Document: 11.02.2011   Fachinformation (deutsch) change

• 12.10.2011   Fachinformation (deutsch)
• 11.02.2011   Fachinformation (deutsch)

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Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben:

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Gencin-Actavis 20 mg/ml Injektionslösung

Gencin-Actavis 40 mg/ml Injektionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Gencin-Actavis 20 mg/ml Injektionslösung:

1 Ampulle mit 2 ml Injektionslösung enthält

Wirkstoff

Gentamicinsulfat, 67,8 mg entsprechend 40 mg Gentamicin

Gencin-Actavis 40 mg/ml Injektionslösung:

1 Ampulle mit 2 ml Injektionslösung enthält

Wirkstoff:

Gentamicinsulfat 135,6 mg, entsprechend 80 mg Gentamicin

Sonstige Bestandteile:

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3. Darreichungsform

Injektionslösung

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von schweren Infektionen, die durch Gentamicin empfindliche Erreger verursacht sind.

Grundsätzliche Indikationen für Aminoglykoside sind Infektionen durch Erreger, die gegenüber anderen, weniger toxischen Arzneimitteln resistent sind, sowie schwere Infektionen mit gramnegativen Erregern, im Krankenhaus erworbene Infektionen sowie Infektionen bei abwehrgeschwächten und neutropenischen Patienten.

Unter diesen Voraussetzungen kann Gentamicin angewandt werden bei:

• Infektionen der Harn- und Geschlechtsorgane (Gonorrhoe und Syphilis gehören nicht zum Anwendungsbereich)

• nosokomialen Pneumonien (da Pneumonien im ambulanten Bereich überwiegend durch Pneumokokken verursacht werden, ist Gentamicin in diesen Fällen nicht das Mittel der ersten Wahl)

• Endokarditis

• intraabdominellen Infektionen

• nosokomialer Sepsis

• Meningitis durch gramnegative Erreger

• Osteomyelitis und eitriger Arthritis

• Infektionen oder drohender Infektionsgefahr bei abwehrgeschwächten Patienten

Hinweis:

Im Sinne einer kalkulierten Chemotherapie ist eine Kombinationsbehandlung vorwiegend zusammen mit einem Betalaktam-Antibiotikum oder mit einem gegen anaerobe Bakterien wirksamen Antibiotikum bei lebensbedrohlichen Infektionen mit unbekanntem Erreger, bei gemischten anaeroben/aeroben Infektionen, bei bakterieller Endokarditis, bei systemischen Pseudomonas-lnfektionen sowie bei abwehrgeschwächten, vorwiegend neutropenischen Patienten angezeigt.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Applikation kann als intramuskuläre Injektion und langsame intravenöse Injektion oder als Kurzinfusion erfolgen. Als Anfangsdosis werden unabhängig von der Nierenfunktion 1,5-2,0 mg/kg Körpergewicht empfohlen. Erwachsene mit normaler Nierenfunktion bekommen als Erhaltungsdosis 1-2 mg/kg Körpergewicht alle 8 Stunden (Gesamtdosis 3-6 mg/kg Körpergewicht), Säuglinge nach dem ersten Lebensmonat 1,5-2,5 mg/kg Körpergewicht alle 8 Stunden (Gesamtdosis 4,5-7,5 mg/kg Körpergewicht). Nur bei Neugeborenen sollte aufgrund der längeren Halbwertszeit das Dosisintervall bei einer Einzeldosis von 2-3,5 mg/kg Körpergewicht auf 12 Stunden verlängert werden.

Empfehlungen zur Dosierung und Therapieüberwachung von Gentamicin

	Dosierung (Erwachsene)
Initialdosis	120 mg Gentamicin (1,5-2 mg Gentamicin/kg Körpergewicht)
Infusionsdauer	20-60 min
Erhaltungsdosis	3-6 mg Gentamicin/kg Körpergewicht /Tag

Dosierungsintervall: Die Dosierungsintervalle können der individuellen Halbwertszeit angepasst werden. Die Berechnung der Halbwertszeit erfolgt aufgrund der gemessenen Konzentrationen (Spitzen- und Talspiegel; C₁bzw. C₂) entweder graphisch oder mit Taschenrechner.

Beispiel:

Halbwertszeit

ln 2 (t₂-t₁) 0,69 7 4,83

t _1/2 = = = = 2,5 Std.

ln (C₁/C₂) ln (7/1) 1,95

Blutentnahmen: Sie erfolgen am Ende eines Dosierungsintervalls (Talspiegel) und unmittelbar nach Ende der Infusion (Spitzenspiegel). Überhöhte Talspiegel (größer als 2 mg Gentamicin/l) weisen auf eine Akkumulation hin (Nephrotoxizität!): Dosierungsintervall verlängern oder eventuell Dosis reduzieren.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Gentamicin wird hauptsächlich durch glomeruläre Filtration ausgeschieden. Demnach muss die Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion entsprechend angepasst werden.

Für die Dosierungsanpassung gibt es zwei Möglichkeiten:

A. Verlängerung der Dosisintervalle bei gleich bleibender Dosis (Folgedosen identisch

mit Initialdosis).

B. Verringerung der Dosis bei gleich bleibenden Dosisintervallen (Folgedosen kleiner als Initialdosis).

A. Verlängerung der Dosisintervalle bei gleich bleibender Dosis

Die Abschätzung der individuellen Dosisintervalle (in Stunden) kann mit Hilfe

folgender Gleichungen erfolgen:

t _{½ ind}

T _ind= T_N

t _{½ N}

oder

Cl _{genta (N)}

T _ind= T_N

Cl _{genta (ind)}

Da die Gentamicin-Clearance direkt proportional der Kreatinin-Clearance ist, lässt sich

auch folgende Näherungsgleichung anwenden:

Cl _{cr (N)}

T _ind = T_N

Cl _{cr (ind)}

T_ind Individuelles Dosierungsintervall (h)

T_N =Normales Dosierungsintervall (meist 8 h)

t _{½ N} =Halbwertszeit des Gentamicin bei Nierengesunden (ca. 2-3 h)

t _{½ ind} =Halbwertszeit des Gentamicin bei eingeschränkter Nierenfunktion (Bestimmung der Halbwertszeiten siehe oben)

Cl_genta =Gentamicin-Clearance

Cl_cr =Kreatinin-Clearance

Beispiel:

Bei einer Kreatinin-Clearance von 30 ml/min wäre das Applikationsintervall bei

gleichbleibender Dosis

T_ind = 8 100/30 (h) = 26 Std.

bei Zugrundelegung einer Cl_cr(N)von 100 ml/min.

B. Verringerung der Dosis bei gleich bleibenden Dosisintervallen

Da Gentamicin fast ausschließlich renal ausgeschieden wird, können die Folgedosen bei

stark eingeschränkter Nierenfunktion nach folgender Formel abgeschätzt werden:

Cl _cr*

D * = D_N

Cl _{cr (normal)}

Cl _cr* =Kreatinin-Clearance bei eingeschränkter Nierenfunktion

D_N =Normaldosis

D* =Folgedosis bei eingeschränkter Nierenfunktion

Folgende Tabelle gibt einen Anhaltspunkt zur Verringerung der Dosis bei gleich bleibenden Dosisintervallen (8stündiges Dosisintervall):

Serum-Kreatinin (mg/100 ml)	Kreatinin-Clearance (ml/min/1,73 m2)	Folgedosen (Prozent der Initialdosis)
kleiner als 1,0	größer als 100	100
1,1 - 1,3	71 - 100	80
1,4 - 1,6	56 - 70	65
1,7 - 1,9	46 - 55	55
2,0 - 2,2	41 - 45	50
2,3 - 2,5	36 - 40	40
2,6 - 3,0	31 - 35	35
3,1 - 3,5	26 - 30	30
3,6 - 4,0	21 - 25	25
4,1 - 5,1	16 - 20	20
5,2 - 6,6	11 - 15	15
6,7 - 8,0	kleiner als 10	10

Dabei muss beachtet werden, dass sich die Nierenfunktion im Laufe der Behandlung ändern kann.

Die Kreatinin-Clearance sollte als Parameter vor allem bei Patienten mit schwankenden Plasma-Kreatinin-Konzentrationen bevorzugt werden, wie dies bei schweren Infektionen (z.B. Sepsis) beobachtet wird.

Wenn nur die Serum-Kreatinin-Werte bekannt sind, kann die Kreatinin-Clearance nach

folgenden Formeln abgeschätzt werden:

Männer:

Körpergewicht in (kg) (140 minus Lebensjahre)

C l_cr=

72 x Serum-Kreatinin (mg/100 ml)

bzw.

Körpergewicht in (kg) (140 minus Lebensjahre)

C l_cr =

0,814 x Serum-Kreatinin (µmol/l)

Frauen: 0,85 x dem obigen Wert

Wenn die Serum-Kreatinin-Werte zur Beurteilung der Nierenfunktion herangezogen werden, sollten diese Befunde mehrfach erhoben werden, da nur bei gleich bleibend eingeschränkter Nierenfunktion eine Korrelation zu den Kreatinin-Clearance-Werten besteht.

Dosierung bei Hämodialysepatienten

Bei einer Kreatinin-Clearance unter 5 ml/min ist die Hämodialyse angezeigt. Gentamicin ist dialysierbar. Bei einer 4-5stündigen Hämodialyse muss mit 50-60%, bei einer 8-12stündigen Hämodialyse mit 70-80% Konzentrationsminderung gerechnet werden. Nach jeder Dialyseperiode muss individuell nachdosiert werden, ausgehend von den aktuellen Gentamicin-Serum-Konzentrationen.

Normalerweise beträgt die empfohlene Dosis nach der Dialyse 1-1,7 mg/kg Körpergewicht.

Da Hämodialyse-Patienten gewöhnlich unter Antikoagulantien-Therapie stehen, darf hier wegen der Gefahr der Hämatombildung nicht intramuskulär injiziert werden.

Zur intramuskulären, intravenösen, subkonjunktivalen Injektion oder zur intravenösen Infusion.

Die Injektion/lnfusion ist nicht zusammen mit anderen Arzneistoffen zu verabreichen.

Um hohe Spitzenkonzentrationen zu vermeiden, empfiehlt sich eine Infusion über eine Dauer von 20-60 Minuten.

Gencin-Actavis 20 mg/ml Injektionslösung und Gencin-Actavis 40 mg/ml Injektionslösung sind sulfitfrei. Deshalb kann die Lösung, falls medizinisch angezeigt, unverdünnt direkt in die Vene injiziert werden; die Injektion muss langsam, während 2–3 Minuten erfolgen.

Gentamicin-Lösungen können zur Infusion mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt werden.

Bei üblichen bakteriellen Infektionserkrankungen richtet sich die Behandlungsdauer nach dem Verlauf der Erkrankung. Normalerweise ist eine Behandlungsdauer von 7-14 Tagen ausreichend.

Die Dauer der Therapie sollte 14 Tage möglichst nicht überschreiten.

4.3. Gegenanzeigen

Bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Gentamicin oder gegen andere Aminoglykoside darf Gencin-Actavis 20 mg/ml Injektionslösung und Gencin-Actavis 40 mg/ml Injektionslösung nicht eingesetzt werden.

Bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz oder bei vorbestehender Innenohrschwerhörigkeit sollte Gencin-Actavis 20 mg/ml Injektionslösung und Gencin-Actavis 40 mg/ml Injektionslösung nur bei vitaler Indikation angewandt werden.

Da Gentamicin neuromuskulär blockierende Eigenschaften hat, ist bei Patienten mit neuromuskulären Vorerkrankungen (z. B. Myasthenia gravis, Parkinsonsche Krankheit) besondere Aufmerksamkeit geboten. Dies gilt auch für Patienten, die gleichzeitig Muskelrelaxantien erhalten (z.B. bei der perioperativen Gabe von Gentamicin).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise

Keine

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

• Kontrolle der Nierenfunktion vor, während und nach der Therapie

• Dosierung streng nach Kreatinin-Clearance. Bei eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosis der Nierenleistung angepasst werden

• Bei eingeschränkter Nierenfunktion muss auch die lokale Gabe (lnhalation, endotracheale Instillation) bei gleichzeitiger systemischer Anwendung in der Gesamtdosierung berücksichtigt werden

• Therapiebegleitende Kontrollen der Gentamicin-Konzentrationen im Serum bei allen problematischen Behandlungen. Spitzenkonzentrationen von 10-12 mg/l und Talkonzentrationen von 2 mg/l sollten nicht überschritten werden

• Bei schon bestehender Innenohrschädigung oder langer Therapiedauer ist zusätzlich eine Überwachung der Gleichgewichtsfunktion sowie des Hörvermögens erforderlich

• Therapiedauer möglichst begrenzen auf 10-14 Tage

• Vermeiden einer erneuten Aminoglykosid-Therapie unmittelbar im Anschluss an eine vorangegangene Aminoglykosid-Behandlung: möglichst 7-14tägiges therapiefreies Intervall

• Möglichst keine gleichzeitige Gabe anderer potentiell oto- und nephrotoxischer Substanzen. Lässt sich diese nicht vermeiden, ist eine besonders engmaschige Kontrolle der Nierenfunktion angezeigt

• Gewährleistung einer ausreichenden Hydratation und Urinproduktion

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Gentamicin/Muskelrelaxantien und Ether

Die neuromuskulär-blockierenden Eigenschaften der Aminoglykoside werden durch Ether und Muskelrelaxantien verstärkt.

Wird Gentamicin unter oder unmittelbar nach Operationen verabreicht, kann bei gleichzeitiger Anwendung von Muskelrelaxantien vom nicht depolarisierenden Typ die neuromuskuläre Blockade vertieft und verlängert sein. Diese Wechselwirkungen können Ursache unerwarteter Zwischenfälle sein. Wegen des erhöhten Risikos sollten solche Patienten besonders überwacht werden.

Durch Injektion von Calciumchlorid kann die Aminoglykosid bedingte neuromuskuläre Blockade aufgehoben werden.

Gentamicin/Methoxyfluran-Anästhesie

Aminoglykoside können die nierenschädigende Wirkung von Methoxyfluran verstärken. Bei gleichzeitiger Anwendung sind schwerste Nephropathien möglich.

Gentamicin/andere potentiell nephro- oder ototoxische Arzneimittel

Wegen des erhöhten Nebenwirkungsrisikos sollten Patienten besonders überwacht werden, die gleichzeitig oder anschließend mit potentiell oto- oder nephrotoxischen Medikamenten behandelt werden, wie z.B. Amphotericin B, Colistin, Ciclosporin, Cisplatin, Vancomycin, Schleifendiuretika wie Etacrynsäure und Furosemid.

Bei Cisplatin enthaltenden Arzneimitteln ist zu beachten, dass noch 3 bis 4 Wochen nach Gabe dieser Substanzen die Nephrotoxizität von Gentamicin verstärkt werden kann.

Gentamicin/andere Antibiotika

Die Kombinationstherapie mit geeigneten Antibiotika (z. B. Betalaktamen) kann zu einem synergistischen Effekt führen.

Synergistische Wirkungen mit Acylamino-Penicillinen auf Pseudomonas aeruginosa, mit Ampicillin auf Enterokokken und mit Cephalosporinen auf Klebsiella pneumoniae sind beschrieben.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Gencin-Actavis 20 mg/ml Injektionslösung und Gencin-Actavis 40 mg/ml Injektionslösung sollten im ersten Trimenon nicht und im weiteren Verlauf der Schwangerschaft nur bei vitaler Indikation angewendet werden (s. auch Punkt 5.3.).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen

Keine Angaben

4.8 Nebenwirkungen

Nieren, Harnwege und Geschlechtsorgane

Sehrhäufig ( 1/10):

Sehrhäufig ( 1/10) sind unter Gentamicin Störungen der Nierenfunktion. Nierenfunktionsstörungen wie Einschränkung der glomerulären Filtrationsrate werden bei ca. 10% der mit Gentamicin behandelten Patienten beobachtet und sind meist reversibel. Die wichtigsten Risikofaktoren sind hohe Gesamtdosis, lange Therapiedauer, erhöhte Serumspiegel (hohe Talspiegel); daneben können Alter, Hypovolämie und Schock zusätzliche Risiken darstellen.

Klinische Anzeichen der Nierenschädigung sind: Proteinurie, Zylindrurie, Hämaturie, Oligurie, Erhöhung der Kreatinin- und Harnstoffkonzentrationen im Serum.

Sehr selten (1/10.000):

Sehr selten (1/10.000) kann es zum akuten Nierenversagen kommen.

Nervensystem

Schädigungen des Nervus statoacusticus (N. VIII), wobei sowohl das Gleichgewichts- als auch das Hörorgan betroffen sein können, sind möglich.

Bei den ototoxischen Reaktionen stehen vestibuläre Störungen im Vordergrund. Hörstörungen betreffen zuerst den Hochtonbereich und sind zumeist irreversibel. Wichtigster Risikofaktor ist eine vorbestehende Niereninsuffizienz; ferner steigt das Risiko mit der Höhe der Gesamt- und Tagesdosis.

Symptome der ototoxischen Wirkungen sind z. B. Schwindel, Tinnitus, Minderung des Hörvermögens.

Sehr selten (1/10.000):

Sehr selten(1/10.000) sind Polyneuropathien und periphere Parästhesien beschrieben worden.

Störungen der neuromuskulären Übertragung

Da Gentamicin neuromuskulär blockierende Eigenschaften hat, ist bei Patienten mit Störungen der neuromuskulären Übertragung (z. B. Myasthenia gravis, Parkinsonsche Krankheit) sowie bei gleichzeitiger Gabe von Muskelrelaxantien besondere Aufmerksamkeit angezeigt.

Überempfindlichkeitserscheinungen

Sehr selten (1/10.000):

Sehr selten (1/10.000) können Überempfindlichkeitsreaktionen unterschiedlichen Schweregrades auftreten, die von Hautausschlag und Juckreiz über Arzneimittelfieber bis zu schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie) reichen können.

Sehr selten (1/10.000) wurden als weitere schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet:

Arzneimittelfieber und Überempfindlichkeitsreaktionen aller Schweregrade bis zum anaphylaktischen Schock.

Blut und Blutkörperchen

Selten (1/10.000 - 1/1.000):

Selten (1/10.000 - 1/1.000) kann es unter der Therapie mit Gentamicin zu einer Veränderung der Zahl der Blutplättchen (Thrombozytopenie) und der weißen Blutkörperchen (Leukopenie, Eosinophilie, Granulozytopenie) kommen.

Selten (1/10.000 - 1/1.000): tritt ein Syndrom mit Hypokaliämie, Hypokalzämie und Hypomagnesiämie bei hochdosierter Langzeittherapie (mehr als 4 Wochen) auf.

Leber- und Gallenweg

Gelegentlich(1/1.000 - 1/100):

Gelegentlich(1/1.000 - 1/100) ist ein reversibler Anstieg von Leberenzymen (Transaminasen, alkalische Phosphatase) sowie der Bilirubinkonzentration im Serum beobachtet worden.

Lokale Reaktionen

Schmerzen an der Injektionsstelle sind möglich.

4.9 Überdosierung

Gentamicin besitzt eine enge therapeutische Breite. Bei Kumulation (z. B. infolge

eingeschränkter Nierenfunktion) kann es zur Nierenschädigung und zur Schädigung des Nervus statoacusticus kommen. Nierenschädigungen sind mit Talspiegeln von größer als 4mg/l korreliert.

Therapie bei Überdosierung

Absetzen der Medikation. Es gibt kein spezifisches Antidot. Gentamicin kann durch Hämodialyse entfernt werden.

Therapie bei neuromuskulärer Blockade

Bei neuromuskulärer Blockade (meist durch Wechselwirkungen verursacht; Details siehe dort) ist die Gabe von Calciumchlorid zweckmäßig; gegebenenfalls künstliche Beatmung.

5 Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Aminoglykosid-Antibiotikum

ATC-Code J01GB03

Gentamicin ist ein aus Micromonospora purpurea gewonnenes Aminoglykosid-Antibiotikum. Es stellt ein Gemisch aus den strukturell sehr ähnlichen Homologen Gentamicin C₁, C_1aund C₂dar. Das Gentamicin-Homologe C₂gilt als die Komponente mit der größten Toxizität.

Die antibakterielle Aktivität des Gentamicinsulfats wird sowohl auf der Basis von Einheiten als auch auf Masse (Gewichts)-Basis festgelegt. Dabei gelten folgende Beziehungen:

1 mg entspricht 628 I.E. oder

1 I.E. entspricht 0,00159 mg Gentamicinsulfat.

Das Europäische Arzneibuch fordert eine Mindestaktivität von 590 I.E./mg (wenn die Substanz wasserfrei ist) bzw. von 513 I.E./mg (wenn die Substanz 15% Wasser enthält).

Die WHO gibt für ihre internationale Standardsubstanz eine spezifische Aktivität von 641 I.E./mg Gentamicinsulfat an.

Wirkungsmechanismus:

Gentamicin besitzt eine bakterizide Wirksamkeit sowohl im Proliferations- als auch im Ruhestadium der Bakterien. Es geht mit den Proteinen der 30-S-Untereinheiten der Bakterienribosomen eine Verbindung ein, wodurch ein "Misreading" der mRNS-lnformation bewirkt wird.

Wirkungsspektrum des Gentamicin

• Staphylokokken

• praktisch alle Enterobacteriaceae

• Pseudomonas aeruginosa

• Brucella, Pasteurella, Bordetella, Haemophilus

• Neisserien

• Listeria monocytogenes

• Yersinia enterocolitica

Stets oder meist resistent sind: obligate Anaerobier (z.B. Bacteroides sp., Clostridium spp., Eubacterium, Fusobacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus).

Enterokokken, Pneumokokken und andere Streptokokken unterschiedlicher serologischer Gruppen sind wenig empfindlich bis resistent.

Dies gilt auch für Pseudomonas cepacia, Pseudomonas maltophilia und Pseudomonas pseudomallei.

Seit Einführung des Gentamicin findet sich global nur eine geringe Resistenzzunahme. Die Resistenzen weisen jedoch deutlich regionale Unterschiede auf und hängen vom lokalen Verbrauch ab. Ggf. muss die Wirksamkeit bei Klebsiellen, Enterobacter-Spezies, indolpositiven Proteus-Spezies, Serratia und Pseudomonas aeruginosa geprüft werden.

Gegen grampositive Kokken stellen die Aminoglykoside für andere Antibiotika geeignete Kombinationspartner dar.

Synergistische Wirkungen sind mit Acylamino-Penicillinen (z.B. Piperacillin) auf Pseudomonas aeruginosa, mit Ampicillin auf Enterokokken, mit Cephalosporinen auf Klebsiella pneumoniae beschrieben.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Gentamicin wird wie alle Aminoglykosid-Antibiotika nach oraler Gabe von der

gesunden Darmschleimhaut praktisch nicht resorbiert. Daher erfolgt die therapeutische Anwendung parenteral, d.h. intravenös bzw. intramuskulär.

Bei intramuskulärer Gabe von 1 mg/kg Körpergewicht werden nach 30-60 Minuten mittlere maximale Gentamicin-Konzentrationen von 3,5-6,4 mg/l gemessen. Nach intravenöser Kurzinfusion über 15-30 Minuten werden nach einer Stunde vergleichbare Serumkonzentrationen gemessen wie nach intramuskulärer Gabe.

Therapeutische Serumkonzentrationen liegen im Allgemeinen zwischen 2 und 8 mg/l. Maximale Serumkonzentrationen von 10-12 mg/l sollten nicht überschritten werden. Vor erneuter Gabe sollte die Serumkonzentration unter 2 mg/l abgesunken sein.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Gentamicin entspricht mit 0,25 l/kg etwa dem Volumen des Extrazellulärwassers. Bei Neugeborenen liegt das Verteilungsvolumen bei 0,6 l/kg und nimmt mit zunehmendem Lebensalter ab.

Die Verteilung von Gentamicin in die einzelnen Organe führt zu unterschiedlichen Gewebskonzentrationen, die höchsten Konzentrationen liegen im Nierengewebe vor. Geringere Konzentrationen finden sich in Leber und Gallenblase, Lunge und Milz. Im Hirn- und Nervengewebe lässt sich nach parenteraler Applikation kein Gentamicin nachweisen, ebenso finden sich bei kurzfristiger Behandlung keine messbaren Konzentrationen in den Knochen.

Gentamicin ist plazentagängig, die fetalen Konzentrationen können 30% der mütterlichen Plasmakonzentrationen betragen. Gentamicin erscheint in der Muttermilch (dort Konzentrationen wie im mütterlichen Plasma).

Nach wiederholter Injektion von Gentamicin werden in der Synovial-, Pleura-, Perikard- und Peritonealflüssigkeit ca. 50% der erreichbaren Plasmakonzentrationen gemessen. Der Übertritt von Gentamicin in den Liquor cerebrospinalis ist auch bei entzündeten Meningen gering (bis zu 20% der entsprechenden Plasmakonzentrationen).

Plasmaeiweißbindung: kleiner 10%.

Elimination

Gentamicin wird im Organismus nicht metabolisiert, sondern unverändert in mikrobiologisch aktiver Form überwiegend renal durch glomeruläre Filtration ausgeschieden. Die dominante Eliminationshalbwertszeit liegt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion bei etwa 2–3 Stunden. Bei Neugeborenen bis zur 3. Lebenswoche ist die Serumhalbwertszeit wegen unreifer Nierenfunktion um etwa 1/3 verlängert.

In den Tubuluszellen der Nierenrinde kommt es zu einer Anreicherung des Gentamicin. Eine terminale Halbwertszeit um 100-150 Stunden resultiert aus einer Abgabe des Gentamicin aus diesem tiefen Kompartiment.

Die Ausscheidung erfolgt dosisunabhängig. Weit über 90% der Substanz werden über die Nieren ausgeschieden. Nur ca. 2% der verabreichten Dosis werden bei normaler Nierenfunktion extrarenal eliminiert. Die totale Clearance beträgt ca. 0,73 ml min^-1 kg^-1.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion verlängert sich die Eliminationshalbwertszeit abhängig vom Grad der Niereninsuffizienz. Eine Beibehaltung des üblichen Dosierungsschemas führt zur Kumulation. Gentamicin ist vollständig dialysierbar.

Bei der extrakorporalen Hämodialyse werden je nach Dialysedauer 50-70% des Gentamicin aus dem Serum entfernt. Eine Peritonealdialyse ist ebenfalls möglich, die Eliminationshalbwertszeiten liegen hierbei zwischen 12,5 und 28,5 Stunden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität

Untersuchungen zur akuten Toxizität an verschiedenen Tierspezies haben keine besondere Empfindlichkeit ergeben (s. a. Punkt 12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel).

b) Chronische Toxizität

In Untersuchungen zur chronischen Toxizität (i.m. Applikation) an verschiedenen Tierspezies wurden nephrotoxische und ototoxische Effekte bei hohen Dosierungen beobachtet.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Zu Gencin-Actavis 20 mg/ml Injektionslösung und Gencin-Actavis 40 mg/ml Injektionslösung liegt keine ausführliche Mutagenitätsprüfung vor. Bisherige Untersuchungen verliefen negativ.

Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential von Gencin-Actavis 20 mg/ml Injektionslösung und Gencin-Actavis 40 mg/ml Injektionslösung liegen nicht vor.

d) Reproduktionstoxizität

Gencin-Actavis 20 mg/ml Injektionslösung und Gencin-Actavis 40 mg/ml Injektionslösung ist plazentagängig. Obwohl bisher keine Berichte über Schädigungen durch Gencin-Actavis 20 mg/ml Injektionslösung und Gencin-Actavis 40 mg/ml Injektionslösung vorliegen, besteht die potentielle Gefahr einer Innenohr- und Nierenschädigung des Feten.

Gencin-Actavis 20 mg/ml Injektionslösung und Gencin-Actavis 40 mg/ml Injektionslösung geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Wegen fehlender Resorption des Arzneimittels aus dem Magen-Darm-Trakt ist bei gestillten Säuglingen nicht mit unerwünschten Wirkungen zu rechnen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Edetinsäure, Dinatriumsalz ·H₂O, Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilität

Gentamicin sollte stets getrennt von anderen Medikamenten verabreicht werden.

Aminoglykoside dürfen auf keinen Fall in einer Injektions- bzw. Infusionslösung mit Betalaktam-Antibiotika (z. B. Penicilline, Cephalosporine) gemischt werden, da es zu einer chemisch-physikalischen Inaktivierung der Kombinationspartner kommt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

Geöffnete Ampullen sind sofort zu verwenden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Gencin-Actavis 20 mg/ml Injektionslösung

5 Ampullen (Glas) zu 2 ml Injektionslösung (N2)

10 Ampullen (Glas) zu 2 ml Injektionslösung (N3)

10x10 Ampullen (Glas) zu 2 ml Injektionslösung (Klinikpackung)

Gencin^®- Actavis 40 mg/ml Injektionslösung 80 mg/2 ml

5 Ampullen (Glas) zu 2 ml Injektionslösung (N2)

10 Ampullen (Glas) zu 2 ml Injektionslösung (N3)

10x10 Ampullen zu 2 ml Injektionslösung (Klinikpackung)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

Pharmazeutischer Unternehmer

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76 - 78

220 Hafnarfjördur

Island

Mitvertreiber

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG

Elisabeth-Selbert-Str. 1

40764 Langenfeld

Telefon: 02173/1674 – 0

Telefax: 02173/1674 – 240

8. Zulassungsnummer

Gencin^®- Actavis 20 mg/ml Injektionslösung 40 mg/2 ml

2223.01.00

Gencin^®- Actavis 40 mg/ml Injektionslösung 80 mg/2 ml

2223.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

Gencin-Actavis 20 mg/ml Injektionslösung

28.07.1982

Gencin-Actavis 40 mg/ml Injektionslösung

21.05.1982/

10. Stand der Information

Februar 2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig