FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Granisetron dura 1 mg Filmtabletten

Granisetron dura 2 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Granisetron dura 1 mg Filmtabletten: 1 Tablette enthält 1 mg Granisetron (als Hydrochlorid)

Granisetron dura 2 mg Filmtabletten: 1 Tablette enthält 2 mg Granisetron (als Hydrochlorid)

Sonstige Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette

Granisetron dura 1 mg Filmtabletten:

Weiße bis cremefarbene Filmtabletten mit der Prägung “GS” auf einer Seite und einer glatten Oberfläche auf der anderen Seite.

Granisetron dura 2 mg Filmtabletten:

Weiße bis cremefarbene Filmtabletten mit der Prägung “GS2” auf einer Seite und einer glatten Oberfläche auf der anderen Seite.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Granisetron dura 1 mg wird angewendet zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen, die durch eine zytostatische Therapie (Chemotherapie oder Strahlentherapie) induziert werden, bei Gabe am Tag der zytostatischen Therapie.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene und Kinder über 12 Jahre und einem Gewicht über 50 kg:

Die Dosis beträgt 2x täglich eine Filmtablette zu 1 mg Granisetron oder 1 x täglich eine Filmtablette zu 2 mg Granisetron und wird am Tag der zytostatischen Therapie eingenommen.

Die (erste) Dosis sollte kurz (innerhalb 1 Stunde) vor Beginn der zytostatischen Therapie gegeben werden.

Da es nicht möglich ist, eine Dosis unter 1 mg Granisetron zu geben, sind die Filmtabletten nicht zur Anwendung bei Kindern geeignet, die weniger als 50 kg wiegen oder jünger als 12 Jahre sind.

Granisetron in Kombination mit einem Kortikosteroid:

Die Wirksamkeit von Granisetron wird durch intravenöse Gabe eines Kortikosteroids gesteigert, z. B. 8-20 mg Dexamethason vor Beginn der zytostatischen Therapie oder 250 mg Methylprednisolon vor und nach der zytostatischen Therapie.

Maximale Dosis und Dauer der Behandlung:

Die maximale Dosis, die Patienten einnehmen sollten, beträgt 9 mg an einem Tag. Es liegen klinische Erfahrungen mit der Anwendung von insgesamt 28 mg innerhalb von 14 Tagen vor.

Besondere Patientengruppen:

Ältere Patienten:

Die gleiche Dosis wie bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 5.2, Pharmakokinetische Eigenschaften).

Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion:

Die gleiche Dosis wie bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 5.2, Pharmakokinetische Eigenschaften).

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Granisetron, verwandten Substanzen oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 6.1).

FK 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Da Granisetron die Darmmotiliät mindern kann, sollten Patienten mit Zeichen einer (sub)akuten Darmobstruktion nach Gabe von Granisetron engmaschig überwacht werden. Bei älteren Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion sind keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen erforderlich. Obwohl es bisher keine Hinweise auf eine erhöhte Inzidenz von Nebenwirkungen gibt, ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion aufgrund der Kinetik von Granisetron bei der Anwendung ein gewisses Maß an Vorsicht geboten.

5-HT₃-Antagonisten wie Granisetron können mit Herzrhythmusstörungen und EKG-Veränderungen verbunden sein. Dies kann bei Patienten mit vorbestehenden Arrhythmien oder kardialen Leitungsstörungen oder bei Patienten, die Antiarrhythmika oder Betablocker erhalten, von klinischer Bedeutung sein.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Granisetron dura 1 mg nicht einnehmen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Tierexperimentelle Studien zeigen, dass Granisetron das Enzymsystem Cytochrom-P450 weder induziert noch inhibiert.

Da Granisetron über Enzyme des Cytochrom-P450-Systems metabolisiert wird, können Arzneimittel, die die Aktivität dieser Enzyme induzieren oder hemmen die Clearance und so die Halbwertszeit von Granisetron beeinflussen.

Beim Menschen führte die Induktion der Leberenzyme durch Phenobarbital zu einem Anstieg der Gesamt-Plasma-Clearance (etwa 25 %) nach intravenöser Gabe von Granisetron.

