Gemcitabin nicht schwanger zu werden und Ihren behandelnden Arzt unverzüglich zu informieren, wenn dieses trotzdem eintreten sollte.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Gemcitabin in der Muttermilch ausgeschieden wird und Nebenwirkungen beim gestillten Kind können nicht ausgeschlossen werden. Während einer Gemcitabin-Behandlung muss abgestillt werden.

Fertilität

In Fertilitätsstudien verursachte Gemcitabin bei männlichen Mäusen eine reversible Hypospermatogenese (siehe Abschnitt 5.3). Daher wird Männern empfohlen, während der Behandlung mit Gemcitabin und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich wegen der Möglichkeit der Infertilität durch eine Gemcitabin- Therapie über eine Kryokonservierung von Sperma beraten zu lassen.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch kann Gemcitabin leichte bis mäßige Schläfrigkeit verursachen, insbesondere im Zusammenwirken mit Alkohol. Die Patienten müssen vor der aktiven Teilnahme am Verkehr oder dem Bedienen von Maschinen gewarnt werden, solange nicht gesichert ist, dass sie nicht schläfrig werden.

4.8    Nebenwirkungen

Zu den am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Gemcitabin-Behandlung gehören:

Übelkeit mit oder ohne Erbrechen, erhöhte Transaminasen (AST, ALT) und alkalische Phosphatase, berichtet bei etwa 60 % der Patienten; Proteinurie und Hämaturie, berichtet bei etwa 50 % der Patienten; Atemnot, berichtet bei 10 -40 % der Patienten (die höchste Inzidenz bei Patienten mit Lungenkrebs); allergische Hautausschläge treten bei etwa 25 % der Patienten auf und sind bei etwa 10 % der Patienten mit Juckreiz verbunden.

Die Häufigkeit und der Schweregrad der Nebenwirkungen hängen von der Dosis, der Infusionsgeschwindigkeit und dem Abstand zwischen den einzelnen Dosen ab (siehe Abschnitt 4.4). Dosisbegrenzende Nebenwirkungen sind eine Abnahme der Thrombozyten-, Leukozyten- und Granulozytenzahl (siehe Abschnitt 4.2).

Daten aus klinischen Prüfungen

Die Häufigkeit wird definiert als: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1000, <1/100), selten (>1/10.000, <1/1000), sehr selten (<1/10.000).

Die folgende Tabelle von Nebenwirkungen und Häufigkeiten basiert auf klinischen Testdaten. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen

nach absteigendem Schweregrad angegeben.

Klinische Testdaten

Die Häufigkeit wird definiert als: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1000 bis <1/100), selten (>1/10.000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10.000).

Die folgende Tabelle von Nebenwirkungen und Häufigkeiten basiert auf klinischen Testdaten. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad angegeben.

Systemorganklasse	Häufigkeitsgruppe
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr häufig •    Leukopenie (Neutropenie Grad 3 = 19,3%, Grad 4 = 6%). Knochenmarks-Suppression ist üblicherweise schwach bis moderat und beeinflusst meistens die Granulozytenzahl (siehe Abschnitt 4.2) •    Thrombozytopenie •    Anämie Häufig •    Febrile Neutropenie Sehr selten •    Thrombozytose
Erkrankungen des Immunsystems	Sehr selten • Anaphylaktoide Reaktion
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Häufig • Anorexie
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig •    Kopfschmerz •    Schlafstörungen •    Müdigkeit
Herzerkrankungen	Selten • Myokardinfarkt
Gefäßerkrankungen	Selten • Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Sehr häufig •    Dyspnoe - gewöhnlicherweise mild und schnell ohne Behandlung vorübergehend Häufig •    Husten •    Schnupfen

	Gelegentlich •    Interstitielle Pneumonie (siehe Abschnitt 4.4) •    Bronchospasmus -gewöhnlicherweise leicht und vorübergehend, kann aber auch parenterale Behandlung erfordern
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig •    Erbrechen •    Übelkeit Häufig •    Diarrhoe •    Stomatitis und Geschwüre im Mund •    Obstipation
Leber- und Gallenerkrankungen	Sehr häufig •    Erhöhung der Leber-Transaminasen (AST und ALT) und alkalischer Phosphatase Häufig •    Erhöhtes Bilirubin Selten •    Erhöhte Gammaglutamyl T ransferase (GGT)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Sehr häufig •    Allergischer Hautausschlag -häufig in Verbindung mit Pruritus •    Alopecia Häufig •    Juckreiz •    Schwitzen Selten •    Geschwüre •    Blasen- und Geschwürbildung •    Schuppung Sehr selten •    Schwere Hautreaktionen, einschließlich Abschuppung und Ausschlag mit Blasenbildung
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Häufig •    Rückenschmerzen •    Myalgien
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Sehr häufig •    Hämaturie •    Leichte Proteinurie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am	Sehr häufig • Grippeähnliche Symptome - die

