Gemedac 38 Mg/Ml Konzentrat Zur Herstellung Einer Infusionslösung

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Gemedac 38 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Gemedac 38 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält GemcitabinHydrochlorid entsprechend 38 mg Gemcitabin.

Die quantitative Zusammensetzung der einzelnen Darreichungen ist in der nachfolgenden Tabelle angegeben:

Darreichung	Stärke	Menge an Gemcitabin (als Hydrochlorid)	Volumen der Lösung
200 mg/5,3 ml	38 mg/ml	200 mg	5,3 ml
1 g/26,3 ml	38 mg/ml	1 g	26,3 ml
2 g/52,6 ml	38 mg/ml	2g_	52,6 ml

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede 200-mg-Durchstechflasche Gemcitabin enthält 460 mg (20 mmol) Natrium.

Jede 1.000-mg-Durchstechflasche Gemcitabin enthält 2.300 mg (100 mmol) Natrium. Jede 2.000-mg-Durchstechflasche Gemcitabin enthält 4.600 mg (200 mmol) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Klare, farblose bis gelbliche Lösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Gemcitabin ist in Kombination mit Cisplatin zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Harnblasenkarzinoms angezeigt.

Gemcitabin ist zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas angezeigt.

Gemcitabin ist in Kombination mit Cisplatin als Erstlinientherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) angezeigt. Eine Gemcitabin-Monotherapie kann bei älteren Patienten oder solchen mit einem Performance Status 2 in Betracht gezogen werden.

Gemcitabin ist in Kombination mit Carboplatin zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem epithelialen Ovarialkarzinom angezeigt, bei denen nach platinbasierter Ersttherapie nach einer rezidivfreien Zeit von mindestens 6 Monaten ein Rezidiv aufgetreten ist.

Gemcitabin ist angezeigt in Kombination mit Paclitaxel für die Behandlung von Patientinnen mit nicht operablem, lokal rezidiviertem oder metastasiertem Brustkrebs, bei denen es nach einer adjuvanten/neoadjuvanten Chemotherapie zu einem Rezidiv kam. Die vorausgegangene Chemotherapie sollte ein Anthrazyklin enthalten haben, sofern dieses nicht klinisch kontraindiziert war.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Gemcitabin darf nur von einem Arzt verordnet werden, der über Erfahrung in der Chemotherapie bei Krebserkrankungen verfügt.

Dosierung

Harnblasenkarzinom

Kombinationstherapie

Die empfohlene Dosis für Gemcitabin beträgt 1.000 mg/m² Körperoberfläche, über einen Zeitraum von 30 Minuten intravenös infundiert. Die Dosis sollte an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus in Kombination mit Cisplatin gegeben werden. Cisplatin wird in einer empfohlenen Dosis von 70 mg/m2 Körperoberfläche am Tag 1 nach Gemcitabin oder am Tag 2 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus gegeben. Dieser vierwöchige Zyklus wird anschließend wiederholt. Eine Dosisreduktion, abhängig von dem beim Patienten auftretenden Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.

Pankreaskarzinom

Die empfohlene Dosis für Gemcitabin beträgt 1.000 mg/m2 Körperoberfläche, über einen Zeitraum von 30 Minuten intravenös infundiert. Dies sollte während eines Zeitraums von bis zu 7 Wochen einmal wöchentlich wiederholt werden. Danach folgt eine Woche Pause. In den anschließenden Behandlungszyklen sollte die Injektion jeweils über einen Zeitraum von 3 aufeinanderfolgenden Wochen einmal wöchentlich gegeben werden, gefolgt von einer Woche Pause. Eine Dosisreduktion, abhängig vom Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom Monotherapie

Die empfohlene Dosis für Gemcitabin beträgt 1000 mg/m2 Körperoberfläche als 30-minütige intravenöse Infusion. Diese wird einmal wöchentlich für einen Zeitraum von 3 Wochen wiederholt, gefolgt von einer Woche Pause. Dieser 4-Wochen-Zyklus wird anschließend wiederholt. Eine Dosisreduktion, abhängig vom Grad der Toxizität beim Patienten, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.

Kombinationstherapie

Die empfohlene Dosis für Gemcitabin beträgt 1.250 mg/m2 Körperoberfläche als 30-minütige intravenöse Infusion an den Tagen 1 und 8 des Behandlungszyklus (21 Tage). Eine Dosisreduktion, abhängig vom Grad der Toxizität beim Patienten, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.

Cisplatin wurde in Dosierungen von 75 - 100 mg/m2 einmal alle 3 Wochen eingesetzt.

Brustkrebs

Kombinationstherapie

Für die Kombination von Gemcitabin mit Paclitaxel wird eine intravenöse Infusion von Paclitaxel (175 mg/m²) über einen Zeitraum von etwa 3 Stunden am Tag 1 jedes 21-tägigen Behandlungszyklus und anschließend an den Tagen 1 und 8 eine intravenöse Infusion von Gemcitabin (1.250 mg/m2) über einen Zeitraum von 30 Minuten empfohlen. Eine Dosis reduktion, abhängig von dem bei der Patientin auftretenden Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen. Vor der Anwendung der Kombination von Gemcitabin und Paclitaxel sollte die Patientin eine absolute Granulozytenzahl von mindestens 1.500 (x 10⁶/l) haben.

Ovarialkarzinom

Kombinationstherapie

Für Gemcitabin in Kombination mit Carboplatin wird eine Dosis von Gemcitabin 1.000 mg/m2 an den Tagen 1 und 8 jedes 21-tägigen Behandlungszyklus, über einen Zeitraum von 30 Minuten intravenös infundiert, empfohlen. Nach Gemcitabin wird Carboplatin am Tag 1 gegeben; dabei sollte ein AUC-Wert (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) von 4,0 mg/ml pro Minute erreicht werden. Eine Dosisreduktion, abhängig vom Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.

Monitoring der Toxizitäten und Dosisanpassung aufgrund der Toxizität Dosisanpassung aufgrund nicht-hämatologischer Toxizität

Regelmäßige körperliche Untersuchungen und eine Kontrolle der Nieren- und Leberfunktion müssen durchgeführt werden, um nicht-hämatologische Toxizitäten festzustellen. Eine Dosisreduktion, abhängig von dem bei dem Patienten auftretenden Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen. Generell muss eine Therapie mit Gemcitabin bei schwerer (Grade 3 oder 4) nicht-hämatologischer Toxizität, mit Ausnahme von Übelkeit/Erbrechen, abhängig von der Beurteilung des behandelnden Arztes ausgesetzt werden oder die Dosis reduziert werden. Die nächste Gabe muss ausgesetzt werden, bis die Toxizität nach Beurteilung des Arztes abgeklungen ist.

Zu Dosisanpassungen von Cisplatin, Carboplatin und Paclitaxel in einer Kombinationstherapie, sehen Sie bitte in den entsprechenden Fachinformationen nach.

Dosisanpassung aufgrund der hämatologischen Toxizität Beginn eines Zyklus

Bei allen Indikationen muss vor jeder Dosis die Thrombozyten- und Granulozytenzahl der Patienten überwacht werden. Die Patienten müssen mindestens absolute Granulozytenzahlen von 1500 (x 10⁶/l) und Thrombozytenzahlen von 100.000 (x 10⁶/l) vor dem Beginn eines Zyklus haben.

Innerhalb eines Zyklus

Dosisanpassungen von Gemcitabin innerhalb eines Zyklus müssen nach folgenden Tabellen vorgenommen werden:

Dosisanpassung von Gemcitabin i NSCLC und Pankreaskarzinom,	nnerhalb eines Zyklus für Harnblasenkarzinom, bei Monotherapie oder in Kombination mit Cisplatin
Absolute Granulozytenzahl (x 10⁶/l)	Thrombozytenzahl (x 10⁶/l)	Prozentsatz der Standarddosierung von Gemedac (%)
> 1.000 und	> 100.000	100
500 - 1.000 oder	50.000 - 100.000	75
< 500 oder	< 50.000	Dosis absetzen*

* Die ausgesetzte Behandlung kann innerhalb eines Zyklus erst wieder begonnen werden, wenn die absolute Granulozytenzahl mindestens 500 (x 10⁶/l) und die Thrombozytenzahl 50.000 (x 10⁶/l) erreicht.

Dosisanpassung von Gemcitabin innerhalb eines Zyklus für Brustkrebs in Kombination mit Paclitaxel
Absolute Granulozytenzahl (x 10⁶/l)	Thrombozytenzahl (x 10⁶/l)	Prozentsatz der Standarddosierung von Gemedac (%)
> 1.200 und	> 75.000	100
1.000 - < 1.200 oder	50.000 - 75.000	75
700 - < 1.000 und	> 50.000	50
< 700 oder	< 50.000	Dosis absetzen*

* Die ausgesetzte Behandlung kann im gleichen Zyklus nicht wieder begonnen werden. Die Behandlung kann an Tag 1 des nächsten Zyklus wieder begonnen werden, wenn die absolute Granulozytenzahl mindestens 1.500 (x 10⁶/l) und die Thrombozytenzahl 100.000 (x 10⁶/l) erreicht.

Dosisanpassung von Gemcitabin innerhalb eines Zyklus für Ovarialkarzinom, in Kombination mit Carboplatin
Absolute Granulozytenzahl (x 10⁶/l)	Thrombozytenzahl (x 10⁶/l)	Prozentsatz der Standarddosierung von Gemedac (%)
> 1.500 und	> 100.000	100
1.000 - 1.500 oder	75.000 - 100.000	50
< 1.000 oder	< 75.000	Dosis absetzen*

Dosisanpassung aufgrund hämatologischer Toxizitäten bei zukünftigen Behandlungszyklen für alle Indikationen

Die Gemcitabin-Dosis sollte auf 75 % der ursprünglichen Initialdosis des Zyklus reduziert werden, wenn folgende hämatologische Toxizitäten auftreten:

• Absolute Granulozytenzahl < 500 x 10⁶/l länger als 5 Tage

• Absolute Granulozytenzahl < 100 x 10⁶/l länger als 3 Tage

• Febrile Neutropenie

• Thrombozyten < 25.000 x 10⁶/l

• Verschieben des nächsten Behandlungszyklus um mehr als 1 Woche aufgrund von Toxizität Art der Anwendung

Gemcitabin wird während der Infusion gut vertragen und kann ambulant gegeben werden. Wenn es zu einem Extravasat kommt, muss im Allgemeinen die Infusion sofort gestoppt und in einem anderen Blutgefäß neu begonnen werden. Der Patient sollte nach der Infusion sorgfältig überwacht werden.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion

Gemcitabin muss bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden, da die Datenlage aus den klinischen Studien keine klare Dosisempfehlung für diese Patientengruppen erlaubt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Gemcitabin wurde bei Patienten über 65 Jahren gut vertragen. Es gibt keine Anhaltspunkte, dass eine Dosisanpassung bei Älteren, außer der bei allen Patienten empfohlenen, erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Gemcitabin wurde in einer begrenzten Anzahl von Phase-I- und Phase-II-Studien mit Kindern mit unterschiedlichen Tumorarten geprüft. Diese Studien lieferten keine hinreichenden Daten zum Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit von Gemcitabin bei Kindern. Bei Kindern unter 18 Jahren wird die Anwendung von Gemcitabin daher nicht empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Stillen (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine Verlängerung der Infusionszeit und Verkürzung des Zeitabstands zwischen den Dosen erhöhen die Toxizität.

Hämatologische Toxizität

Gemcitabin kann die Knochenmarksfunktion unterdrücken. Dies manifestiert sich als Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie.

Patienten, die Gemcitabin erhalten, müssen vor jeder Dosis hinsichtlich Thrombozyten-,

Leukozyten- und Granulozytenzahl überwacht werden. Ein Aussetzen oder eine Anpassung der Therapie sollte in Erwägung gezogen werden, wenn eine arzneimittelinduzierte Knochenmarkdepression aufgetreten ist (siehe Abschnitt 4.2). Allerdings ist die Myelosuppression von kurzer Dauer und führt üblicherweise nicht zu Dosisreduktionen und selten zum Absetzen.

Die peripheren Blutwerte können weiter absinken, nachdem die Behandlung mit Gemcitabin beendet wurde. Bei Patienten mit eingeschränkter Knochenmarksfunktion sollte die Behandlung mit Vorsicht begonnen werden. Wie bei anderen zytotoxischen Behandlungen muss das Risiko einer kumulativen Knochenmarksuppression berücksichtigt werden, wenn Gemcitabin zusammen mit anderer Chemotherapie gegeben wird.

Leber- und Nierenfunktionsstörung

Gemcitabin muss bei Patienten mit Leber- und Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden, da es zu wenige Informationen aus klinischen Prüfungen für eine klare Dosierungsempfehlung für diese Patienten gibt (siehe Abschnitt 4.2.).

Wird Gemcitabin Patienten mit bestehenden Lebermetastasen oder mit Hepatitis, Alkoholismus oder Leberzirrhose in der Vorgeschichte gegeben, kann es zu einer Verschlechterung der bestehenden Leberfunktionsstörung kommen.

Nieren- und Leberfunktion (einschließlich virologischer Tests) müssen in regelmäßigen Abständen anhand der Blutwerte überprüft werden.

Gleichzeitige Strahlentherapie

Gleichzeitige Strahlentherapie (gleichzeitig oder im Abstand von < 7 Tagen): Es wurden Toxizitäten berichtet (siehe Abschnitt 4.5 zu weiteren Einzelheiten und Anwendungsempfehlungen).

Lebendimpfstoffe

Gelbfieberimpfungen und andere attenuierte Lebendimpfstoffe werden bei Patienten, die mit Gemcitabin behandelt werden, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)

Fälle eines Posterioren Reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) mit potentiell schwerwiegenden Folgen wurden von Patienten berichtet, die Gemcitabin alleine oder in

Kombination mit anderen Chemotherapeutika erhalten hatten. Bei den meisten Gemcitabin-Patienten, die PRES entwickelten, wurden akute Hypertonie und Krämpfe berichtet, es könnten aber auch andere Symptome wie Kopfschmerzen, Lethargie, Verwirrtheit und Blindheit auftreten. Die Diagnose soll optimalerweise durch eine Magnetresonanztomographie (MRT) bestätigt werden.

Unter Anwendung sachgerechter unterstützender Maßnahmen war PRES üblicherweise reversibel. Falls ein PRES während der Therapie auftritt, muss die Gemcitabin-Behandlung dauerhaft abgebrochen und unterstützende Maßnahmen wie Kontrolle des Blutdrucks und eine AntiKrampftherapie eingeleitet werden.

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Aufgrund des Risikos von kardialen und/oder vaskulären Funktionsstörungen mit Gemcitabin, ist besondere Vorsicht bei Patienten mit kardiovaskulären Ereignissen in der Anamnese erforderlich.

Kapillarlecksyndrom

Bei Patienten, die Gemcitabin alleine oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika erhielten, wurde vom Auftreten des Kapillarlecksyndroms berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Üblicherweise ist dieser Zustand behandelbar, sofern er rechtzeitig erkannt und adäquat behandelt wird, aber es wurden Fälle mit tödlichem Verlauf berichtet. Der Zustand ist mit einer systemischen kapillaren Hyperpermeabilität verbunden, wodurch Flüssigkeit und Proteine aus dem intravaskulären Raum in das Interstitium austreten. Zu den klinischen Merkmalen zählen generalisierte Ödeme, Gewichtszunahme, Hypoalbuminämie, schwere Hypotonie, akute Nierenfunktionsstörung und Lungenödeme. Falls sich während der Therapie mit Gemcitabin ein Kapillarlecksyndrom entwickelt, sollte die Behandlung abgebrochen und unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden. Ein Kapillarlecksyndrom kann in späteren Zyklen auftreten und wurde in der Literatur mit einem akuten Atemnotsyndrom beim Erwachsenen in Verbindung gebracht.

Lungenerkrankungen

Auswirkungen auf die Lunge, manchmal schwerwiegende (wie Lungenödem, interstitielle Pneumonitis oder akutes Atemnotsyndrom beim Erwachsenen [ARDS]) wurden im Zusammenhang mit einer Gemcitabin-Therapie berichtet. Die Ätiologie dieser Ereignisse ist nicht bekannt. In solchen Fällen muss der Abbruch der Gemcitabin-Therapie in Betracht gezogen werden. Frühzeitige supportive Maßnahmen können zur Besserung der Beschwerden beitragen.

Erkrankungen der Nieren

Hämolytisch-urämisches Syndrom

Klinische Befunde, übereinstimmend mit einem hämolytisch-urämischen Syndrom (HUS), wurden selten berichtet bei Patienten, die Gemcitabin erhielten (siehe Abschnitt 4.8.). HUS ist eine möglicherweise lebensbedrohliche Erkrankung. Die Behandlung mit Gemcitabin sollte bei den ersten Anzeichen einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie abgebrochen werden, wie bei schnell abnehmenden Hämoglobinwerten mit gleichzeitiger Thrombozytopenie, Erhöhung von Serumbilirubin, Serumkreatinin, Harnstoff oder LDH Ein Nierenversagen ist möglicherweise bei Absetzen der Therapie nicht reversibel und kann eine Dialyse erfordern.

Fertilität

In Fertilitätsstudien hat Gemcitabin bei männlichen Mäusen Hypospermatogenese verursacht (siehe Abschnitt 5.3). Daher wird Männern, die mit Gemcitabin behandelt werden, empfohlen während der Behandlung und bis zu 6 Monaten danach kein Kind zu zeugen und sich wegen der Möglichkeit einer Infertilität durch die Therapie mit Gemcitabin über eine Kryokonservierung von Sperma beraten zu lassen (siehe Abschnitt 4.6).

Natrium

Jede 200-mg-Durchstechflasche Gemcitabin enthält 460 mg (20 mmol) Natrium.

Jede 1.000-mg-Durchstechflasche Gemcitabin enthält 2.300 mg (100 mmol) Natrium.

Jede 2.000-mg-Durchstechflasche Gemcitabin enthält 4.600 mg (200 mmol) Natrium.

Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt (siehe Abschnitt 5.2). Strahlentherapie

Gleichzeitige Strahlentherapie (gleichzeitig oder im Abstand von < 7 Tagen): Die Toxizität dieses multimodalen Therapiekonzepts hängt von vielen verschiedenen Faktoren ab, einschließlich der Gemcitabin-Dosis, der Häufigkeit der Gemcitabin-Gabe, der Strahlendosis, der zur Bestrahlungsplanung verwendeten Technik, dem bestrahlten Gewebe und dem bestrahlten Volumen. Präklinische und klinische Studien haben gezeigt, dass Gemcitabin eine strahlensensibilisierende Wirkung hat.

In einer einzelnen klinischen Studie, in der Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom in bis zu 6 aufeinander folgenden Wochen jeweils 1.000 mg/m² Gemcitabin gleichzeitig mit einer Bestrahlung des Thorax gegeben wurden, ist eine erhebliche Toxizität in Form von schweren und möglicherweise lebensbedrohlichen Mukositiden, insbesondere Ösophagitis und Pneumonitis, beobachtet worden, speziell bei Patienten, bei denen ein großes Volumen bestrahlt wurde (mittlere Behandlungsvolumina 4.795 cm³). Später durchgeführte Studien deuten darauf hin, dass es möglich ist, Gemcitabin in niedrigerer Dosierung gleichzeitig zu einer Strahlentherapie zu geben bei berechenbarer Toxizität, z. B. eine Phase-II-Studie mit Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom, in der eine Bestrahlung des Thorax mit Dosen von 66 Gy gleichzeitig zu einer Verabreichung von Gemcitabin (600 mg/m2, viermal) und Cisplatin (80 mg/m2, zweimal) innerhalb von 6 Wochen gegeben wurde. Das optimale Dosierungsschema für die sichere Anwendung von Gemcitabin zusammen mit therapeutischen Strahlendosen ist jedoch nicht für alle Tumorarten bekannt.

Nicht gleichzeitig (mit einem Abstand von > 7 Tagen angewendet): Die Analyse der Daten ergibt keine erhöhte Toxizität, wenn Gemcitabin mehr als 7 Tage vor oder nach einer Bestrahlung gegeben wird, mit Ausnahme eines „Radiation-Recall“ Phänomens. Aus den Daten lässt sich schließen, dass eine Behandlung mit Gemcitabin begonnen werden kann, nachdem die akuten Wirkungen der Strahlentherapie abgeklungen sind, bzw. mindestens eine Woche nach der Bestrahlung.

Strahlenschäden am bestrahlten Gewebe (z. B. Ösophagitis, Kolitis und Pneumonitis) wurden im Zusammenhang mit der gleichzeitigen und nicht gleichzeitigen Anwendung von Gemcitabin berichtet.

Andere

Eine Gelbfieberimpfung und andere attenuierte Lebendimpfstoffe werden nicht empfohlen aufgrund des Risikos einer systemischen, möglicherweise tödlichen Erkrankung, insbesondere bei immunsupprimierten Patienten.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine adäquaten Daten zur Anwendung von Gemcitabin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Aufgrund der Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien und des Wirkungsmechanismus von Gemcitabin darf die Substanz nicht in der Schwangerschaft angewendet werden, außer, wenn unbedingt erforderlich. Frauen sollten angewiesen werden, während einer Behandlung mit Gemcitabin nicht schwanger zu werden und ihren behandelnden Arzt unverzüglich zu informieren, wenn dieses trotzdem eintreten sollte.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Gemcitabin in der Muttermilch ausgeschieden wird und Nebenwirkungen beim gestillten Kind können nicht ausgeschlossen werden. Während einer Gemcitabin-Behandlung muss abgestillt werden.

Fertilität

In Fertilitätsstudien verursachte Gemcitabin bei männlichen Mäusen eine reversible Hypospermatogenese (siehe Abschnitt 5.3). Daher wird Männern empfohlen, während der Behandlung mit Gemcitabin und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich wegen der Möglichkeit einer Infertilität durch eine Gemcitabin- Therapie über eine Kryokonservierung von Sperma beraten zu lassen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch kann Gemcitabin leichte bis mäßige Schläfrigkeit verursachen, insbesondere im Zusammenwirken mit Alkohol. Die Patienten müssen vor der aktiven Teilnahme am Verkehr oder dem Bedienen von Maschinen gewarnt werden, solange nicht gesichert ist, dass sie nicht schläfrig werden.

4.8 Nebenwirkungen

Zu den am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer GemcitabinBehandlung gehören: Übelkeit mit oder ohne Erbrechen, erhöhte Transaminasen (AST/ALT) und alkalische Phosphatase in der Leber, berichtet bei etwa 60 % der Patienten; Proteinurie und Hämaturie, berichtet bei etwa 50 % der Patienten; Atemnot, berichtet bei 10-40 % der Patienten (die höchste Inzidenz bei Patienten mit Lungenkrebs); allergische Hautausschläge treten bei etwa 25 % der Patienten auf und sind bei etwa 10 % der Patienten mit Juckreiz verbunden.

Die Häufigkeit und der Schweregrad der Nebenwirkungen hängen von der Dosis, der Infusionsgeschwindigkeit und dem Abstand zwischen den einzelnen Dosen ab (siehe Abschnitt 4.4). Dosisbegrenzende Nebenwirkungen sind eine Abnahme der Thrombozyten-, Leukozyten- und Granulozytenzahl (siehe Abschnitt 4.2).

Daten aus klinischen Prüfungen

Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: Sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000).

Die folgende Tabelle von Nebenwirkungen und Häufigkeiten beruht auf Daten aus klinischen Studien. Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen Häufig: Infektionen.

Gelegentlich: Sepsis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Leukopenie (Neutropenie, Grad 3 = 19,3 %; Grad 4 = 6 %), Knochenmarksuppression ist üblicherweise schwach bis mäßig ausgeprägt und betrifft meistens die Granulozytenzahl (siehe Abschnitt 4.2), Thrombozytopenie, Anämie.

Häufig: Febrile Neutropenie.

Gelegentlich: Thrombotische Mikroangiopathie.

Sehr selten: Thrombozytose.

Erkrankungen des Immunsystems Sehr selten: Anaphylaktoide Reaktion.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig: Anorexie.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit.

Gelegentlich: Schlaganfall.

Sehr selten: Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom (siehe Abschnitt 4.4). Herzerkrankungen

Gelegentlich: Arrhythmie, überwiegend supraventrikulär, Herzinsuffizienz.

Selten: Myokardinfarkt.

Gefäßerkrankungen

Selten: Klinische Anzeichen einer peripheren Vaskulitis und einer Gangrän, Hypotonie.

Sehr selten: Kapillarlecksyndrom (siehe Abschnitt 4.4.).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Sehr häufig: Dyspnoe - üblicherweise leicht und schnell ohne Behandlung abklingend.

Häufig: Husten, Schnupfen.

Gelegentlich: Interstitielle Pneumonitis (siehe Abschnitt 4.4), Bronchospasmus - üblicherweise leicht und vorübergehend, kann aber auch parenterale Behandlung erfordern.

Selten: Lungenödem, akutes Atemnotsyndrom beim Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig: Erbrechen, Übelkeit.

Häufig: Durchfall, Stomatitis und Ulzeration der Mundschleimhaut, Verstopfung.

Sehr selten: Ischämische Kolitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Erhöhung der Transaminasen (AST/ALT) und der alkalischen Phosphatase Häufig: Bilirubin erhöht.

Gelegentlich: Schwerwiegende Lebertoxizität, einschließlich Leberversagen und Tod.

Selten: Erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (GGT)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Allergischer Hautausschlag, häufig in Verbindung mit Juckreiz, Haarausfall.

Häufig: Juckreiz, Schwitzen.

Selten: Schwere Hautreaktionen, einschließlich Abschuppung und Ausschlag mit Blasenbildung, Ulzeration, Blasen- und Geschwürbildung, Abschuppung.

Sehr selten: Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom.

Skelettmuskulatur-. Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig: Rückenschmerzen, Muskelschmerzen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege Sehr häufig: Hämaturie, leichte Proteinurie.

Gelegentlich: Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.4), hämolytisch-urämisches Syndrom (siehe Abschnitt 4.4).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Grippeähnliche Symptome - die häufigsten Symptome sind Fieber, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Muskelschmerzen, Asthenie und Anorexie. Husten, Schnupfen, Unwohlsein, Schwitzen und Schlafstörungen wurden ebenfalls berichtet.

Ödeme/periphere Ödeme einschließlich Gesichtsödeme. Die Ödeme sind üblicherweise reversibel nach Beendigung der Behandlung.

Häufig: Fieber, Asthenie, Schüttelfrost.

Selten: Reaktionen an der Injektionsstelle, überwiegend leichter Art.

Verletzung. Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Selten: Strahlenschäden (siehe Abschnitt 4.5), Radiation-Recall.

Kombinationstherapie bei Brustkrebs

Die Häufigkeit von Grad 3 und 4 hämatologischen Toxizitäten , insbesondere Neutropenie, nimmt zu, wenn Gemcitabin in Kombination mit Paclitaxel eingesetzt wird. Allerdings ist die Zunahme dieser Nebenwirkungen nicht mit einer erhöhten Inzidenz von Infektionen oder Blutungsereignissen verbunden. Fatigue und febrile Neutropenie treten häufiger auf, wenn Gemcitabin in Kombination mit Paclitaxel verwendet wird. Fatigue, die nicht mit einer Anämie verbunden ist, klingt üblicherweise nach dem ersten Zyklus ab.

	Anzahl (%) der Patienten
	Paclitaxel-Arm		Gemcitabin-plus-
	(N =	259)	Paclitaxel-Arm (N = 262)
	Grad 3	Grad 4	Grad 3	Grad 4
Labor
Anämie	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Thrombozytopenie	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Neutropenie	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Klinik
Febrile Neutropenie	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Ermüdung	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Diarrhö	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Motorische Neuropathie	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Sensorische Neuropathie	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

*Eine mehr als 7 Tage lang anhaltende Grad 4 Neutropenie trat bei 12,6 % der Patienten im Kombinationsarm und bei 5,0 % der Patienten im Paclitaxelarm auf.

Grad 3 und 4 Nebenwirkungen Paclitaxel versus Gemcitabin plus Paclitaxel

Kombinationstherapie bei Harnblasenkarzinom

Grad 3 und 4 Nebenwirkungen MVAC versus Gemcitabin plus Cisplatin

	Anzahl (%) der Patienten
	MVAC- (Methotrexat, Vinblastin, Doxorubicin und Cisplatin) Arm (N = 196)		Gemcitabin-plus-Cisplatin-Arm (N = 200)
	Grad 3	Grad 4	Grad 3	Grad 4
Labor
Anämie	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Thrombozytopenie	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Klinik
Übelkeit und Erbrechen	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Diarrhö	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Infektion	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Stomatitis	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Grad 3 und 4 Nebenwirkungen Carboplatin versus Gemcitabin plus Carboplatin

	Anzahl (%) der Patienten
	Carboplatin-Arm (N = 174)		Gemcitabin-plusCarboplatin-Arm (N = 175)
	Grad 3	Grad 4	Grad 3	Grad 4
Labor
Anämie	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Neutropenie	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Thrombozytopenie	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Leukopenie	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Klinik
Hämorrhagie	0 (0,0)	0(0,0)	3(1,8)	(0,0)
Febrile Neutropenie	0 (0,0)	0(0,0)	2(1,1)	(0,0)
Infektion ohne Neutropenie	0 (0)	0 (0,0)	(0,0)	1 (0,6)

Eine sensorische Neuropathie war ebenso häufiger im Kombinations arm als Monotherapie.

)ei Carboplatin-

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es gibt kein Antidot bei einer Überdosierung mit Gemcitabin. Einzeldosen von bis zu 5700 mg/m²Körperoberfläche wurden alle 2 Wochen als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten gegeben, mit klinisch akzeptabler Toxizität. Wenn der Verdacht einer Überdosierung besteht, sollten die entsprechenden Blutwerte des Patienten überwacht und bei Bedarf eine unterstützende Therapie eingeleitet werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Pyrimidin-Analoga, ATC-Code: L01BC05 Zytotoxische Aktivität in Zellkulturen

Gemcitabin wirkt in unterschiedlichen Kulturen muriner und menschlicher Tumorzellen deutlich zytotoxisch. Es wirkt zellphasenspezifisch, wobei Zellen hauptsächlich während der DNA-Synthese (S-Phase) abgetötet werden; unter bestimmten Bedingungen wird die Zellprogression am Übergang von der G1- zur S-Phase blockiert. Die zytotoxische Wirkung von Gemcitabin in vitro ist sowohl konzentrations- als auch zeitabhängig.

Antitumor-Aktivität in präklinischen Modellen

Die Antitumoraktivität von Gemcitabin in Tumormodellen am Tier ist abhängig von der Häufigkeit der Verabreichung. Wird Gemcitabin täglich verabreicht, ist unter den Tieren eine hohe Mortalität bei minimaler Antitumor-Aktivität zu beobachten. Wenn dagegen Gemcitabin jeden dritten oder vierten Tag angewendet wird, lässt sich bei Verabreichung nicht-letaler Dosen bei Mäusen eine erhebliche Aktivität gegen ein breites Spektrum von Tumoren beobachten.

Wirkmechanis mus

Zellstoffwechsel und Wirkmechanismus: Gemcitabin (dFdC), ein Pyrimidin-Antimetabolit, wird durch Nukleosidkinasen intrazellulär zu dem wirksamen Diphosphat-Nukleosid (dFdCDP) und Triphosphat-Nukleosid (dFdCTP) metabolisiert. Die zytotoxische Wirkung von Gemcitabin beruht auf der Hemmung der DNA-Synthese durch die zwei Wirkmechanismen von dFdCDP und dFdCTP: Erstens blockiert dFdCDP die Ribonukleotidreduktase, die allein die Reaktion katalysiert, durch die Desoxynukleosidtriphosphat (dCTP) für die DNA-Synthese erzeugt wird. Die Hemmung dieses Enzyms durch dFdCDP bewirkt eine allgemeine Reduktion der Konzentration von Desoxynukleosiden und speziell von dCTP. Zweitens konkurriert dFdCTP mit dCTP um den Einbau in die DNA (Selbst-Potenzierung).

Außerdem kann in geringem Ausmaß ebenfalls Gemcitabin in die RNA eingebaut werden. Durch die Reduktion an intrazellulärem dCTP wird der Einbau von dFdCTP in die DNA verstärkt. Die DNA-Polymerase Epsilon ist nicht in der Lage, Gemcitabin zu entfernen und die gebildeten DNA-Stränge zu reparieren. Nachdem Gemcitabin in die DNA eingebaut wurde, erfolgt der Einbau eines weiteren Nukleotids in den wachsenden DNA-Strang. Danach kommt es zu einer vollständigen Hemmung der weiteren DNA-Synthese (maskierter Kettenabbruch). Nach Einbau in die DNA scheint Gemcitabin den programmierten Zelltod (Apoptose) zu induzieren.

Klinische Daten

Harnblasenkarzinom

Eine randomisierte Phase-III-Studie mit 405 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Transitionalzellkarzinom der Harnblase zeigte keine Unterschiede zwischen den zwei Behandlungsarmen - Gemcitabin/Cisplatin versus Methotrexat/Vinblastin/Adriamycin/Cisplatin (MVAC) - in Bezug auf das mittlere Überleben (12,8 bzw. 14,8 Monate, p = 0,547), die Zeit bis zur Tumorprogression (7,4 bzw. 7,6 Monate, p = 0,842) und die Ansprechrate (49,4 % bzw. 45,7 %, p = 0,512). Allerdings hatte die Kombination von Gemcitabin und Cisplatin ein besseres Toxizitäts profil als MVAC.

Pankreaskarzinom

In einer randomisierten Phase-III-Studie mit 126 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom zeigte Gemcitabin eine statistisch signifikant höhere Ansprechrate hinsichtlich des klinischen Nutzens als 5-Fluorouracil (23,8 % bzw. 4,8 %, p = 0,0022). Ebenso wurde bei Patienten, die mit Gemcitabin behandelt wurden, im Vergleich zu den mit 5-Fluorouracil behandelten eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zur Progression von 0,9 auf 2,3 Monate (Log-Rank p < 0,0002) und eine statistisch signifikante Verlängerung des mittleren Überlebens von 4,4 auf 5,7 Monate (Log-Rank p < 0,0024) beobachtet.

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

In einer randomisierten Phase-III-Studie mit 522 Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC zeigte Gemcitabin in Kombination mit Cisplatin eine statistisch signifikant höhere Ansprechrate als Cisplatin alleine (31,0 % bzw. 12,0 %, p < 0,0001). Eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zur Progression von 3,7 auf 5,6 Monate (Log-Rank p < 0,0012) und eine statistisch signifikante Verlängerung des mittleren Überlebens von

7,6 Monaten auf 9,1 Monate (Log-Rank p < 0,004) wurde bei den mit Gemcitabin/Cisplatin behandelten Patienten im Vergleich zu den mit Cisplatin alleine behandelten beobachtet.

In einer anderen randomisierten Phase-III-Studie mit 135 Patienten mit NSCLC im Stadium IIIB oder IV zeigte eine Kombination von Gemcitabin und Cisplatin eine statistisch signifikant höhere Ansprechrate als eine Kombination von Cisplatin und Etoposid (40,6 % bzw. 21,2 %, p = 0,025).

Eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zur Progression von 4,3 auf 6,9 Monate (p = 0,014) wurde bei den mit Gemcitabin/Cisplatin behandelten Patienten im Vergleich zu den mit Etoposid/Cisplatin behandelten beobachtet.

In beiden Studien wurde eine vergleichbare Verträglichkeit in den zwei Behandlungsarmen gefunden.

Ovarialkarzinom

In einer randomisierten Phase-III-Studie wurden 356 Patientinnen mit fortgeschrittenem epithelialen Ovarialkarzinom mit einem Rezidiv mindestens 6 Monate nach Abschluss einer platinhaltigen Therapie randomisiert einer Therapie mit Gemcitabin und Carboplatin (GCb) bzw. mit Carboplatin (Cb) zugewiesen. Bei den mit GCb behandelten Patientinnen wurde im Vergleich zu den mit Cb behandelten eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zur Tumorprogression von 5,8 auf

8.6 Monate (Log-Rank p = 0,0038) beobachtet. Der Vergleich der Ansprechraten (47,2 % im GCb-Arm gegenüber 30,9 % im Cb-Arm (p = 0,0016)) und der medianen Überlebenszeit von 18 Monaten (GCb) gegenüber 17,3 Monaten (Cb), (p = 0,73) erwies sich als günstiger für den GCb-Arm.

Brustkrebs

In einer randomisierten Phase-III-Studie mit 529 Patienten mit inoperablem, lokal rezidivierendem oder metastasiertem Mammakarzinom mit Rezidiv nach einer adjuvanten/neoadjuvanten Chemotherapie zeigte Gemcitabin in Kombination mit Paclitaxel eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zur bestätigten Tumorprogression von 3,98 auf 6,14 Monate (Log-Rank p = 0,0002) bei den mit Gemcitabin/Paclitaxel behandelten Patienten, im Vergleich zu den mit Paclitaxel behandelten. Nach 377 Todesfällen betrug das Gesamtüberleben bei den mit Gemcitabin/Paclitaxel behandelten Patienten im Vergleich zu den mit Paclitaxel behandelten

18.6 Monate bzw. 15,8 Monate (Log-Rank p = 0,0489, HR 0,82). Die Gesamtansprechrate betrug 41,4 % bzw. 26,2 % (p = 0,0002).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Gemcitabin wurde in sieben klinischen Studien an insgesamt 353 Patienten untersucht. Die 121 Frauen und 232 Männer waren zwischen 29 und 79 Jahren alt. Von diesen Patienten litten etwa 45 % an einem nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom und 35 % an einem Pankreaskarzinom. Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden bei Dosierungen zwischen 500 und 2592 mg/m², die über 0,4 bis 1,2 Stunden infundiert wurden, erhoben.

Die Spitzenwerte der Plasmakonzentration (ermittelt innerhalb von 5 Minuten nach Ende der Infusion) betrugen 3,2 bis 45,5 pg/ml. Nach einer Dosis von 1.000 mg/m²/30 Minuten wurden nach Abschluss der Infusion für etwa 30 Minuten Plasmakonzentrationen der Muttersubstanz von über 5 pg/ml erreicht; in der darauf folgenden Stunde lagen sie über 0,4 pg/ml.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments betrug 12,4 l/m2 bei Frauen und 17,5 l/m2 bei Männern (die interindividuelle Variabilität betrug 91,9 %). Das Verteilungsvolumen des peripheren Kompartiments betrug 47,4 l/m2. Das Verteilungsvolumen des peripheren Kompartiments war nicht ges chlechts abhängig.

Die Plasmaproteinbindung war vernachlässigbar gering.

Halbwertszeit: 42 bis 94 Minuten in Abhängigkeit von Alter und Geschlecht. Bei dem empfohlenen Dosierungsschema sollte die Ausscheidung von Gemcitabin innerhalb von 5 bis 11 Stunden nach Infusionsbeginn nahezu vollständig abgeschlossen sein. Bei einmaliger Gabe pro Woche kumuliert Gemcitabin nicht.

Biotransformation

Gemcitabin wird durch die Cytidindeaminase rasch in der Leber, den Nieren, im Blut und weiteren Geweben metabolisiert. Durch intrazellulären Metabolismus entstehen Gemcitabin-Mono-, Di- und Triphosphat (dFdCMP, dFdCDP und dFdCTP), von denen dFdCDP und dFdCTP als aktive Metaboliten angesehen werden. Diese intrazellulären Metaboliten wurden nicht im Plasma oder Urin gefunden. Der primäre Metabolit 2'-Deoxy-2', 2'-difluorouridin (dFdU) ist inaktiv und kommt im Plasma und im Blut vor.

Elimination

Die systemische Clearance variiert abhängig von Geschlecht und Alter zwischen 29,2 l/h/m² und

92,2 l/h/m2 (die interindividuelle Variabilität betrug 52,2 %). Die Clearancewerte für Frauen liegen etwa 25 % unter denen für Männer. Die Clearance erfolgt rasch und verringert sich sowohl bei Männern als auch bei Frauen mit zunehmendem Alter. Die niedrigeren Clearancewerte für Frauen und Männer machen für die empfohlenen Gemcitabin-Dosen von 1000 mg/m2 als 30-minütige Infusion jedoch keine Dosisreduktion erforderlich.

Ausscheidung im Urin: Weniger als 10 % werden als unverändertes Gemcitabin ausgeschieden.

Die renale Clearance betrug 2 bis 7 l/h/m2.

Innerhalb der auf die Anwendung folgenden Woche werden 92 % bis 98 % der Gemcitabin-Dosis ausgeschieden, 99 % davon im Urin, hauptsächlich in Form von dFdU. Ein Prozent der Dosis wird über die Fäzes ausgeschieden.

Kinetik von dFdCTP

Dieser Metabolit wird in peripheren mononukleären Blutzellen gefunden; auf diese Zellen beziehen sich die folgenden Angaben. Die intrazellulären Konzentrationen steigen in Relation zur verabreichten Gemcitabin-Dosis von 35-350 mg/m2/30 Minuten, wobei Steady-State Konzentrationen von 0,45 gg/ml erreicht werden. Bei Gemcitabin-Plasmakonzentrationen von über 5 gg/ml steigen die dFdCTP-Spiegel nicht weiter an, was auf die Möglichkeit einer intrazellulären Sättigung hindeutet. Halbwertszeit der terminalen Elimination: 0,7-12 Stunden.

Kinetik von dFdU

Plasma-Spitzenkonzentration (3-15 Min. nach einer 30-minütigen Infusion von 1.000 mg/m2):

28-52 gg/ml. Plasma-Talspiegel nach einmaliger Gabe pro Woche: 0,07-1,12 gg/ml, wobei keine Kumulation ersichtlich ist. Triphasischer Verlauf der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve, mittlere terminale Halbwertszeit 65 Stunden (33-84 Stunden).

Bildung von dFdU aus der Muttersubstanz: 91 %-98 %.

Mittleres Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments: 18 l/m2 (Bereich 11-22 l/m2).

Mittleres Verteilungsvolumen im Steady-State (V_ss): 150 l/m2 (Bereich 96-228 l/m2). Gewebeverteilung: ausgedehnt.

Mittlere apparente Clearance: 2,5 l/h/m2 (Bereich 1-4 l/h/m2).

Urinausscheidung: vollständig

Kombinationstherapie mit Gemcitabin und Paclitaxel

Eine Kombinationstherapie veränderte die Pharmakokinetik von Gemcitabin oder Paclitaxel nicht. Kombinationstherapie mit Gemcitabin und Carboplatin

Die Pharmakokinetik von Gemcitabin war in Kombination mit Carboplatin nicht verändert. Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine leicht bis mäßig eingeschränkte Nierenfunktion (GFR von 30 ml/min - 80 ml/min) hat keine gleichbleibende, signifikante Wirkung auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Gemcitabin.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien mit Mehrfachdosierung von einer Dauer bis zu 6 Monaten mit Mäusen und Hunden war das wesentliche Ergebnis eine von Dosierungsintervall und Dosis abhängige reversible Hemmung der Hämatopoese.

Gemcitabin ist mutagen in vitro (Mutationstest) und in vivo (Knochenmarks-Mikronukleustest). Langzeittierstudien zum kanzerogenen Potential wurden nicht durchgeführt.

In Fertilitätsstudien verursachte Gemcitabin bei männlichen Mäusen eine reversible Hypospermatogenese. Auf die Fertilität von weiblichen Mäusen wurde keine Wirkung festgestellt.

Die Auswertung von Tierstudien hat eine Reproduktionstoxizität gezeigt, wie z.B. konnatale Defekte und andere Einflüsse auf die Entwicklung von Embryo oder Fötus, den Verlauf der Gestation oder der peri- und postnatalen Entwicklung.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat (Ph. Eur.)

Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat Natriumhydroxid-Lösung (4,0 %)

Salzsäure (3,6 %)

Macrogol 400

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflaschen:

1 Jahr.

Nach Verdünnung:

Nach Verdünnung mit Glucoselösung 50 mg/ml (5 %) ist die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung für einen Zeitraum von 15 Tagen bei 20 °C ± 5 °C und vor Licht geschützt nachgewiesen.

Nach Verdünnung mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) ist die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung für einen Zeitraum von 98 Tagen bei 20 °C ± 5 °C und vor Licht geschützt nachgewiesen.

Verdünnungen mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) bzw. mit Glucoselösung 50 mg/ml (5 %) sind für zwei Konzentrationen getestet worden: 10,0 mg/ml und 1,0 mg/ml Gemcitabin.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Lösung unmittelbar verwendet werden.

Wird sie nicht unmittelbar verwendet, ist der Benutzer verantwortlich für Aufbewahrungszeit und -bedingungen für das gebrauchsfertige Produkt vor der Anwendung. Diese sollten normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C betragen, es sei denn, die Verdünnung ist unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt.

Dieses Arzneimittel ist zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendete Lösung ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflaschen aus klarem Typ-I-Glas für 6 ml, 25 ml oder 50 ml, die mit Kautschukstopfen verschlossen sind.

Packungsgrößen: Schachtel mit 1 oder 5 einzelnen Durchstechflaschen, die 200 mg, 1.000 mg oder 2.000 mg Gemcitabin enthalten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Verdünnung:

Die Kompatibilität dieses Arzneimittels ist nur für Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) bzw. für Glucoselösung 50 mg/ml (5,0 %) erwiesen. Dementsprechend dürfen zur Verdünnung ausschließlich diese Verdünnungsmittel verwendet werden.

Die Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung bei weiterer Verdünnung mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) bzw. mit Glucoselösung 50 mg/ml (5,0 %) ist für zwei Konzentrationen getestet worden: 10,0 mg/ml und 1,0 mg/ml Gemcitabin.

Die Kompatibilität mit anderen Wirkstoffen wurde nicht geprüft. Daher wird nicht empfohlen, dieses Arzneimittel mit anderen Wirkstoffen zu mischen.

Parenterale Arzneimittel sind vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen zu überprüfen, soweit Lösung und Behältnis dies erlauben.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Richtlinien für die sichere Handhabung zytotoxischer Arzneimittel:

Die örtlichen Richtlinien für die sichere Zubereitung und Handhabung zytotoxischer Produkte sind einzuhalten. Schwangere Mitarbeiterinnen dürfen zytotoxische Zubereitungen nicht handhaben. Die Zubereitung injizierbarer Lösungen zytotoxischer Wirkstoffe muss durch speziell geschultes Personal erfolgen, das Kenntnisse über das verwendete Arzneimittel besitzt. Die Zubereitung muss in einem dafür vorgesehenen Bereich erfolgen. Die Arbeitsfläche muss mit saugfähigem Einmalpapier mit Plastikrückseite abgedeckt werden.

Es müssen ein geeigneter Augenschutz, Einmalhandschuhe, Gesichtsmaske und Einmalschürze getragen werden. Es ist darauf zu achten, dass das Arzneimittel nicht versehentlich mit den Augen in Kontakt kommt. Bei einer versehentlichen Kontamination das Auge sofort und gründlich mit Wasser ausspülen.

Um ein Austreten des Arzneimittels zu vermeiden, müssen Spritzen und Infusionssets sorgfältig zusammengesetzt werden (die Verwendung von Luer-Lock-Anschlüssen wird empfohlen). Zur Minimierung des Drucks und einer möglichen Aerosolbildung wird die Verwendung von großkalibrigen Kanülen empfohlen. Aerosolbildung kann auch durch die Verwendung einer Belüftungskanüle vermindert werden.

Versehentlich verschüttetes oder ausgetretenes Arzneimittel muss aufgewischt werden, dabei sind Schutzhandschuhe zu tragen. Beim Umgang mit Exkreten und Erbrochenem ist Vorsicht geboten.

Beseitigung:

Beim Entsorgen der bei der Zubereitung dieses Arzneimittel verwendeten Instrumente ist eine angemessene Sorgfalt und Vorsicht geboten. Nicht gebrauchte Produktreste und kontaminierte Materialien sind in einem speziellen Abfallbeutel für Gefahrstoffe zu entsorgen. Scharfe Gegenstände (Kanülen, Spritzen, Durchstechflaschen usw.) sind in einem geeigneten festen Behältnis zu entsorgen. Das mit dem Einsammeln und Entsorgen dieses Abfallmaterials betraute Personal muss über die möglichen Gefahren informiert sein. Das Abfallmaterial muss durch Verbrennen beseitigt werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

medac

Gesellschaft für klinische

Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Deutschland

Tel.: +49 4103 8006-0

Fax: +49 4103 8006-100

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

94878.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. September 2016

10. STAND DER INFORMATION

09.2016

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Vers chreibungs pflichtig