Gentamicin B. Braun 3 Mg/Ml Infusionslösung
Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben
Fachinformation
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Gentamicin B. Braun 1 mg/ml Infusionslösung
Gentamicin B. Braun 3 mg/ml Infusionslösung
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
1 mg/ml Infusionslösung:
1 ml der Infusionslösung enthält Gentamicinsulfat, entsprechend 1 mg Gentamicin.
Eine Flasche zu 80 ml enthält 80 mg Gentamicin.
Sonstiger Bestandteil:
283 mg (12 mmol) Natrium (als Chlorid) pro 80 ml-Flasche
3 mg/ml Infusionslösung:
1 ml der Infusionslösung enthält Gentamicinsulfat, entsprechend 3 mg Gentamicin.
Eine Flasche zu 80 ml enthält 240 mg Gentamicin.
Eine Flasche zu 120 ml enthält 360 mg Gentamicin.
Sonstiger Bestandteil:
283 mg (12 mmol) Natrium (als Chlorid) pro 80 ml-Flasche
425 mg (18 mmol) Natrium (als Chlorid) pro 120 ml-Flasche
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Infusionslösung
Klare, farblose, wässrige Lösung
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Zur Therapie von schweren Infektionen durch gentamicinempfindliche Bakterien, wenn weniger toxische antimikrobielle Substanzen keine Wirkung zeigen.
Gentamicin B. Braun 1 mg/ml und Gentamicin B. Braun 3 mg/ml sollte bei allen Indikationen mit Ausnahme von komplizierten Harnwegsinfektionen nur in Kombination mit anderen relevanten Antibiotika (in erster Linie zusammen mit einem Beta-Lactam-Antibiotikum oder mit einem gegen anaerobe Bakterien wirksamen Antibiotikum) angewendet werden.
Unter diesen Bedingungen kann Gentamicin B. Braun 1 mg/ml und Gentamicin B. Braun 3 mg/ml bei folgenden Indikationen angewendet werden:
– Komplizierte und rezidivierende Harnwegsinfektionen
– Nosokomiale Infektionen des unteren Respirationstrakts, einschließlich schwerer Pneumonie
– Intraabdominelle Infektionen, einschließlich Peritonitis
– Infektionen der Haut und des Weichteilgewebes, einschließlich schwerer Verbrennungen
– Septikämie, einschließlich Bakteriämie
– Therapie der bakteriellen Endokarditis
– Therapie von Infektionen nach chirurgischen Eingriffen
Die allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Wirkstoffen sind zu berücksichtigen.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Art der Anwendung
Gentamicin B. Braun 1 mg/ml und Gentamicin B. Braun 3 mg/ml wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 – 60 Minuten verabreicht. Gentamicin B. Braun 1 mg/ml und Gentamicin B. Braun 3 mg/ml ist nicht für eine intramuskuläre oder eine langsame intravenöse Injektion geeignet.
Nur zur intravenösen Anwendung.
Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion
Erwachsene und Jugendliche
Therapie von bakteriellen Infektionen
Unabhängig von der Nierenfunktion ist die empfohlene Initialdosis (Aufsättigungsdosis) 1,5 - 2,0 mg/kg Körpergewicht bei einem Dosierungsintervall von 8 Stunden. Die Erhaltungsdosis wird bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nach 8 Stunden gegeben. Wenn das Dosierungsintervall 24 Stunden beträgt, ist keine Aufsättigungsdosis erforderlich. Erwachsene mit normaler Nierenfunktion erhalten eine Erhaltungsdosis von 3 – 5 mg/kg Körpergewicht/Tag, die einmal täglich oder aufgeteilt auf drei Dosen alle 8 Stunden verabreicht wird. Zur Behandlung schwerer Infektionen und wenn der Erreger relativ unempfindlich ist, kann eine tägliche Höchstdosis von 6 mg/kg erforderlich sein.
Üblicherweise wird die Gentamicin-Dosis aufgeteilt, d.h. in 8-stündigen Intervallen, verabreicht. Experimentelle und klinische Studien haben jedoch gezeigt, dass eine Gabe pro Tag im Hinblick auf die Wirksamkeit und Sicherheit vorteilhafter ist als eine mehrmals tägliche Verabreichung. Gentamicin weist einen lang anhaltenden postantibiotischen Effekt auf (siehe Abschnitt 5.1). Nach neueren in-vitro-und in-vivo-Studien lagern sich Aminoglykoside nur beschränkt im renalen Cortex an. Daher werden bei höheren Spitzenkonzentrationen von Gentamicin im Serum (nach einmal täglicher Gabe) weniger Aminoglykoside in den Nieren gespeichert als bei der konventionellen Mehrfachgabe. Bei einer Kombinationstherapie (z.B. mit einem Beta-Lactam-Antibiotikum in üblicher Dosierung) kann die tägliche Gesamtdosis ebenfalls einmal täglich als Einzeldosis gegeben werden.
Aufgrund der erforderlichen Dosisanpassungen wird die einmal tägliche Gabe von Gentamicin für Patienten mit geschwächter Immunität (z.B.Neutropenie), schwerer Niereninsuffizienz, Aszites, bakterieller Endokarditis, bei Patienten mit großflächigen Verbrennungen (mehr als 20% der Haut) und während der Schwangerschaft nicht empfohlen.
Die Dauer der Behandlung sollte auf 7 – 10 Tage beschränkt werden. Bei schwierigen und komplizierten Infektionen kann eine längere Behandlungsdauer notwendig werden (siehe Abschnitt 4.4).
Am Ende eines Dosierungsintervalls (Talspiegel) und unmittelbar nach der Infusion (Spitzenspiegel) werden Blutproben genommen. Spitzenspiegel von 5 – 10 µg/ml liegen innerhalb des therapeutischen Bereichs bei konventioneller Dosierung. Bei Spitzenspiegeln über 10 µg/ml sollte die Möglichkeit von toxischen Effekten in Betracht gezogen werden. Übermäßig hohe Talspiegel von Gentamicin (über 2 µg/ml) weisen auf eine Akkumulation hin und können Nephrotoxizität bewirken. Wenn dieser Fall eintritt, ist das Dosierungsintervall zu verlängern oder nach Möglichkeit die Dosis zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.4).
Pädiatrische Patienten
Die Dosis für Kinder beträgt 4,5 – 7,5 mg/kg/Körpergewicht/Tag (1,5 bis 2,5 mg/kg alle 8 Stunden). Daher wird Gentamicin B. Braun 1 mg/ml nicht zur Anwendung bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 18 kg (einmal tägliche Gabe) und 55 kg (Mehrfachdosierung [dreimal täglich]) empfohlen.
Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten überwacht werden, um die therapeutischen Plasmakonzentrationen entweder durch Dosisreduktion oder Verlängerung der Dosierungsintervalle anpassen zu können (siehe Abschnitt 4.4).
Dosisreduktion und Intervallverlängerung sind gleichermaßen geeignete Lösungen. Gleichwohl sollte berücksichtigt werden, dass die auf die unten beschriebene Art ermittelte Dosierung nur einen Annäherungswert darstellt, und dass mit derselben Dosis bei verschiedenen Patienten unterschiedliche Konzentrationen im Organismus erzielt werden können. Deshalb sollten die Serumspiegel von Gentamicin bestimmt und danach die Dosierung für den jeweiligen Patient angepasst werden.
1) Verlängerung des Dosierungsintervalls bei gleich bleibender Dosis:
Da die Gentamicin-Clearance direkt proportional zur Kreatinin-Clearance ist, lässt sich folgende Näherungsgleichung anwenden:
Normales Dosierungsintervall ×normaler Kreatinin-Clearance/Kreatinin-Clearance des Patienten = individuelles Dosierungsintervall.
Bei einer normalen Kreatinin-Clearance von 100 ml/min und einer Kreatinin-Clearance des Patienten von 30 ml/minwäre in diesem Fall das Applikationsintervall bei gleich bleibender Dosis 26 Stunden(8 x 100/30 [h]).
2) Verringerung der Dosis bei gleich bleibendem Dosierungsintervall:
Nach Verabreichung der üblichen Initialdosis kann die übliche empfohlene Dosis, dividiert durch das Serum-Kreatinin, als ungefährer Richtwert zur Bestimmung der reduzierten Dosis dienen, die alle 8 Stunden verabreicht werden sollte.
Daher können einem Patienten mit 60 kg und einem Serumkreatininspiegel von 2,0 mg/100 ml nach Gabe einer Initialdosis von 60 mg alle 8 Stunden 30 mg verabreicht werden (1 mg/kg; 60:2).
Alternativ können – nach Gabe der üblichen Initialdosis – die darauf folgenden in 8-stündigen Intervallen verabreichten Dosen nach folgender Formel berechnet werden:
Normale Dosis × Kreatinin-Clearance des Patienten/normale Kreatinin-Clearance (100 ml/min) = individuelle Dosis.
Verringerte Dosis bei gleich bleibendem Dosierungsintervall (alle 8 Stunden)
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Serum-Kreatinin (mg/100 ml) |
Kreatinin-Clearance (ungefährer Wert) |
Prozentsatz der normalen Dosis |
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1,0 1,1 ‑ 1,3 1,4 ‑ 1,6 1,7 ‑ 1,9 2,0 ‑ 2,2 2,3 ‑ 2,5 2,6 ‑ 3,0 3,1 ‑ 3,5 3,6 ‑ 4,0 4,1 ‑ 5,1 5,2 ‑ 6,6 6,7 ‑ 8,0 |
> 100 70 ‑ 100 55 ‑ 70 45 ‑ 55 40 ‑ 45 35 ‑ 40 30 ‑ 35 25 ‑ 30 20 ‑ 25 15 ‑ 20 10 ‑ 15 < 10 |
100 80 65 55 50 40 35 30 25 20 15 10 |
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Normale Dosis (80 mg) bei verlängertem Dosierungsintervall: |
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Blutharnstoff (mmol/l) |
Kreatinin-Clearance (ml/s) |
Dosis und Dosierungsintervall |
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6,7 |
> 1,2 |
80* mg alle 8 Stunden |
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6,7 – 16,7 |
0,5 – 1,2 |
80* mg alle 12 Stunden |
|
16,7 – 33,3 |
0,2 – 0,5 |
80* mg alle 24 Stunden |
|
> 33,3 |
0,1 – 0,2 |
80* mg alle 48 Stunden |
* Bei Patienten mit einem Körpergewicht < 60 kg sollte die Dosis auf 60 mg reduziert werden.
Die Kreatinin-Clearance sollte – vor allem bei älteren Patienten und bei Patienten mit schwankenden Serumkreatinin-Konzentrationen, wie bei schweren Infektionen (z.B. Sepsis) beobachtet – als Parameter bevorzugt werden.
Es sollte darauf hingewiesen werden, dass sich die Nierenfunktion während der Therapie mit Gentamicin verändern kann.
Dosierung bei Hämodialysepatienten
Gentamicin ist dialysierbar. Bei einer 4 – 5-stündigen Hämodialyse muss mit 50% bis 60% Konzentrationsminderung gerechnet werden, bei einer 8‑12‑stündigen Hämodialyse mit 70% bis 80%. Nach jeder Dialyse muss die Dosis, ausgehend von den aktuellen Gentamicin-Serumkonzentrationen, individuell nachjustiert werden.
Normalerweise beträgt die empfohlene Dosis nach der Dialyse 1 – 1,7 mg/kg Körpergewicht.
Bei älteren Patientenkönnen aufgrund einer eingeschränkten Nierenfunktion niedrigere Erhaltungsdosen angezeigt sein als bei jüngeren Erwachsenen.
Bei schwer übergewichtigen Patientensollte die Initialdosis auf der Basis Idealgewicht plus 40% des Übergewichts berechnet werden.
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktionist keine Dosisanpassung erforderlich.
4.3 Gegenanzeigen
– Überempfindlichkeit gegen Gentamicin, andere Aminoglykoside oder einen der sonstigen Bestandteile.
– Myasthenia gravis.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Bei Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz oder vorbestehender Innenohrschwerhörigkeit sollte Gentamicin nur angewendet werden, wenn dies vom Arzt als unbedingt notwendig erachtet wird. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte das Dosierungsintervall verlängert oder die Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).
Da Gentamicin neuromuskulär blockierende Eigenschaften hat, ist bei Patienten mit neuromuskulären Vorerkrankungen (z.B. Morbus Parkinson) besondere Aufmerksamkeit geboten. Dies gilt auch für Patienten, die gleichzeitig Muskelrelaxantien erhalten (z.B. bei der perioperativen Gabe von Gentamicin).
In Zusammenhang mit Gentamicin wurde über antibiotikabedingte Diarrhö und pseudomembranöse Colitis berichtet. Bei Patienten, die während oder kurz nach der Behandlung eine Diarrhö entwickeln, sollte diese Diagnose in Betracht gezogen werden. Wenn während der Behandlung schwere und/oder blutige Diarrhö auftritt, sollte Gentamicin abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Antiperistaltika sind kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.8).
Einmal tägliche Dosierung von Gentamicin bei älteren Patienten:
Zur einmal täglichen Gabe von Gentamicin bei älteren Patienten gibt es nur beschränkte Erfahrungen. Die einmal tägliche Verabreichung von Gentamicin ist möglicherweise nicht geeignet; daher muss bei diesen Patienten eine engmaschige Überwachung gewährleistet sein.
1 mg/ml Infusionslösung:
Eine Flasche mit Infusionslösung enthält 283 mg Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.
3 mg/ml Infusionslösung:
Eine Flasche mit 80 ml/120 ml Infusionslösung enthält 283/425 mg Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.
Kreuzresistenz und Überempfindlichkeit gegenüber Aminoglykosiden kann auftreten.
Zur Verminderung des Risikos einer Nephro- und Ototoxizität sind folgende Anweisungen zu beachten:
– Bei Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren sind regelmäßige Kontrollen der Hör-, Gleichgewichts- und Nierenfunktion angezeigt. Bei beeinträchtigter Leber- oder Hörfunktion, Bakteriämie und Fieber wurde über ein erhöhtes ototoxisches Risiko berichtet. Volumenmangel oder Hypotonie und Lebererkrankungen wurden als zusätzliche Risikofaktoren für Nephrotoxizität genannt.
– Kontrolle der Nierenfunktion vor, während und nach der Therapie.
– Dosierung streng nach Kreatinin-Clearance (bzw. Serumkreatinin-Konzentration). Bei eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosis der Nierenleistung angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).
– Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die Gentamicin zusätzlich lokal erhalten (Inhalation, endotracheale Instillation) muss bei der Dosisanpassung für die systemische Anwendung auch der Anteil des nach lokaler Gabe absorbierten Gentamicin berücksichtigt werden.
– Therapiebegleitende Kontrollen der Gentamicin-Konzentrationen im Serum. Spitzenkonzentrationen über 10 – 12 µg/ml (toxische Schwelle für das cochleovestibuläre System) bei konventioneller Mehrfachgabe pro Tag und Talkonzentrationen über 2 µg/ml sollten nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.2).
– Bei schon bestehender Innenohrschädigung (Hörbeeinträchtigung oder Gleichgewichtsstörungen) oder langfristiger Behandlung ist zusätzlich eine Überwachung der Gleichgewichtsfunktion und des Hörvermögens erforderlich.
– Eine längere Behandlungsdauer ist zu vermeiden. Die Dauer der Behandlung sollte möglichst auf 7 – 10 Tage beschränkt werden (siehe Abschnitt 4.2).
– Vermeiden einer erneuten Aminoglykosid-Therapie unmittelbar im Anschluss an eine vorangegangene Aminoglykosid-Behandlung; wenn möglich sollte zwischen den Behandlungen ein therapiefreies Intervall von 7 – 14 Tagen liegen.
– Möglichst keine gleichzeitige Gabe anderer potentiell oto- und nephrotoxischer Substanzen. Lässt sich dies nicht vermeiden, ist eine besonders engmaschige Kontrolle der Nierenfunktion angezeigt (siehe Abschnitt 4.5).
– Gewährleistung einer ausreichenden Hydratation und Urinproduktion.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Muskelrelaxantien und Ether
Die neuromuskulär-blockierenden Eigenschaften der Aminoglykoside werden durch Ether und Muskelrelaxantien verstärkt.
Wenn Gentamicin während oder unmittelbar nach Operationen verabreicht wird, kann bei gleichzeitiger Anwendung von Muskelrelaxantien vom nicht depolarisierenden Typ die neuromuskuläre Blockade verstärkt und verlängert sein. Diese Wechselwirkungen können neuromuskuläre Blockade und respiratorische Paralyse verursachen. Wegen des erhöhten Risikos sollten solche Patienten besonders sorgfältig überwacht werden.
Durch die Injektion von Calciumchlorid kann die aminoglykosidbedingte neuromuskuläre Blockade aufgehoben werden.
Methoxyfluran-Anästhesie
Aminoglykoside können die nierenschädigende Wirkung von Methoxyfluran verstärken. Bei gleichzeitiger Anwendung sind schwerste Nephropathien möglich. Vor einem chirurgischen Eingriff sollte der Anästhesist über die Behandlung mit Aminoglykosiden informiert werden.
Potentiell nephro- oder ototoxische Arzneimittel
Wegen des erhöhten Nebenwirkungsrisikos sollten Patienten besonders sorgfältig überwacht werden, die gleichzeitig oder anschließend mit potentiell nephro- oder ototoxischen Arzneimitteln behandelt werden, z.B. mit Amphotericin B, Colistin, Ciclosporin, Cisplatin, Vancomycin, Streptomycin, Viomycin, anderen Aminoglycosiden, einigen Cephalosporinen und Schleifendiuretika wie Etacrynsäure und Furosemid.
Bei Arzneimitteln, die Cisplatin enthalten, ist zu beachten, dass noch 3 bis 4 Wochen nach Gabe dieser Substanzen die Nephrotoxizität von Gentamicin verstärkt werden kann.
Andere Antibiotika
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion, die Carbenicillin zusammen mit Gentamicin erhielten, wurde über eine verminderte Serumhalbwertszeit von Gentamicin berichtet.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Gentamicin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Gentamicin ist plazentagängig. Aufgrund des potentiellen Risikos für Innenohr- und Nierenschäden beim Fetus darf Gentamicin in der Schwangerschaft nur bei lebensbedrohender Indikation, und falls keine andere Therapieoption zur Verfügung steht, angewendet werden.
Im Fall einer Exposition gegenüber Gentamicin während der Schwangerschaft wird eine Überprüfung der Hör- und Nierenfunktion des Neugeborenen empfohlen.
Stillzeit
Gentamicin tritt beim Menschen in die Muttermilch über und wurde in niedrigen Konzentrationen im Serum von gestillten Kindern gefunden. Es muss abgewogen werden, ob abzustillen ist, oder ob Gentamicin abgesetzt bzw. nicht gegeben werden soll. Bei gestillten Kindern können Diarrhö und Pilzinfektionen der Schleimhaut auftreten, sodass möglicherweise abgestillt werden muss. Die Möglichkeit einer Sensibilisierung sollte berücksichtigt werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bei ambulanten Patienten ist im Hinblick auf mögliche Nebenwirkungen wie Schwindel und Vertigo beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
4.8 Nebenwirkungen
Unter bestimmten Bedingungen zeigt Gentamicin ototoxische und/oder nephrotoxische Wirkung. Nierenfunktionsstörungen werden häufig bei mit Gentamicin behandelten Patienten beobachtet und sind für gewöhnlich nach Absetzen des Arzneimittels reversibel. In den meisten Fällen steht eine Nephrotoxizität mit einer übermäßig hohen Dosierung bzw. einer verlängerten Behandlung, vorbestehenden Nierenanomalien oder andere Substanzen mit nephrotoxischem Potential in Zusammenhang.
Die zumindest potentiell als therapiebedingt angesehenen Nebenwirkungen sind nachstehend, nach Systemorganklasse und absoluter Häufigkeit geordnet, aufgeführt. Die Häufigkeit wird definiert als
Sehr häufig (≥ 1/10);
Häufig (≥ 1/100, < 1/10);
Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100);
Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000);
Sehr selten (< 1/10.000),
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
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Untersuchungen: |
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Selten |
Aspartat-Aminotransferase (AST) erhöht, Alanin-Aminotransferase (ALT) erhöht, Alkalische Phosphatase (ALP) erhöht, Blut-Harnstoff-Stickstoff erhöht (alle reversibel), Gewichtsverlust |
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Herzerkrankungen: |
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Sehr selten |
Hypertonie, Hypotonie |
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Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: |
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Gelegentlich |
Dyskrasie |
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Sehr selten |
Thrombozytopenie, Retikulozytopenie, Leukopenie, Eosinophilie, Granulozytopenie, Anämie |
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Erkrankungen des Nervensystems: |
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Selten |
Polyneuropathien, periphere Parästhesien |
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Sehr selten |
Enzephalopathie, Konvulsionen, neuromuskuläre Blockade1, Schwindel1, Vertigo2, Gleichgewichtsstörungen3, Kopfschmerzen |
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Augenerkrankungen: |
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Sehr selten |
Sehstörungen |
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Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths: |
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Sehr selten |
Vestibuläre Störungen, Minderung des Hörvermögens, Meniére-Krankheit, Tinnitus3 |
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Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: |
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Selten |
Erbrechen, Übelkeit, vermehrter Speichelfluss, Stomatitis, pseudomembranöse Colitis4 |
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Erkrankungen der Nieren und Harnwege: |
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Häufig |
Eingeschränkte Nierenfunktion5 |
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Sehr selten |
Akute Niereninsuffizienz5, Hyperphosphaturie6, Aminoazidurie6 |
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Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: |
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Gelegentlich |
Allergisches Hautexanthem |
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Selten |
Gerötete Haut |
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Sehr selten |
Alopecia, Erythema multiforme7, Stevens-Johnson-Syndrom7 |
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Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: |
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Selten |
Muskelschmerzen (Myalgie) |
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Sehr selten |
Myastasie |
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Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: |
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Selten |
Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hypomagnesiämie3, Appetitlosigkeit |
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Sehr selten |
Hypophosphatämie6 |
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Infektionen und parasitäre Erkrankungen: |
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Sehr selten |
Superinfektion (mit gentamicinresistenten Keimen) |
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: |
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Selten |
Erhöhte Körpertemperatur |
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Sehr selten |
Schmerzen an der Injektionsstelle |
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Erkrankungen des Immunsystems: |
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Sehr selten |
Überempfindlichkeitsreaktionen7 |
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Psychiatrische Erkrankungen: |
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Sehr selten |
Verwirrtheit, Halluzinationen, Depressionen |
1Aufgrund der neuromuskulär blockierenden Eigenschaften von Gentamicin ist bei Patienten mit Muskelerkrankungen (z.B. Myasthenia gravis, Morbus Parkinson) sowie bei gleichzeitiger Gabe von Muskelrelaxantien besondere Aufmerksamkeit bei der Überwachung angezeigt. Bei Patienten, die während einer Anästhesie Muskelrelaxantien vom Curare-Typ erhalten hatten, wurde nach Gabe von Aminoglykosiden über neuromuskuläre Blockade und respiratorische Paralyse berichtet.
2Schädigungen des Nervus vestibulocochlearis (achter Hirnnerv), wobei sowohl das Gleichgewichts-, als auch das Hörorgan betroffen sein können, sind möglich. Vestibuläre Störungen stellen die häufigste ototoxische Reaktion dar. Hörstörungen beginnen mit einer Verminderung der Hörschärfe im Hochtonbereich und sind für gewöhnlich irreversibel. Wichtige Risikofaktoren sind eine vorbestehende Nierenfunktionsstörung oder eine Schädigung des achten Hirnnervs; ferner steigt das Risiko proportional zur Höhe der Gesamt- und Tagesdosis oder in Zusammenhang mit potentiell ototoxischen Substanzen. Symptome der ototoxischen Wirkungen sind Schwindel, Ohrenklingen/Ohrensausen (Tinnitus), Vertigo; weniger häufig kommt es zu einer Minderung des Hörvermögens.
Wenn Talspiegel von 2 µg/ml überschritten werden, kann Gentamicin den Gleichgewichtsmechanismus schädigen. Diese Erscheinung ist für gewöhnlich reversibel, wenn sie sofort entdeckt und die Dosis entsprechend angepasst wird.
3Bei Patienten, die langfristig (länger als 4 Wochen) hohe Dosen erhalten, kann in seltenen Fällen ein Bartter-ähnliches Syndrom mit Hypokaliämie, Hypokalzämie und Hypomagnesiämie auftreten.
4Für gewöhnlich sind in diesen Fällen auch andere Antibiotika beteiligt.
5Nierenfunktionsstörungen, z.B. eine Einschränkung der glomerulären Filtrationsrate, werden bei etwa 10% der mit Gentamicin behandelten Patienten beobachtet und sind meist reversibel. Die wichtigsten Risikofaktoren sind hohe Gesamtdosis, lange Therapiedauer, erhöhte Serumspiegel (hohe Talspiegel); zusätzlich können auch Alter, Hypovolämie und Schock potentielle Risiken darstellen. Klinische Anzeichen einer Nierenschädigung sind: Proteinurie, Zylindrurie, Hämaturie, Oligurie, Erhöhung der Kreatinin- und Harnstoffkonzentrationen im Serum. In Einzelfällen kann es zum akuten Nierenversagen kommen.
6In Einzelfällen kann bei Patienten, die über längere Zeit eine hochdosierte Behandlung erhalten, ein Fanconi-ähnliches Syndrom mit Hypophosphatämie, Hyperphosphaturie, Hypokalzämie, und Aminoazidurie auftreten.
7Es können Überempfindlichkeitsreaktionen unterschiedlichen Schweregrades auftreten, die von Hautausschlag und Juckreiz über Arzneimittelfieber bis zu schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie) reichen können.
4.9 Überdosierung
Gentamicin besitzt ein enges therapeutisches Fenster. Im Fall einer Akkumulation (z.B. bei eingeschränkter Nierenfunktion) können die Nieren und der Nervus vestibulocochlearis geschädigt werden.
Behandlung im Fall einer Überdosierung
Das Arzneimittel ist abzusetzen. Es gibt kein spezielles Gegenmittel. Gentamicin kann durch Hämodialyse aus dem Blut entfernt werden (bei einer Peritonealdialyse verläuft die Elimination langsamer und mit Unterbrechungen).
Behandlung einer neuromuskulären Blockade:
Bei neuromuskulärer Blockade (meist durch Wechselwirkungen verursacht, siehe Abschnitt 4.5) ist die Gabe von Calciumchlorid zweckmäßig, gegebenenfalls muss künstlich beatmet werden.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Aminoglykoside
ATC-Code: J01GB03
Gentamicin ist ein aus Micromonospora purpurea gewonnenes Aminoglykosid-Antibiotikum. Es stellt ein Gemisch aus den strukturell sehr ähnlichen Homologen Gentamicin C1, C1a und C2 dar. Das Gentamicin-Homolog C2 gilt als die Komponente mit der größten Toxizität. Die antibakterielle Aktivität des Gentamicinsulfats wird sowohl auf der Basis von Einheiten, als auch auf Masse(Gewichts)-Basis festgelegt. Dabei gelten folgende Beziehungen:
1 mg entspricht 628 I.E. oder 1 I.E. entspricht 0,00159 mg Gentamicinsulfat.
Die WHO gibt für ihre internationale Standardsubstanz eine spezifische Aktivität von 641 I.E./mg Gentamicinsulfat an.
Wirkungsmechanismus:
Gentamicin besitzt eine bakterizide Wirksamkeit sowohl im Proliferations-, als auch im Ruhestadium der Bakterien. Es bindet an Proteine der 30-S-Untereinheiten der Bakterienribosome, wodurch ein ,,Misreading‘‘ der m-RNA-Information bewirkt wird.
PK/PD-Beziehung
Die antibakterielle Wirkung der Aminoglykoside ist konzentrationsabhängig.
In den meisten experimentellen Infektionsmodellen weisen Gentamicin und andere Aminoglykoside in vitro und in vivo einen eindeutigen postantibiotischen Effekt auf. Bei ausreichend hoher Dosierung sind diese Arzneimittel daher gegen Infektionen mit vielen empfindlichen Mikroorganismen wirksam, auch wenn die Konzentration in Plasma und Körpergeweben während des Dosierungsintervalls teilweise unter der MHK bleibt. Bei den meisten Gram‑negativen Erregern kann aufgrund des postantibiotischen Effekts das Dosierungsintervall ohne Wirksamkeitsverlust verlängert werden.
Resistenzmechanismen
Eine Resistenz kann durch fehlende Permeation, eine niedrige Affinität zum Bakterienribosom oder die Inaktivierung von Gentamicin durch mikrobielle Enzyme bedingt sein. Die Entwicklung einer Resistenz während der Therapie kommt selten vor.
Grenzwerte
Gemäß EUCAST wurden für Gentamicin die folgenden Grenzwerte festgelegt:
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Speziesspezifische Grenzwerte (S</R >) |
Nicht spezies-spezifische Grenzwerte (S</R>) |
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Enterobacteriaceae |
Pseudomonas |
Acinetobacter |
Staphylococcus |
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2/4 |
4/4 |
4/4 |
1/1 |
2/4 |
Die Prävalenz einer Resistenz kann für bestimmte Spezies geographisch und zeitlich variieren. Deshalb sind lokale Informationen zur Resistenzlage wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung von schweren Infektionen. Wenn die lokale Prävalenz einer Resistenz den Nutzen der Substanz zumindest bei einigen Arten von Infektionen fraglich erscheinen lässt, sollte gegebenenfalls der Rat eines Experten eingeholt werden. Insbesondere unter solchen Umständen sollten Proben genommen werden, um die verursachenden Mikroorganismen identifizieren und ihre Empfindlichkeit gegen Gentamicin bestimmen zu können.
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Üblicherweise empfindliche Spezies (gemäß EUCAST) |
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Aerobe Gram‑positive Bakterien |
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Listeria monocytogenes |
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Staphylococcus aureus (MSSA) |
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Aerobe Gram‑negative Bakterien |
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Campylobacter coli |
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Campylobacter jejuni |
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Citrobacter koseri |
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Enterobacter aerogenes |
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Enterobacter cloacae |
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Escherichia coli |
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Francisella tularensis |
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Klebsiella oxytoca |
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Klebsiella pneumoniae |
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Proteus vulgaris |
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Salmonella enterica subsp. enterica |
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Serratia marcescens |
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Yersinia enterolitica |
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Yersinia pseudotuberculosis |
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Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können |
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Aerobe Gram‑positive Bakterien |
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Staphylococcus aureus (MRSA) |
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Staphylococcus epidermidis |
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Staphylococcus haemolyticus |
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Aerobe Gram‑negative Bakterien |
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Acinetobacter spp. |
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Citrobacter freundii |
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Morganella morganii |
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Proteus mirabilis |
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Pseudomonas aeruginosa |
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Von Natur aus resistente Spezies |
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Aerobe Gram‑positive Bakterien |
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Enterococcus faecalis |
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Enterococcus faecium |
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Streptococcus spp. |
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Aerobe Gram‑negative Bakterien |
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Burkholderia cepacia |
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Legionella pneumophila |
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Stenotrophomonas maltophilia |
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Andere Organismen |
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Atypische Mikroorganismen |
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Chlamydia spp. |
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Chlamydophila spp. |
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Mycoplasma spp. |
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Ureaplasma urealyticum |
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Anaerobe Mikroorganismen |
Abkürzungen:
MSSA = Methicillin-sensibler Staphylococcus aureus,
MRSA = Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus
Durch Streptokokken oder Enterokokken hervorgerufene Infektionen:
Gegen Gram‑positive Kokken stellen die Aminoglykoside geeignete Kombinationspartner für andere Antibiotika dar. Für einige Indikationen (Septikämie, Endokarditis) wurden synergistische Wirkungen mit Beta-Laktamen beschrieben. Durch Streptokokken oder Enterokokken mit High-Level-Resistenz gegen Gentamicin wird dieser Effekt aufgehoben.
Weitere Angaben:
Synergistische Wirkungen sind mit Acylamino-Penicillinen (z.B. Piperacillin) auf Pseudomonas aeruginosa und mit Cephalosporinen auf Klebsiella pneumoniae beschrieben.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Gentamicin wird wie alle Aminoglykosid-Antibiotika nach Einnahme von der gesunden Darmschleimhaut kaum resorbiert. Daher erfolgt die therapeutische Anwendung parenteral, d. h. intravenös oder intramuskulär.
Wenn die tägliche Gesamtdosis einmal täglich als Infusion gegeben wird, werden höhere Spitzen- und niedrigere Talspiegel gemessen. Nach 30‑minütiger i.v.-Kurzinfusion von 4 mg/kg Körpergewicht pro Tag, aufgeteilt auf drei Gaben, betrugen die bei erwachsenen Patienten gemessenen Spitzen- und Talkonzentrationen von Gentamicin 4,7 µg/ml bzw. 1,0 µg/ml. Wurde dieselbe Tagesdosis einmal täglich appliziert, betrugen die Spitzen- und Talkonzentrationen 9,5 µg/ml bzw. 0,4 µg/ml.
Therapeutische Serumkonzentrationen liegen im allgemeinen zwischen 2 und 8 µg/ml. Die therapeutischen Serumspitzenkonzentrationen lagen im Bereich von 5 ‑ 10 µg/ml bei mehrmals täglicher Gabe und von 20 – 30 µg/ml bei einmal täglicher Gabe. Bei konventioneller Verabreichung (mehrere Dosen pro Tag) sollten maximale Serumkonzentrationen von 10 – 12 µg/ml nicht überschritten werden. Vor einer erneuten Gabe sollte die Serumkonzentration bei konventioneller Verabreichung (mehrere Dosen pro Tag) unter 2 µg/ml abgesunken sein.
Distribution
Das Distributionsvolumen von Gentamicin entspricht mit 0,25 l/kg etwa dem Volumen des Extrazellulärwassers. Bei Neugeborenen beträgt das Distributionsvolumen 60% des Körpergewichts und nimmt mit zunehmendem Lebensalter ab.
Die Verteilung von Gentamicin in die einzelnen Organe führt zu unterschiedlichen Gewebskonzentrationen; die höchsten Konzentrationen liegen im Nierengewebe vor. Geringere Konzentrationen finden sich in Leber und Gallenblase, Lunge und Milz.
Gentamicin ist plazentagängig; die fetalen Konzentrationen können 30% der mütterlichen Plasmakonzentrationen betragen. Gentamicin tritt in kleinen Mengen in die Muttermilch über (hier findet sich 1/3 der mütterlichen Plasmakonzentration).
Nach wiederholter Injektion von Gentamicin werden in der Synovial-, Pleura-, Perikard- und Peritonealflüssigkeit etwa 50% der erreichten Plasmakonzentrationen gemessen. Bei nicht entzündeten Meningen tritt Gentamicin nur in geringem Maß in den Liquor cerebrospinalis über. Bei entzündeten Meningen erreichen die Konzentrationen bis zu 30% der entsprechenden Plasmakonzentrationen.
Die Plasmaeiweißbindung beträgt weniger als 10%.
Metabolismus
Gentamicin wird im Organismus nicht metabolisiert.
Elimination
Gentamicin wird unverändert in mikrobiologisch aktiver Form überwiegend renal durch glomeruläre Filtration ausgeschieden. Die dominante Eliminationshalbwertszeit liegt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion bei etwa 2 – 3 Stunden. Ältere Patienten scheiden Gentamicin langsamer aus als jüngere Erwachsene. Kinder haben eine kürzere Halbwertszeit und höhere Clearanceraten als erwachsene Patienten. Bei Neugeborenen bis zur dritten Lebenswoche ist die Serumhalbwertszeit wegen unreifer Nierenfunktion um etwa 1/3 verlängert.
In den Tubuluszellen des renalen Cortex kommt es zu einer Anreicherung des Gentamicins. Eine terminale Halbwertszeit von 100 – 150 Stunden resultiert aus einer Freisetzung des Gentamicins aus diesem tiefen Kompartiment.
Die Ausscheidung erfolgt dosisunabhängig. Weit über 90% der Substanz werden über die Nieren ausgeschieden. Nur etwa 2% der verabreichten Dosis werden bei normaler Nierenfunktion extrarenal eliminiert. Die totale Clearance beträgt etwa 0,73 ml × min-1 × kg-1.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verlängert sich die Eliminationshalbwertszeit abhängig vom Grad der Niereninsuffizienz. Eine Beibehaltung des üblichen Dosierungsschemas führt zur Akkumulation des Arzneimittels. Gentamicin ist vollständig dialysierbar.
Bei der extrakorporalen Hämodialyse werden je nach Dialysedauer 50% – 80% des Gentamicins aus dem Serum entfernt. Eine Peritonealdialyse ist ebenfalls möglich; die Eliminationshalbwertszeiten liegen hierbei zwischen 12,5 und 28,5 Stunden, und 25% der Dosis werden innerhalb von 48 bis 72 Stunden entfernt.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute Toxizität
Untersuchungen zur akuten Toxizität an verschiedenen Tierspezies haben keine besondere Empfindlichkeit ergeben.
Chronische Toxizität
In Studien zur chronischen Toxizität (i.m.-Applikation) an verschiedenen Tierspezies wurden bei hohen Dosierungen nephrotoxische und ototoxische Effekte beobachtet.
Mutagenes und karzinogenes Potential
Eine mutagene Wirkung von Gentamicin konnte weder in vitronoch in vivonachgewiesen werden. Langzeituntersuchungen am Tier auf ein karzinogenes Potential von Gentamicin liegen nicht vor.
Reproduktionstoxizität
Wie bei der gesamten Klasse der Aminoglykosid-Antibiotika beobachtet, besteht die potentielle Gefahr einer Innenohr- und Nierenschädigung des Feten. Bei Ratten und Meerschweinchen wurden nach Verabreichung von Gentamicin an Muttertiere fetale Nierenanomalien beobachtet.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Gentamicin B. Braun 1 mg/ml Infusionslösung
Natriumchlorid
Wasser für Injektionszwecke
Gentamicin B. Braun 3 mg/ml Infusionslösung
Natriumedetat (Ph.Eur.)
Natriumchlorid
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Aminoglykoside dürfen auf keinen Fall in einer Infusionslösung mit Beta-Lactam-Antibiotika (z.B. Penicillinen, Cephalosporinen), Erythromycin oder Lipiphysan (Spezielle Öl-in-Wasser-Emulsion zur parenteralen Ernährung, nicht in allen Ländern des EWR verfügbar.) gemischt werden, da es dabei zu einer physikochemischen Inaktivierung kommen kann. Dies gilt auch für eine Kombination von Gentamicin mit Diazepam, Furosemid, Flecainidacetat oder Heparin-Natrium.
Folgende Wirkstoffe oder Lösungen zur Rekonstitution/Verdünnung sollten nicht gleichzeitig verabreicht werden:
Gentamicin ist nicht kompatibel mit Amphotericin B, Cephalothin-Natrium, Nitrofurantoin-Natrium, Sulfadiazin-Natrium und Tetracyclinen.
Durch den Zusatz von Gentamicin zu Lösungen, die Bicarbonat enthalten, kann Kohlendioxid freigesetzt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden.
Falls es nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Die Aufbewahrung sollte üblicherweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2°C bis 8°C betragen.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Flaschen aus LDPE (Polyethylen niedriger Dichte) zu 80 ml (1 mg/ml), 80 ml (3 mg/ml) und 120 ml (3 mg/ml):
Gentamicin B. Braun 1 mg/ml:
10 x 80 ml
20 x 80 ml
Gentamicin B. Braun 3 mg/ml:
10 x 80 ml
20 x 80 ml
10 x 120 ml
20 x 120 ml
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Gentamicin B. Braun 1 mg/ml und Gentamicin B. Braun 3 mg/ml sind gebrauchsfertige Zubereitungen und dürfen vor der Anwendung nicht verdünnt werden.
Die Lösung sollte mit sterilen Instrumenten und unter Anwendung von geeigneten aseptischen Methoden verabreicht werden. Lösung vorher durchlaufen lassen, bis sich keine Luft mehr im System befindet.
Nur zur einmaligen Anwendung.
Nicht verbrauchte Lösung ist zu verwerfen.
Vor der Anwendung muss visuell geprüft werden, ob die Lösung farblos und frei von Fremdpartikeln ist. Es dürfen nur klare, partikelfreie Lösungen verwendet werden.
Weitere Informationen siehe Abschnitt 4.2.
7. Inhaber der Zulassung
B. Braun Melsungen AG
Carl-Braun-Straße 1 Postanschrift:
34212 Melsungen, Deutschland 34209 Melsungen, Deutschland
Tel.-Nr.: +49/5661/71-0
Fax-Nr.: +49/5661/71-4567
8. Zulassungsnummern
AT[Zulassungsnummern]
Gentamicin B. Braun 1 mg/ml: Zul.-Nr.: 67227.00.00
Gentamicin B. Braun 3 mg/ml: Zul.-Nr.: 67228.00.00
9. Datum der Zulassung
9. Juni 2009
10. Stand der Information
1. Juli 2009
11. Verkaufsabgrenzung
AT[Verschreibungsstatus]
Verschreibungspflichtig
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