Verabreichungsort

häufigsten Symptome sind Fieber, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Myalgien, allgemeine Schwäche und Appetitlosigkeit. Husten, Schnupfen, Unwohlsein, Schwitzen und Schlafschwierigkeiten wurden ebenfalls berichtet. •    Ödeme/periphere Ödeme einschließende Gesichtsschwellungen. Ödeme sind üblicherweise reversibel nach Beendigung der Behandlung Häufig •    Fieber •    Allgemeine Schwäche •    Schüttelfrost Selten •    Reaktionen an Injektionsstellen -hauptsächlich leichter Art

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Strahlenschäden (siehe Abschnitt 4.5).

Erfahrungen nach der Markteinführung (Spontanberichte) sind in der Häufigkeit nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)

Erkrankungen des Nervensystems Zerebrovaskuläre Zwischenfälle

Herzerkrankungen

Arrhythmien, in erster Linie supraventrikulärer Natur Herzfehler

Gefäßerkrankungen

Klinische Zeichen peripherer Vaskulitis und Gangrän

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Lungenödem

Akutes Atemnot-Syndrom bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Ischämische Kolitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Schwerwiegende Hepatotoxizität, einschließlich Leberversagen und Tod

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Schwere Hautreaktionen, einschließlich Abschuppung und Ausschlag mit

Blasenbildung, Lyell Syndrom, Steven-Johnson Syndrom

Erkrankungen der Nieren und Harnwege Nierenversagen(siehe Abschnitt 4.4).

Hämolytisch-urämisches Syndrom (siehe Abschnitt 4.4)

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Radiation-Recall

Kombinationsanwendung bei Brustkrebs

Die Häufigkeit von Grad 3 und 4 hämatologischen Toxizitäten, insbesondere Neutropenie, nimmt zu, wenn Gemcitabin in Kombination mit Paclitaxel eingesetzt wird. Allerdings ist die Zunahme dieser Nebenwirkungen nicht mit einer erhöhten Inzidenz von Infektionen oder Blutungsereignissen verbunden. Fatigue und febrile Neutropenie treten häufiger auf, wenn Gemcitabin in Kombination mit Paclitaxel verwendet wird. Fatigue, die nicht mit einer Anämie verbunden ist, klingt üblicherweise nach dem ersten Zyklus ab.

Unerwünschte Ereignisse der Grade 3 und 4 Paclitaxel gegen Gemcitabin plus Paclitaxel
	Anzahl (%) Patienten
	Paclitaxel-Gruppe (N=259)		Gemcitabin plus Paclitaxel-Gruppe (N=262)
	Grad 3	Grad 4	Grad 3	Grad 4
Labor
Anämie	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Thrombozytopenie	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Neutropenie	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Nicht-Labor
Febrile Neutropenie	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1(0,4)
Müdigkeit	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Diarrhoe	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Motorische Neuropathie	2(0,8)	0	6(2,3)	1(0,4)
Sensorische Neuropathie	9(3,5)	0	14(5,3)	1(0,4)

*Eine Neutropenie des Grades 4, die länger als 7 Tage anhält, tritt bei 12,6% der Patienten der Kombinationsgruppe auf und bei 5,0% der Patienten in der Paclitaxel-Gruppe.

a. Kombinationsanwendung bei Blasenkrebs

Unerwünschte Ereignisse der Grade 3 und 4 MVAC gegen Gemcitabin plus Cisplatin
	Anzahl (%)		Patienten
	MVAC (Methotrexat, Vinblastin, Doxorubizin und Cisplatin)-Gruppe (N=196)		Gemcitabin plus Cisplatin-Gruppe (N=200)
	Grad 3	Grad 4	Grad 3	Grad 4
Labor
Anämie	30(16)	4(2)	47(24)	7(4)
Thrombozytopenie	15(8)	25(13)	57(29)	57(29)
Nicht-Labor

Übelkeit und Erbrechen	37(19)	3(2)	44(22)	0(0)
Diarrhoe	15(8)	1(1)	6(3)	0(0)
Infektion	19(10)	10(5)	4(2)	1(1)
Stomatitis	34(18)	8(4)	2(1)	0(0)

b. Kombinationsanwendung bei Ovarialkrebs

Unerwünschte Ereignisse der Grade 3 und 4 Carboplatin gegen Gemcitabin plus Carboplatin
	Anzahl (%) Patienten
	Carboplatin-Gruppe (N=174)		Gemcitabin plus CarboplatinGruppe (N=175)
	Grad 3	Grad 4	Grad 3	Grad 4
Labor
Anämie	10(5,7)	4(2,3)	39(22, 3)	9(5,1)
Neutropenie	19(10,9)	2(1,1)	73(41, 7)	50(28,6)
Thrombozytopenie	18(10,3)	2(1,1)	53(30, 3)	8(4,6)
Leukopenie	11(6,3)	1(0,6)	84(48, 0)	9(5,1)
Nicht-Labor
Hämorrhagie	0(0,0)	0(0,0)	3(1,8)	(0,0)
Febrile Neutropenie	0(0,0)	0(0,0)	2(1,1)	(0,0)
Infektion ohne Neutropenie	0(0)	0(0,0)	(0,0)	1(0,6)

Sensorische Neuropathie war auch häufiger in der Kombinationsgruppe als bei Einzelanwendung von Carboplatin

4.9    Überdosierung

Es gibt kein Antidot bei einer Überdosierung mit Gemcitabin. Einzeldosen von bis zu 5700 mg/m2 Körperoberfläche wurden alle 2 Wochen als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten gegeben, mit klinisch akzeptabler Toxizität. Wenn der Verdacht einer Überdosierung besteht, sollten die Blutzellwerte des Patienten überwacht werden und eine geeignete Behandlung, wie benötigt, begonnen werden.

5.    Pharmakologische Eigenschaften

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Pyrimidin-Analoga, ATC Code: L01BC05 Zytotoxische Aktivität in Zellkulturen

Gemcitabin wirkt in zahlreichen Kulturen von menschlichen und murinen Tumorzellen deutlich zytotoxisch. Es wirkt zellphasenspezifisch, wobei hauptsächlich Zellen während der DNS Synthese (S-Phase) abgetötet werden;

unter bestimmten Bedingungen wird die Zellprogression am Übergang von der G1- zur S-Phase blockiert. Die zytotoxische Wirkung von Gemcitabin in vitro ist sowohl konzentrations- als auch zeitabhängig.

Antitumor-Aktivität in präklinischen Modellen

Die Antitumoraktivität von Gemcitabin in Tumormodellen am Tier ist abhängig von der Häufigkeit der Verabreichung. Wird Gemcitabin täglich verabreicht, ist die Letalität unter den Tieren bei relativ geringer Antitumor-Aktivität deutlich erhöht. Wenn dagegen Gemcitabin jeden dritten oder vierten Tag verabreicht wird, können Mäusen nicht-letale Dosen mit hervorragender Aktivität gegen eine Reihe von Tumoren verabreicht werden.

Wirkmechanismus

Zellmetabolismus und Wirkmechanismus: Gemcitabin (dFdC), ein PyrimidinAntimetabolit, wird durch Nucleosidkinasen intrazellulär zu dem wirksamen Diphosphat-Nukleosid (dFdCDP) und Triphosphat- Nukleosid (dFdCTP) metabolisiert. Die zytotoxische Wirkung von Gemcitabin beruht auf der Hemmung der DNA Synthese durch zwei Wirkungen von dFdCDP und dFdCTP. Zum einen blockiert dFdCDP die Ribonukleotidreduktase, die die Reaktion katalysiert, welche Deoxynukleosidtriphosphate (dCTP) für die DNS-Synthese liefert. Die Hemmung dieses Enzyms durch dFdCDP bewirkt eine allgemeine Reduktion der Konzentration von Deoxynukleosiden und speziell von dCTP. Zum zweiten konkurriert dFdCTP mit dCTP um den Einbau in die DNS (Selbst-Potenzierung).

Außerdem kann in geringem Ausmaß ebenfalls Gemcitabin in die RNS eingebaut werden. Durch die Reduktion an intrazellulärem dCTP wird der Einbau von dFdCTP in die DNS verstärkt. Die DNS-Polymerase Epsilon ist nicht in der Lage, Gemcitabin zu entfernen und die gebildeten DNS-Stränge zu reparieren.

Nachdem Gemcitabin in die DNS eingebaut wurde, erfolgt der Einbau eines weiteren Nukleotids in den DNS-Strang. Nach diesem Einbau resultiert eine vollständige Hemmung der weiteren DNS-Synthese (maskierter Kettenabbruch). Nach Einbau in die DNS scheint Gemcitabin den programmierten Zelltod (Apoptose) zu induzieren.

Klinische Daten Blasenkrebs

Eine randomisierte Phase III Studie mit 405 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasierten Urothelkarzinom zeigte keine Unterschiede zwischen den zwei Behandlungsarmen Gemcitabin/Cisplatin versus Methotrexat/ Vinblastin/Adriamycin/Cisplatin (MVAC), in Bezug auf das mittlere Überleben (12,8 und 14,8 Monate, p=0,547), Zeit bis zur Tumorprogression (7,4 und 7,6 Monate, p=0,842) und Ansprechrate (49,4 % und 45,7 %, p=0,512). Allerdings hatte die Kombination von Gemcitabin und Cisplatin ein besseres Toxizitätsprofil als MVAC.

Pankreaskrebs

In einer randomisierten Phase III Studie bei 126 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasierten Pankreaskarzinom, zeigte Gemcitabin eine statistisch signifikant höhere Ansprechrate hinsichtlich eines klinischen Nutzen als 5-Fluorouracil (23,8 % und 4,8 %, p=0,0022). Ebenso wurde bei Patienten, die mit Gemcitabin behandelt wurden, im Vergleich zu 5-Fluorouracil eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zum Progress von 0,9 auf 2,3 Monate (log-rank p<0,0002) und eine statistisch signifikante Verlängerung des mittleren Überlebens von 4,4 auf 5,7 Monate (log-rank p<0,0024) beobachtet.

Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs

In einer randomisierten Phase III Studie bei 522 Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasierten NSCLC, zeigte Gemcitabin in Kombination mit Cisplatin eine statistisch signifikant höhere Ansprechrate als Cisplatin allein (31,0 % und 12,0 %, p<0,0001). Eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zur Progression, von 3,7 auf 5,6 Monate (log-rank p<0,0012) und eine statistisch signifikante Verlängerung des mittleren Überlebens von 7,6 Monaten auf 9,1 Monate (log-rank p<0,004) wurde bei Patienten, die mit Gemcitabin/Cisplatin behandelt wurden beobachtet, verglichen mit Cisplatin allein.

In einer anderen randomisierten Phase III Study von 135 Patienten mit NSCLC im Stadium IIIB oder IV zeigte eine Kombination von Gemcitabin und Cisplatin eine statistisch signifikant höhere Ansprechrate als eine Kombination von Cisplatin und Etoposid (40,6 % und 21,2 %, p=0,025). Eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zum Progress von 4,3 auf 6,9 Monate (p=0,014) wurde bei mit Gemcitabin/Cisplatin im Vergleich zu den mit Etoposid/Cisplatin behandelten Patienten beobachtet.

In beiden Studien wurde eine vergleichbare Verträglichkeit in den zwei Behandlungsarmen gefunden.

Ovarialkarzinom

In einer randomisierten Phase III Studie wurden 356 Patienten mit fortgeschrittenem epithelialen Ovarialkarzinom mit einem Rezidiv mindestens 6 Monate nach Abschluss einer platinhaltigen Therapie randomisiert auf eine Therapie mit Gemcitabin und Carboplatin (GCb) oder Carboplatin (Cb). Es wurde eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zur Tumorprogression, von 5,8 auf 8,6 Monate (log rank p= 0,0038) bei den mit GCb behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit den mit Cb behandelten Patienten. Unterschiede in der Ansprechrate von 47,2 % in dem GCb Arm versus 30,9 % im Cb Arm (p=0,0016) und ein mittleres Überleben von 18 Monaten (GCb) versus 17,3 (Cb) (p=0,73) waren günstiger im GCb Arm.

Brustkrebs

In einer randomisierten Phase III Studie mit 529 Patienten mit inoperablem, lokal rezidivierenden oder metastasierten Brustkrebs mit Rezidiv nach einer adjuvanten/neoadjuvanten Chemotherapie, zeigte Gemcitabin in Kombination mit Paclitaxel eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zur bestätigten Tumorprogression von 3,98 auf 6,14 Monaten (log-rank p=0,0002) bei mit Gemcitabin/Paclitaxel behandelten Patienten verglichen mit Paclitaxel behandelten Patienten. Nach 377 Todesfällen betrug das Gesamtüberleben 18,6 Monate versus 15,8 Monate (HR 0,82, p=0,0489) bei den mit Gemcitabin/Paclitaxel verglichen mit den mit Paclitaxel behandelten Patienten, und die Gesamtansprechrate betrug 41,4 % und 26,2 % (p= 0,0002).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Gemcitabin wurde in sieben klinischen Studien an insgesamt 353 Patienten untersucht. Die 121 Frauen und 232 Männer waren zwischen 29 und 79 Jahren alt. Von diesen Patienten litten etwa 45 % an einem nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom und 35 % an einem Pankreaskarzinom.

Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden bei Dosierungen zwischen 500 und 2592 mg/m2, die über 0,4 bis 1,2 Stunden infundiert wurden, erhoben.

Die Plasma-Spitzen-Konzentration ermittelt innerhalb von 5 Minuten nach Ende der Infusion waren: 3,2 - 45,5 pg /ml. Nach einer Infusion von 1000 mg/m2/30 min werden Konzentrationen der Muttersubstanz von über 5 pg /ml für etwa 30 min nach Infusion erreicht; in der daran anschließenden Stunde liegen sie über 0,4 pg /ml.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen des zentralen Kompartimentes betrug: 12,4 l/m2 bei Frauen und 17,5 l/m2 bei Männern (die interindividuelle Variabilität betrug 91,9 %). Das Verteilungsvolumen des peripheren Kompartimentes betrug: 47,4 l/m2 (nicht geschlechtsabhängig).

Die Plasmaproteinbindung war vernachlässigbar gering.

Halbwertzeit: 42 - 94 Minuten in Abhängigkeit von Alter und Geschlecht. Bei dem empfohlenen Dosierungsschema ist die Ausscheidung von Gemcitabin innerhalb von 5 - 11 Stunden nach Infusionsbeginn nahezu vollständig abgeschlossen. Bei einmaliger Gabe pro Woche kumuliert Gemcitabin nicht.

Metabolismus

Gemcitabin wird durch die Cytidindeaminase rasch in der Leber, den Nieren, im Blut und weiteren Organen metabolisiert. Durch intrazellulären Metabolismus entstehen Gemcitabinmono-, -di- und triphosphat (dFdCMP, dFdCDP und dFdCTP), von denen dFdCDP und dFdCTP als aktive Metaboliten angesehen werden. Diese intrazellulären Metaboliten wurden nicht im Plasma und im Urin gefunden. Der primäre Metabolit 2’-Deoxy-2’,2’-difluoruridin (dFdU) ist inaktiv und kommt im Plasma und im Urin vor.

Ausscheidung

Systemische Clearance: 29,2 l/Stunde/m2 bis 92,2 l/Stunde/m2, abhängig vom Geschlecht und vom Alter (die interindividuelle Variabilität betrug 52,2 %). Die Clearancewerte für Frauen liegen etwa 25 % unter denen für Männer. Die Clearance verringert sich sowohl bei Männern als auch bei Frauen im höheren Alter. Die niedrigeren Clearancewerte für Frauen und Männer machen für die empfohlenen Gemcitabin-Dosen von 1000 mg/m2 als 30 minütige Infusion jedoch keine Dosisreduktion erforderlich. Ausscheidung im Harn: weniger als 10 % werden als unverändertes Gemcitabin ausgeschieden.

Renale Clearance: 2 - 7 l/Stunde/m2 Innerhalb einer Woche werden 92 % - 98 % der Gemcitabin-Dosis ausgeschieden, 99 % davon im Urin, hauptsächlich in Form von dFdU. 1 % der Dosis wird über den Faeces ausgeschieden.

dFdCTP-Kinetik

Dieser Metabolit wird in peripheren mononuklearen Blutzellen gefunden; auf diese Zellen beziehen sich die folgenden Angaben. Die intrazellulären Konzentrationen steigen in Relation zur verabreichten Gemcitabindosis von 35 -350 mg/m2/30 min, wobei steady-state Konzentrationen von 0,4 - 5 pg /ml erreicht werden. Plasma-Konzentrationen von über 5 pg Gemcitabin/ ml führen offenbar zu einer intrazellulären Sättigung von dFdCTP.

Halbwertszeit der terminalen Elimination: 0,7 - 12 Stunden.

dFdU-Kinetik

Plasma-Spitzen-Konzentration (3 - 15 min nach einer 30-minütigen Infusion von 1000 mg/m2): 28 - 52 pg/ml.

Plasma-Talspiegel nach einmaliger Gabe pro Woche: 0,07 - 1,12 pg/ml wobei keine Kumulation ersichtlich ist.

Triphasischer Plasmakonzentrationsverlauf gegen die Zeit; mittlere terminale Halbwertszeit 65 Stunden (33 - 84 Stunden).

Bildung von dFdU aus der Muttersubstanz: 91%-98%.

Mittleres Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments: 18 l/m2 (11 - 22 l/m2).

Mittleres Verteilungsvolumen im steady-state (Vss): 150 l/m2 (96 - 228 l/m2).

Gewebeverteilung: ausgedehnt

Mittlere Clearance: 2,5 l/Stunde/m2 (1 - 4 l/Stunde/m2)

Urinausscheidung: vollständig

Gemcitabin und Paclitaxel Kombinationstherapie

Eine Kombinationstherapie änderte die Pharmakokinetik von Gemcitabin oder Paclitaxel nicht.

Gemcitabin und Carboplatin Kombinationstherapie

In Kombination mit Carboplatin änderte sich die Pharmakokinetik von

Gemcitabin nicht.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine leicht bis mäßig eingeschränkte Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate 30 ml/min - 80 ml/min) hat keine gleichbleibende, signifikante Wirkung auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Gemcitabin.

5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien mit Mehrfachdosierung von einer Dauer bis zu 6 Monaten mit Mäusen und Hunden war das wesentliche Ergebnis eine von Dosierungsintervall und Dosis abhängige reversible Hemmung der Hämatopoese.

Gemcitabin ist mutagen in vitro (Mutationstest) und in vivo (Knochenmark Mikronukleus Test).

Langzeittierstudien des kanzerogenen Potentials wurden nicht durchgeführt.

In Fertilitätsstudien verursachte Gemcitabin bei männlichen Mäusen eine reversible Hypospermatogenese. Auf die Fertilität von weiblichen Mäusen wurde keine Wirkung festgestellt.

Die Auswertung von Tierstudien hat eine Reproduktionstoxizität gezeigt, wie z.B. konnatale Defekte und andere Einflüsse auf die Entwicklung des Embryo oder Fötus, den Verlauf der Gestation oder der peri- und postnatalen Entwicklung.

6.    Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (Ph.Eur.) (E421)

Natriumacetat (E262)

Salzsäure (E507) (für die pH-Einstellung) Natriumhydroxid-Lösung ( (E524) (zur pH-Einstellung)

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche: 2 Jahre.

Zubereitete Lösung:

Die chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 24 Stunden bei 25 °C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, liegen die in-use Lagerungszeiten und Bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders. Diese sollte normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 25 °C betragen,

Die zubereitete Gemcitabin-Lösung darf nicht gekühlt aufbewahrt werden, da eine Ausfällung auftreten kann.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aufbewahrungsbedingungen nach Zubereitung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Typ I Durchstechflaschen aus klarem Röhrenglas, verschlossen mit einem dunkelgrauen Brombutylgummi-Stopfen und versiegelt mit einem hellgelb überzogenen Aluminiumverschluss.

Karton mit einem einzelnen Durchstechflaschen mit 200 mg (10 ml-Durchstechflaschen) oder 1000 mg (50 ml Durchstechflaschen) Gemcitabin.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung <und sonstige Hinweise zur

Handhabung»

Handhabung

Die normalen Sicherheitsmaßnahmen für zytostatische Mittel müssen bei der Herstellung und Beseitigung der Infusionslösung beachtet werden. Die Handhabung der Infusionslösung soll in einem Schließfach und mit Schutzüberzügen erfolgen, es sollen Handschuhe getragen werden. Wenn kein Schließfach zur Verfügung steht, soll die Ausrüstung mit einer Maske und einem Schutzglas ergänzt werden.

Bei Kontakt mit den Augen kann es zu ernsthaften Reizungen kommen. Die Augen sollten sofort und gründlich mit Wasser gespült werden. Wenn die Reizung andauert, muss ein Arzt konsultiert werden. Wenn die Lösung über die Haut geschüttet wird, sollten Sie gründlich mit Wasser spülen.

Anleitung für die Zubereitung (und für den Fall einer weiteren Verdünnung)

Das einzige zugelassene Lösungsmittel zur Zubereitung von sterilem Gemcitabin-Pulver ist Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) - Lösung zur Injektion (ohne Konservierungsmittel). Aufgrund der Löslichkeit, beträgt die maximale

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