1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Gumbaral^®

200 mg, magensaftresistente Tablette

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Ademetionintosilat-bis (sulfat)

1 magensaftresistente Tablette enthält: Ademetionintosilat-bis (sulfat) 384 mg (entsprechend Ademetionin 200 mg).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

magensaftresistente Tablette

Weiße bis hellgelbemagensaftresistente Tablette

4. KLINISCHE ANGABEN

Schmerzminderndes Arzneimittel bei entzündlich aktivierten degenerativen Gelenkerkrankungen

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Minderung von Schmerz und Verbesserung der Funktion bei entzündlich aktivierten leichten bis mittelschweren degenerativen Gelenkerkrankungen (Arthrosen), z. B. des Knie- und Hüftgelenks.

Wegen der verzögerten Freisetzung des Wirkstoffes Ademetionin ist Gumbaral nicht zur Einleitung der Behandlung von Erkrankungen geeignet, bei denen ein rascher Wirkungseintritt benötigt wird.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Soweit nicht anders verordnet, wird zweimal täglich eine Tablette, jeweils ½ Stunde vor der Morgen- und ½ Stunde vor der Abendmahlzeit unzerkaut mit ausreichend Wasser eingenommen. Bei Empfindlichkeit des Magens ist auch eine Einnahme zu den Mahlzeiten möglich.

Besonders zu Beginn der Behandlung sollte bis zum Eintritt der Wirkung die Dosis auf bis zu dreimal täglich 2 Tabletten erhöht werden.

Die Tabletten sind unzerkaut mit ausreichend Wasser (200 ml bzw. 1 Glas Wasser) einzunehmen. Wegen der Feuchtigkeitsempfindlichkeit sollen die Tabletten erst kurz vor der Einnahme dem Siegelstreifen entnommen werden. Die Tabletten lösen sich nach der Magenpassage im Darm auf. Bei Empfindlichkeit des Magens ist auch eine Einnahme zu den Mahlzeiten möglich.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt.

Wegen des fehlenden Nachweises der Wirksamkeit über einen langen Zeitraum sollte die Anwendungsdauer auf 4-6 Wochen beschränkt werden.

Hinweis:

Gumbaral, magensaftresistente Tabletten eignen sich nicht für die Akutbehandlung der Schmerzen bei entzündlich aktivierten Arthrosen, da die Wirkung verzögert eintritt.

Bis der Körper sich individuell auf Gumbaral eingestellt hat und mit deutlichem Nachlassen der Beschwerden reagiert, können bis zu 14 Tage, seltener auch bis zu 4 Wochen vergehen.

4.3 Gegenanzeigen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Ademetionin oder einem der sonstigen Bestandteile.

Bei Kindern und Jugendlichen liegen bisher keine klinischen Erfahrungen vor, weshalb von einer Anwendung abgesehen werden sollte.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei einem Mangel an Folsäure, Vitamin B₂, B₆ und/oder B₁₂ kann es unter der Behandlung mit Gumbaral möglicherweise zu einer Erhöhung des Homocysteinplasmaspiegels kommen. Eine Homocysteinämie kann als unabhängiger Risikofaktor der Atherogenese angesehen werden. Bei einer Langzeitanwendung von Gumbaral ist daher auf eine ausreichende nutritive Versorgung mit B-Vitaminen und Folsäure zu achten. Gegebenenfalls sollte eine Supplementierung erfolgen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Keine bekannt

4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Da keine ausreichenden Daten zum Risiko bei Schwangerschaft und Stillzeit vorliegen, darf Ademetionin nicht gegeben werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Da bei der Anwendung von Gumbaral im Einzelfall Schwindel beschrieben wurde, kann die Fähigkeit zum Fahren eines Kraftfahrzeuges und/oder zum Bedienen von Maschinen eingeschränkt sein.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zu Grunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Bei den folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen muss berücksichtigt werden, dass sie überwiegend dosisabhängig und interindividuell unterschiedlich sind.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig(≥ 1/100 bis < 1/10)sind Schlafstörungen zu erwarten.

Gelegentlich(≥ 1/1.000 bis < 1/100) wurden Kopfschmerzen und Müdigkeit mitgeteilt.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig(≥ 1/100 bis < 1/10)ist mit dem Auftreten von Magen-Darm-Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall und Abdominalschmerzen, ebenso wie geringfügigen Magen-Darm-Blutverlusten zu rechnen.

Gelegentlich(≥ 1/1.000 bis < 1/100) kann es zu Verstopfung, Flatulenz, Mundtrockenheit, Aufstoßen, Dyspepsie und Blutungen im Magen-Darm-Trakt kommen.

Der Patient ist anzuweisen, bei Auftreten von Blutungen das Arzneimittel abzusetzen und sofort einen Arzt aufzusuchen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich(≥ 1/1.000 bis < 1/100) sind Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag, Hautjucken und Urtikaria beobachtet worden.

Erkrankungen des Immunsystems

Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen sind möglich. Sie können sich äußern als: Schwellungen von Gesicht, Zunge und innerem Kehlkopf mit Einengung der Luftwege, Luftnot bis zum Asthmaanfall, Tachykardie, Blutdruckabfall bis zum bedrohlichen Schock.

Bei Auftreten einer dieser Erscheinungen, die schon bei Erstanwendung vorkommen können, ist sofortige ärztliche Hilfe erforderlich.

4.9 Überdosierung

Symptome der Überdosierung und ein Antidot sind nicht bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetisch und antiphlogistisch wirkendes Antiarthrotikum

ATC-Code: M09AX07

Ademetionin, der Wirkstoff in Gumbaral, ist eine körpereigene, biologisch aktive Substanz, die im Stoffwechsel eine zentrale Stellung einnimmt.

Die schmerzlindernde und entzündungshemmende Wirkung lässt sich durch einen direkten Einfluss auf Entzündungsmediatoren (z. B. Histamin) erklären. Auch werden durch Ademetionin weitere körpereigene Stoffe gebildet, die ihrerseits einen Einfluss auf Schmerz- und Entzündungsprozesse haben (u. a. Putrescin, Spermin, Spermidin, Glutathion).

Zur pharmakodynamischen Wirksamkeit von Ademetionin spielt auch die Verstoffwechselung (z. B. Methylgruppentransfer) eine Rolle.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Ademetionin wird im Stoffwechsel nach oraler Gabe fast vollständig metabolisiert und in dieser Form eliminiert. Die Hauptmetaboliten (decarboxyliertes Ademetionin, Methylthioadenosin, Adenosylhomocystein) haben teilweise gleiche pharmakologische Eigenschaften. Die Plasmaproteinbindung ist sehr gering (< 5 %).

Für die pharmakokinetischen Parameter der i.v.-Darreichungsform wurden folgende Werte ermittelt: Eliminationshalbwertzeit t_½= 1,5 0,2 h,

AUC_0-24 = 23966 3376 ng x h/ml,

Clearance = 126 14 ml/h,

c₀= 23099 6100 ng/ml.

Bioverfügbarkeit

In einer im Juli 2000 durchgeführten Studie an 20 jungen, gesunden Probanden wurde die absolute orale Bioverfügbarkeit von S-Adenosyl-L-Methionin (Ademetionin) aus der magensaftresistenten Tablette (200 mg) im Vergleich zu 200 mg i.v. Injektion nach einmaliger Gabe untersucht.

Folgende pharmakokinetischen Parameter wurden für das Gesamt-Ademetionin (bestehend aus den Diastereomeren S,S und R,S ) der Tablette ermittelt: Ein mittleres Konzentrationsmaximum c_max= 259 157 ng/ml (34,0-539,0) wurde nach 4,8 1,4 h (1,5-8,0) erreicht, die AUC_0-24betrug 785 387 ng x h/ml (174-1643).

Die aus dem Verhältnis der AUC_0-24, berechnet nach oraler und intravenöser Gabe, sich ergebende absolute Bioverfügbarkeit von Ademetionin war 3,2 1,5 %.

Die Werte für die ebenfalls berechnete absolute Bioverfügbarkeit der Diastereomeren (S,S; R,S) waren mit 3,3 % und 2,9 % übereinstimmend.

Ademetionin ist ein wichtiger biochemischer Mediator, beteiligt an vielen biologischen Reaktionen und metabolischen Veränderungen. Nach Gabe dieses Wirkstoffes wird er im gesamten Organismus verteilt und unterliegt einem sehr aktiven Metabolismus.

Die geringe Bioverfügbarkeit ist somit überwiegend auf eine intensive Metabolisierung bei der ersten Leberpassage (first pass) zurückzuführen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei oraler Verabreichung maximal applizierbarer Mengen im Tierversuch waren keine morphologischen Toxizitätszeichen erkennbar. Ademetionin führte in der Ratte zu einer Hemmung der Plättchenaggregation. Intrazerebrale Applikation von Ademetionin führte bei Ratten zu einer Parkinson-ähnlichen Symptomatik (Tremor Hypokinesie).

Das in Gumbaral enthaltene Paratoluolsulfonat ist für Haut und Schleimhaut gewebereizend und besitzt fungistatische Wirkungen. Damit kann es bei oraler Gabe zu Gewebeschädigungen und funktionellen Störungen im Magen-Darm-Trakt führen (siehe Abschnitt 4.8).

In subchronischen und chronischen Versuchsansätzen an Ratten und Hunden wurden Dosen von 40 mg/kg KG s.c. bzw. 60 mg/kg KG i.v. nebenwirkungsfrei toleriert. Spezifische Toxizitätssymptome waren auch in höheren Dosen nicht erkennbar, insbesondere zeigten sich keine progressiven Organläsionen.

Kanzerogenitätsuntersuchungen wurden für Ademetionintosilat nicht durchgeführt. Das Fehlen einer promovierenden Wirkung auf implantierte Walker-Carcinome, die fehlende Beeinflussung der Leber-DNA in vivo und die negativen Ergebnisse der durchgeführten Prüfungen auf gen- und chromosomenmutagene Wirkungen sprechen gegen ein kanzerogenes Potenzial von Ademetionintosilat-bis (sulfat).

Die Experimente zur Reproduktionstoxikologie wiesen in allen Versuchsansätzen fehlende Teratogenität für Ademetionin bei Ratten und Kaninchen aus. Paternaltoxische Effekte traten ab 60 mg Ademetionintosilat-bis (sulfat)/kg s.c. bzw. 100 mg/kg i.v. auf. In hohen Dosen traten Gewichtserhöhung der Nieren sowie tubuläre Hyperplasien auf, die in Verbindung mit vereinzelt beobachteten uni- bzw. bilateralen Hodenatrophien bei männlichen Feten die Einschränkung zur Verwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit bedingen (s. auch Abschnitt 4.6).

6.1 Hilfsstoffe

Mannitol,

hochdisperses Siliciumdioxid,

Magnesiumstearat,

Poly(methacrylsäure-Methylmethacrylat),

Macrogol 6000,

Simeticon,

Polysorbat 80,

Natriumhydroxid,

Talkum.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Gumbaral, magensaftresistente Tabletten, sind 3 Jahre haltbar.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern!

Gumbaral, magensaftresistente Tabletten, dürfen nicht verwendet werden, wenn sich die normalerweise weißen bis hellgelben Tabletten deutlich gelb bis braun verfärbt haben.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packungen mit 50 (N2) und 100 (N3) magensaftresistenten Tabletten

Klinikpackung zu 500 (10 x 50) magensaftresistenten Tabletten

Musterpackung zu 10 magensaftresistenten Tabletten

6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung (wenn erforderlich)

Keine besonderen Anforderungen.

7. NAME ODER FIRMA UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

AWD.pharma GmbH & Co. KG

Wasastr. 50

01445 Radebeul

Postfach 100 157

01435 Radebeul

Telefon: (0351) 834-0

Telefax: (0351) 834-2199

8. ZULASSUNGSNUMMER

5325.00.00

9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

02.12.1985 / 26.11.2002

10. STAND DER INFORMATION

Mai 2007

11. VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT

Verschreibungspflichtig

Dieses Arzneimittel enthält einen Stoff, dessen Wirkung in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist.

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Gumbaral^®ist ein Lizenzpräparat der Abbott GmbH.