Bisher gibt es keine Hinweise auf Wechselwirkungen zwischen Granisetron und Arzneimitteln, die häufig im Rahmen einer antiemetischen Therapie verschrieben werden, wie Benzodiazepinen, Neuroleptika und Arzneimitteln zur Behandlung von peptischen Beschwerden. Es wurden auch keine Wechselwirkungen zwischen Granisetron und emetogenen zytostatischen Therapien beobachtet.

In-vitro-Studien zeigten, dass Ketoconazol die Metabolisierung von Granisetron über die 3A-Isoenzyme des Cytochrom-P450-Systems hemmen kann. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist nicht bekannt.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Granisetron bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung. Granisetron darf bei schwangeren Frauen nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Es liegen keine Daten zur Ausscheidung von Granisetron in die Muttermilch vor. Daher sollte das Stillen während der Behandlung unterbrochen werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Bei gesunden Probanden gab es nach intravenöser Gabe von Granisetron (bis zu 200 µg/kg) keine Anzeichen eines klinisch signifikanten Einflusses auf das Ruhe-EEG oder die Ergebnisse psychometrischer Tests. Es gibt keine Daten zum Einfluss von Granisetron auf die Verkehrstüchtigkeit. In klinischen Studien kam es gelegentlich zu Schläfrigkeit; ein kausaler Zusammenhang mit der Anwendung von Granisetron konnte jedoch nicht nachgewiesen werden.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Psychiatrische Erkrankungen Sehr selten (<1/10.000, einschließlich gemeldeter Einzelfälle)	Anorexie
Erkrankungen der Nervensystems Sehr häufig (>1/10) Sehr selten (<1/10.000, einschließlich gemeldeter Einzelfälle)	Kopfschmerz Koma, extrapyramidale Störungen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig (>1/10) Häufig (>1/100 bis <1/10)	Übelkeit, Obstipation Verminderter Appetit, Durchfall, Erbrechen, Bauchschmerzen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr selten (<1/10.000, einschließlich gemeldeter Einzelfälle)	Hautausschlag
Allgemeine Erkrankungen Häufig (>1/100 to <1/10) Sehr selten (<1/10.000, einschließlich gemeldeter Einzelfälle)	Asthenie, Schmerzen, Fieber Anaphylaxie, Ohnmachtsanfälle, Schwindel, Schlaflosigkeit, Agitiertheit
Herzerkrankungen Selten (>1/10.000, <1/1000 )	Arrhythmien, Brustschmerz
Leber- und Gallenerkrankungen Selten (>10.000, <1/1000 )	Leberfunktionsstörungen, erhöhte Transaminasenspiegel

FO 4.9 Überdosierung

Es gibt kein spezifisches Antidot. Im Fall einer Überdosierung ist eine symptomatische Behandlung angezeigt.

Es wurden keine Fälle von Überdosierung mit Granisetron-Filmtabletten berichtet.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Serotonin (5-HT3)-Antagonisten

ATC-Code: A04AA02

Granisetron ist ein potenter, antiemetischer und hoch selektiver Antagonist der 5-Hydroxytryptamin (5-HT₃)-Rezeptoren. In pharmakologischen Studien zeigte sich, dass Granisetron wirksam ist zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen infolge einer zytostatischen Therapie.

In Radioligand-Bindungsassays fandsich eine vernachlässigbare Affinität von Granisetron zu anderen Rezeptortypen, einschließlich 5-HT₁-, 5-HT₂-, 5-HT₄- und Dopamin-D₂-Rezeptoren.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption:

Die Absorption von Granisetron erfolgt schnell und vollständig. Die maximale Plasmakonzentration wird nach etwa 2 Stunden erreicht. Die Bioverfügbarkeit ist aufgrund des First-pass-Metabolismus auf etwa 60 % reduziert und wird im Allgemeinen durch Nahrung nicht beeinflusst. Die Pharmakokinetik von Granisetron blieb nach Einnahme von Dosen, die 2,5-fach höher waren als die empfohlenen therapeutischen Dosen, linear.

Verteilung:

Granisetron wird mit einem mittleren Verteilungsvolumen von etwa 3 l/kg verteilt; die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 65 %.

Die mittlere Plasma-Clearance liegt bei Patienten bei etwa 27 l/Stunde und die mittlere Plasmahalbwertszeit bei etwa 9 Stunden bei einer großen interindividuellen Variabilität. Die Plasmakonzentration von Granisetron korreliert nicht eindeutig mit der antiemetischen Wirksamkeit. Ein klinischer Nutzen kann auch bei nicht nachweisbaren Granisetronspiegeln im Plasma vorhanden sein.

Metabolismus:

Die Metabolisierungswege schließen die N-Demethylierung sowie die Oxidation des aromatischen Ringes, gefolgt von Konjugation, ein.

Elimination:

Die Clearance von Granisetron erfolgt vorwiegend auf metabolischem Wege. Im Durchschnitt werden 12 % der gegebenen Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Etwa 47 % der gegebenen Dosis werden in Form von Metaboliten mit dem Urin, die restliche Dosis wird in metabolisierter Form mit dem Stuhl ausgeschieden.

Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen:

Bei älteren Patienten liegen die pharmakokinetischen Parameter nach intravenöser Einmalgabe innerhalb der Spannbreite, die bei „nicht-älteren“ Probanden beobachtet werden.

In Studien bei Patienten mit schwerem Nierenversagen waren die pharmakokinetischen Parameter nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis denen, die bei gesunden Probanden beobachtet werden, im Allgemeinen ähnlich.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion infolge einer neoplastischen Lebererkrankung war die Gesamt-Plasma-Clearance nach intravenöser Gabe im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion etwa halbiert. Eine Anpassung der Dosis ist jedoch nicht notwendig. Bei einer Korrektur des Verteilungsvolumens und der Gesamtkörper Clearance auf das Körpergewicht ist die Pharmakokinetik von Granisetron nach intravenöser Einzeldosis bei pädiatrischen Patienten vergleichbar mit der bei erwachsenen Krebspatienten.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Kanzerogenitätsstudien zeigten keine besonderen Risiken für den Menschen, wenn die empfohlenen Humandosen angewendet werden. Bei Anwendung von höheren Dosierungen und über einen längeren Zeitraum kann jedoch ein Kanzerogenitätsrisiko nicht ausgeschlossen werden.

Eine Studie an klonierten humanen kardialen Ionenkanälen hat gezeigt, dass Granisetron das Potential zur Beeinflussung der kardialen Repolarisation durch Blockade von HERG-Kaliumkanälen besitzt. Es wurde gezeigt, dass Granisetron sowohl Natrium- als auch Kaliumkanäle blockiert, was möglicherweise durch eine Verlängerung des PR-, QRS- und QT-Intervalls sowohl die Depolarisation als auch die Repolarisation beeinflusst. Diese Daten tragen zur Aufklärung der molekularen Mechanismen bei, über die einige der EKG-Veränderungen (insbesondere Verlängerung des QT- und des QRS-Intervalls) auftreten, die mit dieser Arzneimittelklasse verbunden sind. Es kommt jedoch nicht zu Änderungen der Herzfrequenz, des Blutdrucks oder der EKG-Ableitung. Wenn Veränderungen auftreten, sind diese im Allgemeinen ohne klinische Bedeutung.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Sonstige Bestandteile

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Hypromellose

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 400

Polysorbat 80

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

36 Monate

FX 6.4 Besondere Lagerungshinweise

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Granisetron dura 1 mg Filmtabletten:

PVC/PVDC-Aluminium-Blister in einer Faltschachtel mit 5 und 10 Filmtabletten.

Granisetron dura 2 mg Filmtabletten:

PVC/PVDC-Aluminium-Blister in einer Faltschachtel mit 5 Filmtabletten.

F4 6.6 Hinweise für die Handhabung [und Entsorgung]

Keine speziellen Hinweise.

FZ 7. Pharmazeutischer Unternehmer

Mylan dura GmbH

Wittichstr. 6

64295 Darmstadt

F5 8. Zulassungsnummer

64712.00.00

64713.00.00

F6 9. Datum der Zulassung

12.03.2007

F10 10. Stand der Information

Mai 2008 (2)

F11 11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig