Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Gentamicin 80 mg-Rotexmedica

Injektionslösung

Wirkstoff: Gentamicinsulfat

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Ampulle mit 2 ml Injektionslösung enthält:
135,6 mg Gentamicinsulfat, entsprechend 80 mg Gentamicin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Injektionslösung

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von schweren Infektionen, die durch Gentamicin-empfindliche Erreger verursacht sind.

Grundsätzliche Indikationen für Aminoglykoside sind Infektionen durch Erreger, die gegenüber anderen, weniger toxischen Arzneimitteln resistent sind, sowie schwere Infektionen mit gramnegativen Erregern, im Krankenhaus erworbene Infektionen sowie Infektionen bei abwehrgeschwächten und neutropenischen Patienten.

Unter diesen Voraussetzungen kann Gentamicin angewandt werden bei:

• Infektionen der Harn- und Geschlechtsorgane (Gonorrhoe und Syphilis gehören nicht zum Anwendungsbereich),

• nosokomialen Pneumonien (da Pneumonien im ambu­lanten Bereich überwiegend durch Pneumokokken verursacht werden, ist Gentamicin in diesen Fällen nicht das Mittel der 1.Wahl),

• Endokarditis,

• intraabdominellen Infektionen,

• nosokomialer Sepsis,

• Meningitis durch gramnegative Erreger,

• Osteomyelitis und eitriger Arthritis,

• Infektionen oder drohender Infektionsgefahr bei abwehrgeschwächten Patienten.

Hinweis:

Im Sinne einer kalkulierten Chemotherapie ist eine Kombinationsbehandlung vorwiegend zusammen mit einem Betalaktam-Antibiotikum oder mit einem gegen anaerobe Bakterien wirksamen Antibiotikum bei lebensbedroh­lichen Infektionen mit unbekanntem Erreger, bei gemischten anaeroben/aeroben Infektionen, bei bakterieller Endokarditis, bei systemischen Pseudo­monas-Infektionen sowie bei abwehrgeschwächten, vorwiegend neutropenischen Patienten angezeigt.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Die Applikation kann als intramuskuläre Injektion und langsame intravenöse Injektion (nur sulfitfreie Lösungen) oder als Kurzinfusion erfolgen. Als Anfangs­dosis werden unabhängig von der Nierenfunktion 1,5 - 2,0 mg/kg Körpergewicht empfohlen. Erwachsene mit nor­maler Nierenfunktion bekommen als Erhaltungsdosis 1 - 2 mg/kg alle 8 Stunden (Gesamtdosis 3 - 6 mg/kg), Säuglinge nach dem ersten Lebensmonat 1,5 - 2,5 mg/kg alle 8 Stunden (Gesamtdosis 4,5 - 7,5 mg/kg). Nur bei Neugeborenen sollte aufgrund der längeren Halbwerts­zeit das Dosisintervall bei einer Einzeldosis von 2 - 3,5 mg/kg auf 12 Stunden verlängert werden.

Empfehlungen zur Dosierung und Therapieüberwachung von Gentamicin

	Dosierung (Erwachsene)
Initialdosis:	120 mg Gentamicin (1,5 - 2 mg Gentamicin/kg)
Infusionsdauer:	20 - 60 min
Erhaltungsdosis:	3 - 6 mg Gentamicin/kg/Tag
Dosierungsintervall:	Die Dosierungsintervalle können der individuellen Halbwertszeit angepasst werden. Die Berechnung der Halbwertszeit erfolgt aufgrund der gemessenen Konzen­trationen (Spitzen- und Talspiegel) entweder graphisch oder mit Taschenrechner (siehe Beispiel)

Beispiel:

Halbwertszeit

ln 2 x (t₂-t₁) 0,69 x 7 4,83

t_1/2= ^{______________} = ^________ = ^____= 2,5 Std.

ln (C₁/C₂) ln(7/1) 1,95

Blutentnahmen: Sie erfolgen am Ende eines Dosierungsintervalls (Tal­spiegel) und unmittelbar nach Ende der Infusion (Spitzen­spiegel). Überhöhte Talspiegel (größer als 2 mg Gentamicin/l) weisen auf eine Akkumulation hin (Nephrotoxizität!), Dosierungsintervall verlängern oder eventuell Dosis reduzieren.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Gentamicin wird hauptsächlich durch glomeruläre Filtration ausgeschieden. Demzufolge muss die Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion entsprechend angepasst werden.

Für die Dosierungsanpassung gibt es zwei Möglichkeiten:

A. Verlängerung der Dosierungsintervalle bei gleich­bleibender Dosis (Folgedosen
identisch mit Initialdosis).

B. Verringerung der Dosis bei gleichbleibenden Dosierungsintervallen (Folgedosen kleiner
als Initialdosis).

A. Verlängerung der Dosierungsintervalle bei gleichbleibender Dosis
Die Abschätzung der individuellen Dosierungs­intervalle (in Stunden) kann mit Hilfe folgender Gleichungen erfolgen:

T_ind= T_N ^{t 1/2 ind.
t 1/2} _N
oder
Cl _{genta (N)}

T_ind= T_N^{_____________}
Cl _{genta (ind)}
Da die Gentamicin-Clearance direkt proportional der Kreatinin-Clearance ist, lässt sich auch folgende Näherungsgleichung anwenden

Cl_{cr (N)}

T_ind= T_N ^{_____________}

Cl_{cr (ind)}

Tind =	Individuelles Dosierungsintervall (h)
TN =	normales Dosierungsintervall (meist 8 h)
t1/2 N =	Halbwertszeit des Gentamicins beim Nierengesunden (ca. 2 - 3 h)
t1/2 ind =	Halbwertszeit des Gentamicins bei eingeschränkter Nierenfunktion (Bestimmung der Halbwertszeiten siehe oben)
Clgenta =	Gentamicin-Clearance
Clcr =	Kreatinin-Clearance

Beispiel:

Bei einer Kreatinin-Clearance von 30 ml/min wäre das Applikationsintervall bei gleichbleibender Dosis

T_ind= 8 x 100/30 (h) = 26 Std.

bei Zugrundelegung einer Cl_{cr (N)}von 100 ml/min

B. Verringerung der Dosis bei gleichbleibenden Dosisintervallen

Da Gentamicin fast ausschließlich renal aus­geschieden wird, können die Folgedosen bei stark eingeschränkter Nierenfunktion nach folgender Formel abgeschätzt werden:

^Cl_cr*

D*= ^{______________} x D_N

Cl_cr(normal)

Clcr* =	Kreatinin-Clearance bei eingeschränkter Nierenfunktion
DN =	Normaldosis
D* =	Folgedosis bei eingeschränkter Nierenfunktion

Folgende Tabelle gibt einen Anhaltspunkt zur Verringerung der Dosis bei gleichbleibenden Dosisintervallen (8-stündiges Dosisintervall)

Serum-Kreatinin (mg/100 ml)	Kreatinin-Clearance (ml/min/1,73 m2)	Folgedosen (Prozent der Initialdosis)
kleiner als 1,0	größer als 100	100
1,1 - 1,3	71 - 100	80
1,4 - 1,6	56 - 70	65
1,7 - 1,9	46 - 55	55
2,0 - 2,2	41 - 45	50
2,3 - 2,5	36 - 40	40
2,6 - 3,0	31 - 35	35
3,1 - 3,5	26 - 30	30
3,6 - 4,0	21 - 25	25
4,1 - 5,1	16 - 20	20
5,2 - 6,6	11 - 15	15
6,7 - 8,0	kleiner als 10	10

Dabei muss beachtet werden, dass sich die Nierenfunktion im Laufe der Behandlung ändern kann.

Die Kreatinin-Clearance sollte als Parameter vor allem bei Patienten mit schwankenden Plasma-Kreatinin-Konzentrationen bevorzugt werden, wie dies bei schweren Infektionen
(z. B. Sepsis) beobachtet wird.

Wenn die Serum-Kreatinin-Werte zur Beurteilung der Nierenfunktion herangezogen werden, sollten diese Befunde mehrfach erhoben werden, da nur bei gleich­bleibend eingeschränkter Nierenfunktion eine Korrelation zu den Kreatinin-Clearance-Werten besteht.

Wenn nur die Serumkreatininwerte bekannt sind, kann die Kreatinin-Clearance nach folgenden Formeln abgeschätzt werden:

Männer:

_{Körpergewicht in (kg) x (140 minus Lebensjahre)}

Cl_cr= ^{_______________________________________}

_{72 x Serum-Kreatinin (mg/100 ml)}

bzw.

Männer:

_{Körpergewicht in (kg) x (140 minus Lebensjahre)}

Cl_cr= ^{_______________________________________}

_{0,814 x Serum-Kreatinin (µmol/l)}

Für Frauen wird das Ergebnis mit dem Faktor 0,85 multipliziert.

Wenn die Serum-Kreatinin-Werte zur Beurteilung der Nierenfunktion herangezogen werden, sollten diese Befunde mehrfach erhoben werden, da nur bei gleich­bleibend eingeschränkter Nierenfunktion eine Korre­lation zu den Kreatinin-Clearance-Werten besteht.

Dosierung bei Hämodialysepatienten

Bei einer Kreatinin-Clearance unter 5 ml/min ist die Hämodialyse angezeigt. Gentamicin ist dialysierbar. Bei einer 4 - 5-stündigen Hämodialyse muss mit 50 - 60 %, bei einer 8 - 12-stündigen Hämodialyse mit 70 - 80 % Konzentrationsminderung gerechnet werden. Nach jeder Dialyseperiode muss individuell nachdosiert werden, ausgehend von den aktuellen Gentamicin-Serumkonzentrationen.

Normalerweise beträgt die empfohlene Dosis nach der Dialyse 1 - 1,7 mg/kg Körper­gewicht.

Da Hämodialyse-Patienten gewöhnlich unter Anti­koagulanzien-Behandlung stehen, darf hier wegen der Gefahr der Hämatombildung nicht intramuskulär injiziert werden.

Art und Dauer der Anwendung

Zur intramuskulären, intravenösen, subkonjunktivalen Injektion oder zur intravenösen Infusion.

Die Injektion/Infusion ist nicht zusammen mit anderen Arzneistoffen zu verabreichen.

Um hohe Spitzenkonzentrationen zu vermeiden, empfiehlt sich eine Infusion über eine Dauer von 20 - 60 Minuten.

Gentamicin 80 mg-Rotexmedica ist sulfitfrei. Deshalb kann die Lösung, falls ärztlich angezeigt, unverdünnt direkt in die Vene gespritzt werden; die Injektion muss langsam während 2 - 3 Minuten erfolgen.

Gentamicin-Lösungen können zur Infusion mit iso­tonischer Natriumchloridlösung verdünnt werden.

Bei üblichen bakteriellen Infektionserkrankungen richtet sich die Behandlungsdauer nach dem Verlauf der Erkrankung. Normalerweise ist eine Behandlungsdauer von 7 - 14 Tagen ausreichend.

Die Dauer der Behandlung sollte 10 - 14 Tage möglichst nicht überschreiten.

4.3 Gegenanzeigen

Bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Gentamicin, gegen andere Aminoglykoside oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels darf Gentamicin 80 mg-Rotexmedica nicht eingesetzt werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei fortgeschrittener Nieren­insuffizienz oder bei vorbestehender Innenohrschwerhörigkeit sollte Gentamicin 80 mg-Rotexmedica nur bei vitaler Indikation angewandt werden.

Da Gentamicin neuromuskulär blockierende Eigenschaften hat, ist bei Patienten mit neuromuskulären Vorerkrankungen (z. B. bei Myasthenia gravis; Parkinson'scher Krankheit) besondere Aufmerksamkeit geboten. Dies gilt auch für Patienten, die gleichzeitig Muskelrelaxantien erhalten (z. B. bei der perioperativen Gabe von Gentamicin).

Außerdem sollten folgende Hinweise beachtet werden:

• Kontrollen der Nierenfunktion vor, während und nach der Therapie.

• Dosierung streng nach Kreatinin-Clearance. Bei eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosis der Nierenleistung angepasst werden.

• Bei eingeschränkter Nierenfunktion muss auch die lokale Gabe (Inhalation, endo­tracheale Instillation) bei gleichzeitiger systemischer Anwendung in der Gesamt­dosierung berücksichtigt werden.

• Therapiebegleitende Kontrollen der Gentamicin-Konzentrationen im Serum bei allen problematischen Behandlungen. Spitzenkonzentrationen von 10 - 12 mg/l und Talkonzentrationen von 2 mg/l sollten nicht überschritten werden.

• Bei schon bestehender Innenohrschädigung oder langer Therapiedauer ist zusätzlich eine Überwachung der Gleichgewichtsfunktion sowie des Hörvermögens erforderlich.

• Therapiedauer möglichst begrenzen auf 10 - 14 Tage

• Vermeiden einer erneuten Aminoglykosid-Therapie unmittelbar im Anschluß an eine vorangegangene Aminoglykosid-Behandlung: möglichst 7 - 14-tägiges therapiefreies Intervall.

• Möglichst keine gleichzeitige Gabe anderer potentiell oto- und nephrotoxischer Substanzen. Lässt sich diese nicht vermeiden, ist eine besonders engmaschige Kontrolle der Nierenfunktion angezeigt.

• Gewährleistung einer ausreichenden Hydratation und Urinproduktion

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Gentamicin / Muskelrelaxantien und Ether

Die neuromuskulär-blockierenden Eigenschaften der Aminoglykoside werden durch Ether und Muskel­relaxantien verstärkt.

Wird Gentamicin unter oder unmittelbar nach Opera­tionen verabreicht, kann bei gleich­zeitiger Anwendung von Muskelrelaxantien vom nicht depolarisierenden Typ die neuro­muskuläre Blockade vertieft und verlängert sein. Diese Wechselwirkungen können Ursache uner­warteter Zwischenfälle sein. Wegen des erhöhten Risikos sollten solche Patienten besonders überwacht werden.

Durch Injektion von Calciumchlorid kann die Amino­glykosid-bedingte neuromuskuläre Blockade aufgehoben werden.

Gentamicin / Methoxyfluran-Anästhesie

Aminoglykoside können die nierenschädigende Wirkung von Methoxyfluran verstärken. Bei gleichzeitiger Anwendung sind schwerste Nephropathien möglich.

Gentamicin / andere potentiell nephro- oder ototoxische Arzneimittel

Wegen des erhöhten Nebenwirkungsrisikos sollten Patienten besonders überwacht werden, die gleichzeitig oder anschließend mit potentiell oto- oder nephro­toxischen Medikamenten behandelt werden, wie z. B.: Amphotericin B, Colistin, Ciclosporin, Cisplatin, Vancomycin, Schleifendiuretika wie Etacrynsäure und Furosemid.

Bei Cisplatin-enthaltenden Arzneimitteln ist zu beachten, dass noch 3 bis 4 Wochen nach Gabe dieser Substanzen die Nephrotoxizität von Gentamicin ver­stärkt werden kann.

Gentamicin / andere Antibiotika

Die Kombinationstherapie mit geeigneten Antibiotika (z. B. mit Betalaktamen) kann zu einem synergistischen Effekt führen.

Synergistische Wirkungen mit Acylamino-Penicillinen auf Pseudomonas aeruginosa, mit Ampicillin auf Enterokokken und mit Cephalosporinen auf Klebsiella pneumoniae sind beschrieben.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Gentamicin 80 mg-Rotexmedica sollte im ersten Trimenon nicht und im weiteren Verlauf der Schwangerschaft nur bei vitaler Indikation angewendet werden (s. auch Punkt 5.3).

Gentamicin 80 mg-Rotexmedica ist plazentagängig.

Obwohl bisher keine Berichte über Schädigungen durch Gentamicin 80 mg-Rotex­medica vorliegen, besteht die potentielle Gefahr einer Innenohr- und Nierenschädigung des Feten.

Gentamicin 80 mg-Rotexmedica geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Wegen fehlender Resorption des Arzneimittels aus dem Magen-Darm-Trakt ist bei gestillten Säug­lingen nicht mit unerwünschten Wirkungen zu rechnen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

keine bekannt

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig: ≥1/10

Häufig: ≥1/100 bis <1/10

Gelegentlich: ≥1/1.000 bis <1/100

Selten: ≥1/10.000 bis <1/1.000

Sehr selten: <1/10.000

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten:

• Veränderung der Zahl der Blutplättchen (Thrombozytopenie) und der weißen Blutkörperchen (Leukopenie, Eosinophilie, Granulo­zytopenie)

• Syndrom mit Hypokaliämie, Hypo­kalzämie und Hypomagnesiämie bei hochdosierter Lang­zeittherapie (mehr als 4 Wochen)

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr selten:

Häufigkeit nicht bekannt:

• Schädigungen des Nervus statoacusticus (N VIII), wobei sowohl das Gleichgewichts- als auch das Hörorgan betroffen sein können.

• Bei den ototoxischen Reaktionen stehen vestibuläre Störungen im Vordergrund. Hörstörungen betreffen zuerst den Hochtonbereich und sind zumeist irrever­sibel. Wichtigster Risikofaktor ist eine vorbestehende Niereninsuffizienz; ferner steigt das Risiko mit der Höhe der Gesamt- und Tagesdosis.

• Symptome der ototoxischen Wirkungen sind z. B. Schwindel, Ohrenklingen/Ohren­sausen (Tinnitus), Minderung des Hörvermögens.

• Störungen der neuromuskulären Übertragung:

Da Gentamicin neuromuskulär blockierende Eigenschaften hat, ist bei Patienten mit Störungen der neuro­muskulären Übertragung (z. B. Myasthenia gravis; Parkinson'scher Krankheit) sowie bei gleichzeitiger Gabe von Muskelrelaxantien besondere Aufmerk­samkeit angezeigt.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig:

Nierenfunktionsstörungen wie Einschränkung der glomerulären Filtrationsrate werden bei ca. 10 % der mit Gentamicin behandelten Patienten beobachtet und sind meist reversibel. Die wichtigsten Risikofaktoren sind hohe Gesamtdosis, lange Therapie­dauer, erhöhte Serumspiegel (hohe Talspiegel); daneben können Alter, Hypovolämie und Schock zusätzliche Risiken darstellen.

Klinische Anzeichen der Nierenschädigung sind: Proteinurie, Zylindrurie, Hämaturie, Oligurie, Erhöhung der Kreatinin- und Harnstoffkonzentrationen im Serum. Sehr selten (< 0,01%) kann es zum akuten Nieren­versagen kommen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufigkeit nicht bekannt:

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten:

• Überempfindlichkeitsreaktionen unterschied­lichen Schweregrades, die von Hautausschlag und Juckreiz über Arzneimittelfieber bis zu schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie) reichen können.

• Weitere schwerwiegende Überempfindlichkeits­reaktionen: Arzneimittelfieber und Überempfindlichkeitsreaktionen aller Schweregrade bis zum anaphylaktischen Schock.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich:

4.9 Überdosierung

Gentamicin besitzt eine enge therapeutische Breite. Bei Kumulation (z. B. infolge einge­schränkter Nieren­funktion) kann es zur Nierenschädigung und zur Schädigung des Nervus statoacusticus kommen. Nieren­schädigungen sind mit Talspiegeln von größer als 4 mg/l korreliert.

Therapie bei Überdosierung:

Absetzen der Medikation. Es gibt kein spezifisches Antidot. Gentamicin kann durch Hämodialyse entfernt werden.

Therapie bei neuromuskulärer Blockade

Bei neuromuskulärer Blockade (meist durch Wechsel­wirkungen verursacht; Details siehe dort) ist die Gabe von Calciumchlorid zweckmäßig, gegebenenfalls künst­liche Beatmung.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Aminoglykosid-Antibiotikum

ATC-Code:J01GB03

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Gentamicin beruht auf einer Störung der Protein­biosynthese am bakteriellen Ribosom durch Interaktion mit der rRNS und nachfolgender Hemmung der Translation. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im wesentlichen von dem Quotienten aus maximaler Serumkonzentration (C_max) und minimaler Hemmkonzentration (MHK) des Erregers ab.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Gentamicin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

Enzymatische Inaktivierung: Die enzymatische Modifikationen der Aminoglykosidmoleküle ist der häufigste Resistenzmechanismus. Hierfür sind Acetyltransferasen, Phosphotrans­ferasen oder Nukleotidyltransferasen verantwortlich, die zumeist plasmidkodiert sind.

Verminderte Penetration und aktiver Efflux: Diese Resistenzmechanismen finden sich vor allem bei Pseudomonas aeruginosa.

Veränderung der Zielstruktur: Modifikationen innerhalb der Ribosomen kommen nur gelegentlich als Ursache einer Resistenz vor.

Es besteht eine weitgehende Kreuzresistenz von Gentamicin mit anderen Aminoglykosid­antibiotika.

Grenzwerte

Die Testung von Gentamicin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Enterobacteriaceae	2 mg/l	> 4 mg/l
Pseudomonas spp.	4 mg/l	> 4 mg/l
Acinetobacter spp.	4 mg/l	> 4 mg/l
Staphylococcus spp.	1 mg/l	> 1 mg/l
Nicht speziesspezifische Grenzwerte*	2 mg/l	> 4 mg/l

* Basieren hauptsächlich auf der Serumpharmakokinetik

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Gentamicin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwer­wiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Gentamicin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten
5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Stand 11.12.2007)

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Staphylococcus saprophyticusº

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus vulgaris

Salmonella enterica (Enteritis-Salmonellen)

Serratia liquefaciensº

Serratia marcescens

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)

Staphylococcus epidermidis+

Staphylococcus haemolyticus+

Staphylococcus hominis

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Morganella morganii

Pseudomonas aeruginosa

Proteus mirabilis

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus spp.§

Streptococcus spp.§

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Burkholderia cepacia

Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobe Mikroorganismen

Bacteroides spp.

Clostridium difficile

Andere Mikroorganismen

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Legionella pneumophila

Mycoplasma spp.

Ureaplasma urealyticum

º Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standartwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

⁺ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.

^§ Klinische Wirksamkeit für die Therapie der Enterokokken- und Streptokokken-Endokarditis in Kombination mit Penicillin belegt, wenn keine hochgradige Resistenz (Enterokokken) vorliegt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Gentamicin wird wie alle Aminoglykosid-Antibiotika nach oraler Gabe von der gesunden Darmschleimhaut praktisch nicht resorbiert. Daher erfolgt die thera­peutische Anwendung parenteral, d. h. intravenös bzw. intramuskulär.

Bei intramuskulärer Gabe von 1 mg/kg Körpergewicht werden nach 30 - 60 Minuten mittlere maximale Genta­micin-Konzentrationen von 3,5 - 6,4 mg/l gemessen. Nach intravenöser Kurzinfusion über 15 - 30 Minuten werden nach einer Stunde vergleichbare Serumkonzen­trationen gemessen wie nach intramuskulärer Gabe.

Therapeutische Serumkonzentrationen liegen im all­gemeinen zwischen 2 und 8 mg/l. Maximale Serum­konzentrationen von 10 - 12 mg/l sollten nicht über­schritten werden. Vor erneuter Gabe sollte die Serum­konzentration unter 2 mg/l abgesunken sein.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Gentamicin entspricht mit 0,25 l/kg etwa dem Volumen des Extrazellulärwassers. Bei Neugeborenen liegt das Verteilungsvolumen bei 60 % des Körpergewichtes und nimmt mit zunehmendem Lebens­alter ab.

Die Verteilung von Gentamicin in die einzelnen Organe führt zu unterschiedlichen Gewebs­konzentrationen, die höchsten Konzentrationen liegen im Nierengewebe vor. Geringere Konzentrationen finden sich in Leber und Gallenblase, Lunge und Milz. Im Hirn- und Nervengewebe lässt sich nach parenteraler Applikation kein Genta­micin nachweisen, ebenso finden sich bei kurzfristiger Behandlung keine messbaren Konzentrationen in den Knochen.

Gentamicin ist plazentagängig, die fötalen Konzen­trationen können 30 % der mütterlichen Plasmakonzen­trationen betragen. Gentamicin erscheint in der Muttermilch (dort Konzen­trationen wie im mütterlichen Plasma).

Nach wiederholter Injektion von Gentamicin werden in der Synovial-, Pleura-, Perikard- und Peritoneal­flüssigkeit ca. 50 % der erreichbaren Plasmakonzen­trationen gemessen. Der Übertritt von Gentamicin in den Liquor cerebrospinalis ist auch bei entzündeten Meningen gering (bis zu 20 % der entsprechenden Plasmakonzentrationen).

Plasmaeiweißbindung: kleiner 10 %

Elimination

Gentamicin wird im Organismus nicht metabolisiert, sondern unverändert in mikrobiologisch aktiver Form überwiegend renal durch glomeruläre Filtration ausge­schieden. Die dominante Eliminationshalbwertszeit liegt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion bei etwa 2 - 3 Stunden. Bei Neugeborenen bis zur 3. Lebenswoche ist die Serumhalbwertszeit wegen unreifer Nierenfunktion um etwa 1/3 verlängert.

In den Tubuluszellen der Nierenrinde kommt es zu einer Anreicherung des Gentamicins. Eine terminale Halb­wertszeit um 100 - 150 Stunden resultiert aus einer Abgabe des Gentamicins aus diesem tiefen Kompartiment.

Die Ausscheidung erfolgt dosisunabhängig. Weit über 90 % der Substanz werden über die Nieren ausge­schieden. Nur ca. 2 % der verabreichten Dosis werden bei normaler Nierenfunktion extrarenal eliminiert. Die totale Clearance beträgt ca. 0,73 ml x min^-1x kg^-1.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion verlängert sich die Eliminationshalbwertszeit abhängig vom Grad der Niereninsuffizienz. Eine Beibehaltung des üblichen Dosierungsschemas führt zur Kumulation.

Gentamicin ist vollständig dialysierbar.

Bei der extrakorporalen Hämodialyse werden je nach Dialysedauer 50 - 70 % des Gentamicins aus dem Serum entfernt. Eine Peritonialdiaylse ist ebenfalls möglich, die Eliminationshalbwertszeiten liegen hier­bei zwischen 12,5 und 28,5 Stunden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität

Untersuchungen zur akuten Toxizität an ver­schiedenen Tierspezies haben keine
besondere Empfindlichkeit ergeben (s. a. Punkt 4.9 Überdosierung).

b) Chronische Toxizität

In Untersuchungen zur chronischen Toxizität (i.m. Applikation) an verschiedenen Tierspezies wurden nephrotoxische und ototoxische Effekte bei hohen Dosierungen beobachtet.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Zu Gentamicin 80 mg-Rotexmedica liegt keine ausführliche Mutagenitäts­prüfung vor. Bisherige Untersuchungen verliefen negativ.

Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumor­erzeugendes Potential von Gentamicin 80 mg-Rotexmedica liegen nicht vor.

d) Reproduktionstoxizität

Gentamicin 80 mg-Rotexmedica ist plazentagängig.

Obwohl bisher keine Berichte über Schädigungen durch Gentamicin 80 mg-Rotexmedica vorliegen, besteht die potentielle Gefahr einer Innenohr- und Nierenschädigung des Feten.

Gentamicin 80 mg-Rotexmedica geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Wegen fehlender Resorption des Arzneimittels aus dem Magen-Darm-Trakt ist bei gestillten Säug­lingen nicht mit unerwünschten Wirkungen zu rechnen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumedetat, Natriumchlorid, Wasser für Injektions­zwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Gentamicin sollte stets getrennt von anderen Medi­kamenten verabreicht werden. Aminoglykoside dürfen auf keinen Fall in einer Injektions- bzw. Infusionslösung mit Betalaktam-Antibiotika (z. B. Penicilline, Cepha­losporine) gemischt werden, da es zu einer chemisch-physikalischen Inaktivierung der Kombinationspartner kommt.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

Die Injektionslösung ist nach Öffnen der Ampulle zur sofortigen Anwendung bestimmt!

Verwenden Sie nur klare Lösungen zur Injektion und Infusion.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Klinikpackung mit 100 (10x10) Ampullen zu 2 ml Injektionslösung

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

ROTEXMEDICA GMBH ARZNEIMITTELWERK
Bunsenstrasse 4 22946 Trittau
Tel.: 04154 / 862 – 0
Fax: 04154 / 862 –155

8. Zulassungsnummer

14846.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

28.03.1995 / 03.12.2001

10. Stand der Information

Dezember 2008

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig