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Fachinformation

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)

MEDA Pharma GmbH & Co. KG

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Frauen über 65 Jahren vor.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Gynamon^(R) ist ein Arzneimittel zur kontinuierlichen sequentiellen Hormonersatztherapie.

An den ersten 16 Tagen wird täglich je eine orangefarbene Tablette, an den folgenden 12 Tagen täglich je eine graue Tablette eingenommen. Ein neuer Einnahme-Zyklus soll dann ohne eine Pause beginnen.

Bei Patientinnen mit bestätigter Amenorrhoe oder bei Patientinnen mit langen Zeitabständen zwischen spontanen Blutungen kann mit der Therapie zu jeder Zeit begonnen werden.

Patientinnen, die regelmäßig ihre Blutung haben, sollten am ersten Tag der Blutung mit der Einnahme beginnen.

Patientinnen, die von einem anderen zyklisch oder einem kontinuierlich sequenziell einzunehmenden Präparat zu Gynamon^(R) wechseln, sollen den mit diesem Arzneimittel begonnenen Behandlungszyklus beenden. Die Einnahme von Gynamon^(R) kann dann direkt im Anschluss beginnen, d.h. es ist keine Einnahmepause einzulegen.

Patientinnen, die bisher ein kontinuierlich einzunehmendes Kombinationspräparat anwendeten, können bei Bestehen einer Amenorrhoe zu jedem Zeitpunkt wechseln, ansonsten am ersten Tag der Blutung.

Anwendung bei Patientinnen in höherem Lebensalter

Es ist keine spezielle Dosierung für ältere Patientinnen erforderlich.

Anwendung bei Kindern

Nicht bei Kindern anwenden.

Estradiol-Norethisteronacetat-Kombinationspräparate zur Hormonsubstitution sind in einigen Ländern der EU in 2 Stärken verfügbar, als Kombinationspräparat mit 1 mg Estradiol und 1 mg Norethisteronacetat sowie als Gynamon^(R) mit 2 mg Estradiol und 1 mg Norethisteronacetat.

Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung einer Behandlung post- und perimenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer anzuwenden (siehe auch Abschnitt 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung").

Vergessene Tabletteneinnahme

Wurde vergessen, die Tablette zur einmal gewählten Zeit einzunehmen, ist die Einnahme innerhalb der nächsten 12 Stunden nachzuholen. Anderenfalls soll die Einnahme unter Auslassen der vergessenen Tablette zur gewohnten Tageszeit am nächsten Tag fortgesetzt werden.

Das Vergessen einer Tablette erhöht die Wahrscheinlichkeit für Durchbruch- oder Schmierblutungen.

4.3 Gegenanzeigen

-    Bestehender oder früherer Brustkrebs bzw. ein entsprechender Verdacht

-    estrogenabhängiger maligner Tumor bzw. ein entsprechender Verdacht (v.a. Endometriumkarzinom)

-    nicht abgeklärte Blutungen im Genitalbereich

-    unbehandelte Endometriumhyperplasie

-    frühere idiopathische oder bestehende venöse thromboembo-lische Erkrankungen (v.a. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)

-    bestehende oder erst kurze Zeit zurückliegende arterielle thromboembolische Erkrankungen (v.a. Angina pectoris, Myokardinfarkt)

-    akute Lebererkrankung oder zurückliegende Lebererkrankungen, solange sich die Leberenzym-Werte nicht normalisiert haben

-    Porphyrie

-    Überempfindlichkeit gegen Estradiol, Norethisteronacetat, Gelborange S (E 110) oder einen der sonstigen Bestandteile.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine Hormonsubstitutionstherapie sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Eine Hormonsubstitutionstherapie sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.

Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-

Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorbtion sollten Gynamon^(R) nicht einnehmen.

Medizinische Untersuchung/Kontrolluntersuchungen

Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer Hormonsubstitutionstherapie ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Gegenanzeigen und Warnhinweisen für die Anwendung dieses Arzneimittels orientieren. Während der Behandlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten.

Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie dem Arzt oder der Krankenschwester mitteilen müssen (siehe „Brustkrebs" weiter unten). Die Untersuchungen, einschließlich Mammographie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.

Situationen, die eine Überwachung erfordern

Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Erkrankungen im Laufe der Hormonsubstitutionstherapie mit Gynamon^(R) auftritt bzw. sich verschlechtert, insbesondere:

-    Leiomyom (Uterusmyom) oder Endometriose

-    Thromboembolien in der Anamnese oder entsprechende Risikofaktoren (siehe unten)

-    Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumore, z.B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten ersten Grades

-    Hypertonie

-    Lebererkrankungen (z.B. Leberadenom)

-    Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße

-    Cholelithiasis

-    Migräne oder (starke) Kopfschmerzen

-    Systemischer Lupus erythematodes (SLE)

-    Endometriumhyperplasie in der Anamnese (siehe unten)

-    Epilepsie

-    Asthma

-    Otosklerose.

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch

Die Therapie ist bei Auftreten einer Gegenanzeige sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:

-    Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion

-    signifikante Erhöhung des Blutdrucks

-    neues Auftreten migräneartiger Kopfschmerzen

-    Schwangerschaft.

Endometriumhyperplasie

Das Risiko für Endometriumhyperplasie und -karzinom ist bei längerfristiger Estrogen-Monotherapie erhöht (siehe Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen"). Bei nicht-hysterektomierten Frauen wird dieses Risiko durch die zusätzliche Gabe eines Gestagens für mindestens 12 Tage pro Zyklus weitgehend reduziert.

Durchbruch- und Schmierblutungen können während der ersten Monate der Behandlung auftreten. Wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten bzw. nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermittelt und u.U. eine Biopsie des Endometriums durchgeführt werden, um eine bösartige Entartung des Endometriums auszuschließen.

Brustkrebs

In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten klinischen Studie, der Women's Health Initiative Studie (im Folgenden WHI-Studie), und in epidemiologischen Studien einschließlich der Million Women Study (MWS) wurde bei Frauen, die im Rahmen einer Hormonsubstitutionstherapie über mehrere Jahre Estrogene, Estrogen-Gestagen-Kombinationen oder Tibolon eingenommen hatten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko festgestellt (siehe Abschnitt 4.8 "Nebenwirkungen").

Für alle Varianten einer Hormonsubstitutionstherapie zeigt sich ein erhöhtes Risiko nach einigen Anwendungsjahren, das mit zunehmender Behandlungsdauer ansteigt, aber einige (spätestens fünf) Jahre nach Behandlungsende wieder auf das altersentsprechende Grundrisiko zurückkehrt.

In der MWS war das relative Brustkrebsrisiko bei einer Hormonsubstitutionstherapie mit konjugierten equinen Estrogenen oder Estradiol größer, wenn ein Gestagen hinzugefügt wurde, und zwar unabhängig von der Art des Gestagens und des Anwendungsregimes der Hormonsubstitutionstherapie (kontinuierliche oder sequenzielle Gabe des Gestagens). Es gab keinen Hinweis auf Unterschiede im Risiko hinsichtlich der verschiedenen Applikationsarten.

In der WHI-Studie kam es unter dem verwendeten Produkt aus konjugierten equinen Estrogenen kontinuierlich kombiniert mit Medroxyprogesteronacetat zu Brusttumoren, die leicht größer waren und häufiger lokale Lymphknotenmetastasen ausgebildet hatten als unter Placebo.

Eine Hormonsubstitutionstherapie, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Estrogenen und Gestagenen, führt zu einer erhöhten Brustdichte in der Mammographie, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik auswirken kann.

Venöse Thromboembolie

Eine Hormonsubstitutionstherapie ist mit einem erhöhten relativen Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, v.a. für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. In einer randomisierten, kontrollierten klinischen Studie und in epidemiologischen Untersuchungen zeigte sich ein zwei- bis dreifach erhöhtes Risiko bei Anwenderinnen dieser Therapie gegenüber Nicht-Anwenderinnen.

Es wird geschätzt, dass bei 1.000 Nicht-Anwenderinnen in einem Zeitraum von 5 Jahren etwa 3 Fälle von VTE in der Altersgruppe von 50 bis 59 Jahren auftreten und 8 Fälle in der Altersgruppe von 60 bis 69 Jahren.

Unter 1.000 gesunden Frauen, die Arzneimittel zur Hormonsubstitutionstherapie über einen Zeitraum von 5 Jahren anwenden, treten nach dieser Schätzung zusätzlich 2 bis 6 (bester Schätzer = 4) Fälle von VTE in der Altersgruppe von 50 bis 59 Jahren auf und 5 bis 15 Fälle (bester Schätzer = 9) in der Altersgruppe von 60 bis 69 Jahren. Im ersten Jahr einer Hormonsubstitutionstherapie ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später.

Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofaktoren gehören

■    eine entsprechende persönliche oder familiäre Belastung

■    ein erhebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m²) sowie

■    ein Systemischer Lupus erythematodes (SLE).

Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE.

Patientinnen mit VTE in der Anamnese oder bekannter Thrombo-philie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine Hormonsubstitutionstherapie kann dieses Risiko erhöhen. Eine persönliche oder starke familiäre Belastung in Bezug auf VTE oder wiederholte Spontanaborte in der Anamnese sollten zum

Ausschluss einer thrombophilen Prädisposition abgeklärt werden. Bis dahin bzw. bis zum Beginn einer Behandlung mit Antikoagulanzien ist eine Hormonsubstitutionstherapie kontraindiziert. Bei Frauen, die bereits mit Antikoagulanzien behandelt werden, müssen Nutzen und Risiko einer Hormonsubstitutionstherapie sorgfältig gegeneinander abgewogen werden.

Das VTE-Risiko kann bei längerer Immobilisierung, einem schwereren Trauma oder einer größeren Operation zeitweilig erhöht sein. Bei Patientinnen unter Hormonsubstitutionstherapie müssen wie bei allen postoperativen Patienten die prophylaktischen Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach einer Operation äußerst genau eingehalten werden. Wenn nach einer vorgesehenen Operation, vor allem im abdominellen oder im orthopädischen Bereich an den unteren Extremitäten, mit einer längeren Immobilisierung zu rechnen ist, sollte erwogen werden, ob eine zeitweilige Unterbrechung der Hormonsubstitutionstherapie 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff möglich ist. Diese Behandlung sollte ggf. erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

Sollte sich eine VTE nach Beginn der Hormonsubstitutionstherapie entwickeln, muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit einem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).

Koronare Herzkrankheit

Aus randomisierten, kontrollierten klinischen Studien gibt es keine Hinweise auf einen kardiovaskulären Nutzen einer kontinuierlich kombinierten Hormonsubstitutionstherapie mit konjugierten equinen Estrogenen und Medroxyprogesteronace-tat. Zwei große klinische Studien (WHI-Studie und HERS [= Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study]) zeigten ein möglicherweise erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Morbidität im ersten Jahr der Anwendung und insgesamt keinen Nutzen.

Für andere Arzneimittel zur Hormonsubstitutionstherapie gibt es nur wenige Daten aus randomisierten, kontrollierten Studien, in denen die Wirkung auf die kardiovaskuläre Morbidität oder Mortalität untersucht wurde. Daher ist es unklar, ob diese Ergebnisse auch auf andere Arzneimittel zur Hormonsubstitutionstherapie übertragen werden können.

Schlaganfall

In einer großen, randomisierten, klinischen Studie (WHI-Stu-die) wurde ein erhöhtes Risiko für einen ischämischen Schlaganfall (als sekundärer Endpunkt) bei gesunden Frauen während einer kontinuierlich kombinierten Hormonsubstitutionstherapie mit konjugierten equinen Estrogenen und Medroxy-progesteronacetat gefunden.

Es wird geschätzt, dass bei 1.000 Frauen, die keine Arzneimittel zur Hormonsubstitutionstherapie anwenden, in einem Zeitraum von 5 Jahren etwa 3 Fälle von Schlaganfall in der Altersgruppe von 50 bis 59 Jahren auftreten und 11 Fälle in der Altersgruppe von 60 bis 69 Jahren. Bei 1.000 Frauen, die konjugierte equine Estrogene und Medroxyprogesteronacetat 5 Jahre lang anwenden, beträgt demnach die Anzahl der zusätzlichen Fälle von Schlaganfall im Alter von 50 bis 59 Jahren 0 bis 3 (bester Schätzer = 1) und im Alter zwischen 60 und 69 Jahren 1 bis 9 (bester Schätzer = 4).

Es ist nicht bekannt, ob dieses erhöhte Risiko auch mit anderen Arzneimitteln zur Hormonsubstitutionstherapie assoziiert ist.

Ovarialkarzinom

Langzeitanwendung (mindestens 5 bis 10 Jahre) von Estrogen-Monoarzneimitteln zur Hormonsubstitutionstherapie bei hys-terektomierten Frauen ist nach Ergebnissen einiger epidemiologischer Studien mit einem erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden. Derzeit kann nicht sicher beurteilt werden, ob die Langzeitanwendung von Estrogen-Gestagen-Kombinationsarz-neimitteln zur Hormonsubstitutionstherapie im Vergleich zu Estrogen-Monoarzneimitteln ein anderes Risiko mit sich bringt.

Sonstige Erkrankungszustände

Estrogene können eine Flüssigkeitsretention bewirken; daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funktionsstörungen sorgfältig beobachtet werden. Patientinnen mit terminaler Niereninsuffizienz müssen engmaschig überwacht werden, weil davon auszugehen ist, dass die Plasmaspiegel der zirkulierenden Wirkstoffe von Gynamon^(R) erhöht sind.

Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie müssen während einer Estrogen- oder Estrogen-Gestagen-Substitutions-therapie engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit einer Estrogentherapie unter derartigen Umständen von seltenen Fällen eines starken Triglyzeridanstiegs im Plasma mit der Folge einer Pankreatitis berichtet wurde.

Estrogene erhöhen die Konzentration des thyroxinbindenden Globulins (TBG), wodurch es zu einem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt, was anhand des proteingebundenen Jods (PBI), des T4-Spiegels (über Säulentrennung oder durch Radioimmunoassay) oder T3-Spiegels (Ra-dioimmunoassay) gemessen wird. Die T3-Harzaufnahme ist herabgesetzt, was einen TBG-Anstieg widerspiegelt. Die freien T4- und T3-Konzentrationen verändern sich nicht. Andere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, wie das corticoidbindende Globulin (CBG) und das sexualhormonbindende Globulin (SHBG), was zu einem Ansteigen der zirkulierenden Corticoide bzw. Sexualhormone führt. Freie oder biologisch aktive Hormonkonzentrationen bleiben unverändert. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen/Reninsubstrat, Alpha₁-Antitrypsin, Coeruloplasmin).

Es gibt keinen schlüssigen Hinweis auf eine Verbesserung kognitiver Fähigkeiten durch eine Hormonsubstitutionstherapie. Aus der WHI-Studie gibt es Hinweise über ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die mit einer kontinuierlich kombinierten Hormonsubstitutionstherapie bestehend aus konjugierten equinen Estrogenen und Medro-xyprogesteronacetat nach dem 65. Lebensjahr beginnen. Es ist nicht bekannt, ob diese Erkenntnisse auch für jüngere postmenopausale Frauen oder andere Produkte zur Hormonsubstitutionstherapie gelten.

Bei Frauen, die postmenopausal Estrogene erhalten, besteht ein erhöhtes Risiko einer Gallenblasenerkrankung.

In seltenen Fällen wurde das Auftreten von gutartigen, und noch seltener von bösartigen Lebertumoren nach der Anwendung von hormonalen Wirkstoffen, wie sie in Gynamon^(R) enthalten sind, beobachtet. In Einzelfällen führten diese Tumoren zu lebensbedrohlichen intraabdominellen Blutungen. Treten starke Oberbauchschmerzen, eine vergrößerte Leber oder Zeichen einer intraabdominellen Blutung auf, sollte ein Lebertumor bei einer Differentialdiagnose in Betracht gezogen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Der Metabolismus der Estrogene und Gestagene kann durch die gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen verstärkt werden, die bekanntlich Arzneimittel-metabolisierende Enzyme, vor allem die Cytochrom-P₄₅₀-Enzyme, induzieren; zu diesen Wirkstoffen gehören Antikonvulsiva (z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) und Antiinfektiva (z.B. Rifampicin, Ri-fabutin, Nevirapin, Efavirenz).

Ritonavir und Nelfinavir haben, wenn sie zeitgleich mit Steroidhormonen angewandt werden, enzyminduzierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind.

Pflanzenpräparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Metabolismus der Estrogene und Gestagene induzieren.

Klinisch kann ein erhöhter Estrogen- und Gestagenmetabolismus zu einer verminderten Wirkung dieser Hormone und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.

Der Bedarf an oralen Antidiabetika oder Insulin kann infolge einer Beeinflussung der Glucosetoleranz verändert sein.

Estrogene können die Ergebnisse einiger Laboruntersuchungen wie die der Schilddrüsenfunktionstests (siehe Abschnitt 4.4 "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung") oder des Glucosetoleranztests beeinflussen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Gynamon^(R) ist in der Schwangerschaft nicht indiziert. Wenn es während der Behandlung mit Gynamon^(R) zur Schwangerschaft kommt, muss die Behandlung sofort abgebrochen werden.

Daten über eine begrenzte Anzahl von exponierten Schwangerschaften weisen auf Nebenwirkungen durch Norethisteron auf den Fetus hin. Nach höheren Dosen als üblicherweise in oralen Kontrazeptiva oder in Hormonsubstitutions-Präparaten verwendet, wurde eine Virilisierung weiblicher Feten beobachtet.

Die meisten zurzeit vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich einer unbeabsichtigten Estrogen-Gestagen-exposition des Fetus relevant sind, zeigen keine teratogenen oder fetotoxischen Wirkungen.

Stillzeit

Gynamon^(R) ist in der Stillzeit nicht indiziert.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Gynamon^(R) hat keinen Einfluß auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.

4.8    Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die unter der Behandlung mit Estrogenen und Gestagenen auftreten können, sind in der folgenden Tabelle geordnet nach Organgruppen aufgeführt.

System organklasse	Häufig (>1/100, <1/10)	Gelegentlich (>1/1.000, <1/100)	Selten (>1/10.000, <1/1.000)
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	uterine Blutungen, Spannungsgefühl in der Brust, Brustvergrößerung, Vergrößerung bestehender Leiomyome	vaginale Candidose
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes	Übelkeit, Bauchschmerzen	Verdauungsstörungen, Erbrechen, Blähungen
Leber- und Gallenerkrankungen		Gallenblasenerkrankung, Gallensteine
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	Schwindel, Migräne
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes			Haarausfall, Hirsutismus, Hautausschlag, Juckreiz
Herz- und Gefäßerkrankungen		Blutdruck erhöhung	Venöse Thromboembolie11, Thrombophlebitis
Allgemeine Erkrankungen	Gewichtszunahme oder -abnahme, Ödeme, Stimmungsschwankungen einschließlich Ängstlichkeit und depressive Stimmung, Libidoveränderungen	Beinkrämpfe

Brustkrebs

Laut zahlreicher epidemiologischer Studien und einer rando-misierten, Placebo-kontrollierten Studie, der WHI-Studie, steigt bei Frauen, die eine Hormonsubstitutionstherapie anwenden oder vor kurzem angewendet haben, das Brustkrebsrisiko insgesamt mit zunehmender Dauer der Hormonsubstitutionstherapie an.

Für eine Hormonsubstitutionstherapie mit Estrogen-Monopräpa-raten sind die Schätzungen für das relative Risiko (RR) aus einer Re-Analyse von Originaldaten aus 51 epidemiologischen Studien (bei denen zu mehr als 80 % die Hormonsubstitutionstherapie mit Estrogen-Monopräparaten durchgeführt wurde) und aus der epidemiologischen Million Women Study (MWS) mit 1,35 (95 % KI 1,21 - 1,49) bzw. 1,30 (95 % KI 1,21 - 1,40) ähnlich.

Für eine kombinierte Hormonsubstitutionstherapie aus Estro-gen plus Gestagen wurde in zahlreichen epidemiologischen Studien ein höheres Gesamtrisiko für Brustkrebs als mit Estrogen allein ermittelt.

In der MWS wurde berichtet, dass, verglichen mit Frauen, die nie eine Hormonsubstitutionstherapie erhalten hatten, die Verwendung verschiedener Arten von Estrogen-Gestagen-Kombi-nationen zur Hormonsubstitutionstherapie mit einem höheren Brustkrebsrisiko verbunden war (RR = 2,00; 95 % KI 1,88 -2,12) als die Verwendung von Estrogen allein (RR = 1,30;

95 % KI 1,21 - 1,40) oder die Verwendung von Tibolon (RR = 1,45; 95 % KI 1,25 - 1,68).

In der WHI-Studie wurde eine Risikoschätzung von 1,24    (95 %

KI 1,01 - 1,54) nach 5,6-jähriger Anwendung einer kombinierten Estrogen-Gestagen-Substitutionstherapie (konjugierte equine Estrogene + Medroxyprogesteronacetat) für alle Anwenderinnen gegenüber Placebo angegeben.

Die absoluten Risiken, berechnet auf der Grundlage der MWS und der WHI-Studie, sind nachfolgend dargestellt:

In der MWS wurde, basierend auf der bekannten durchschnittlichen Inzidenz von Brustkrebs in Industrieländern, geschätzt, dass

-    bei ca. 32 von 1.000 Frauen, die keine Hormonsubstitutionstherapie erhalten, zwischen ihrem 50. und 64. Lebensjahr ein Brustkrebs diagnostiziert wird.

-    unter 1.000 Frauen, die aktuell oder in jüngster Vergangenheit eine Hormonsubstitutionstherapie erhalten haben, sich folgende Anzahl zusätzlicher Fälle im entsprechenden Zeitraum ergibt:

-    Für Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie

-    zwischen 0 und 3 (bester Schätzer = 1,5) bei 5-jähriger Anwendung

-    zwischen 3 und 7 (bester Schätzer = 5) bei 10-jähriger Anwendung

-    Für Anwenderinnen einer kombinierten Estrogen-Gestagen-Substitutionstherapie

-    zwischen 5 und 7 (bester Schätzer = 6) bei 5-jähriger Anwendung

-    zwischen 18 und 20 (bester Schätzer = 19) bei 10-jähriger Anwendung.

Nach Schätzung der WHI-Studie treten aufgrund einer kombinierten Estrogen-Gestagen-Substitutionstherapie (konjugierte equine Estrogene + Medroxyprogesteronacetat) nach 5,6jähriger Beobachtungszeit von Frauen im Alter zwischen 50 und 79 Jahren 8 zusätzliche Fälle von invasivem Brustkrebs pro 10.000 Frauenjahre auf.

Basierend auf Berechnungen mit den Studiendaten wird geschätzt, dass

-    unter 1.000 Frauen in der Placebogruppe ungefähr 16 Fälle von invasivem Brustkrebs in 5 Jahren diagnostiziert werden,

-    unter 1.000 Frauen, die eine kombinierte Estrogen-Gesta-gen-Substitutionstherapie (konjugierte equine Estrogene + Medroxyprogesteronacetat) erhalten hatten, die Zahl der zusätzlichen Fälle zwischen 0 und 9 (bester Schätzer = 4) bei 5-jähriger Anwendung liegt.

Die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle bei Frauen, die eine Hormonsubstitutionstherapie erhalten, ist im Wesentlichen ähnlich bei allen Frauen, die eine Hormonsubstitutionstherapie beginnen, unabhängig vom Alter bei Beginn der Hormonsubstitutionstherapie (zwischen 45 und 65 Jahren) (siehe Abschnitt 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung").

Endometriumkarzinom

Bei Frauen mit intaktem Uterus steigt das Risiko einer Endometriumhyperplasie und eines Endometriumkarzinoms mit zunehmender Dauer einer Estrogen-Monotherapie an. Nach den Daten aus epidemiologischen Studien besagt die beste Risikoschätzung, dass bei 5 von 1.000 Frauen, die keine Hormonsubstitutionstherapie erhalten, zwischen ihrem 50. und 65. Lebensjahr ein Endometriumkarzinom diagnostiziert wird. In Abhängigkeit von der Behandlungsdauer und Estrogendosis erhöht

sich dieser Anstieg des Endometriumkarzinomrisikos bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie um den Faktor 2 bis 12 gegenüber Nicht-Anwenderinnen. Durch die Zugabe eines Gestagens zu der Estrogen-Monotherapie reduziert sich dieses erhöhte Risiko deutlich.

In sehr seltenen Fällen wurde bei Frauen, die eine Hormonsubstitutionstherapie erhalten, über das Auftreten von estrogenabhängigen gutartigen sowie bösartigen Neoplasien, z.B. Endometriumkarzinom, von Herzinfarkt, Schlaganfall, Chloasma, Erythema multiforme, Erythema nodosum, vaskulärer Purpura, hämorrhagischer Dermatitis und wahrscheinliche Demenz (siehe Abschnitt 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung") berichtet.

Der Farbstoff Gelborange S (E 110) kann allergische Reaktionen hervorrufen.

4.9    Überdosierung

Übelkeit und Erbrechen können Anzeichen einer Überdosierung sein. Wenn eine Überdosierung innerhalb von zwei oder drei Stunden festgestellt wurde und sie so hoch ist, dass eine entsprechende Behandlung in Erwägung gezogen wird, kann eine Magenspülung durchgeführt werden. Es gibt keine spezifischen Gegenmittel bei Überdosierung. Falls erforderlich, soll eine symptomatische Behandlung erfolgen.

5.    Pharmakologische Eigenschaften

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Gestagene und Estrogene, Sequenzpräparate, Norethisteron und Estrogen

ATC-Code: G03F B05 Estradiol

Der Wirkstoff synthetisches 17ß-Estradiol ist chemisch und biologisch mit dem beim Menschen endogen vorkommenden Estradiol identisch. Estradiol substituiert die abnehmende Estro-genproduktion bei menopausalen Frauen und lindert die Beschwerden in den Wechseljahren.

Estrogene verhindern Knochenmasseverlust nach der Menopause oder Ovarektomie. Ein Estrogenmangel in der Menopause geht mit einem erhöhten Knochenumsatz und einem Verlust an Knochenmasse einher. Die Wirkung von Estrogenen auf die Knochendichte ist dosisabhängig. Der Schutz ist offenbar so lange wirksam, wie die Behandlung fortgesetzt wird. Nach Beendigung der Hormonsubstitutionstherapie ist der Verlust an Knochenmasse dem unbehandelter Frauen vergleichbar.

Aus der WHI-Studie und Metaanalysen weiterer Studien geht hervor, dass bei überwiegend gesunden Frauen die aktuelle Anwendung einer Hormonsubstitutionstherapie, allein oder in Kombination mit einem Gestagen, das Risiko von Hüft-, Wirbelkörper- oder sonstigen osteoporotischen Frakturen reduziert. Eine Hormonsubstitutionstherapie kann auch Frakturen bei Frauen mit geringer Knochendichte und/oder nachgewiesener Osteoporose vorbeugen, hierfür liegen jedoch nur begrenzte Erkenntnisse vor.

Norethisteronacetat

Da Estrogene das Wachstum des Endometriums fördern, erhöht die alleinige Estrogengabe das Risiko von Endometriumhyperplasie und Endometriumkarzinom. Die Zugabe eines Gestagens reduziert das estrogen-induzierte Risiko einer Endometriumhyperplasie bei nicht hysterektomierten Frauen, schließt dieses aber nicht aus.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik-Parameter für Gynamon^(R) (Tabletten zu 2 mg Estradiol und 1 mg Norethisteronacetat) sind in nachfolgender Tabelle aufgeführt. Die Daten stammen aus einer offenen, 2-Wege-cross-over Pharmakokinetikstudie mit 24 Probanden, die über 7 Tage behandelt wurden, um ein steady state zu erzielen. Die Pharmakokinetikdaten wurden über 24 Stunden bestimmt.

	unkonj ugiertes Estradiol im Serum	unkonjugiertes Estron im Serum	Norethisteron
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve AUC0-24	967,8 ± 0,5 pg x h/ml	8.366 ± 1,7 pg x h/ml	43,2 ± 0,4 ng x h/ml
maximale Plas- makonzen-tra- tion Cmax	61,6 ± 0,4 pg/ml	648,5 ± 1,5 pg/ml	11,8 ± 0,4 ng/ml
minimale Plasmakonzentration C Cmin	19,3 ± 0,6 pg/ml	131,1 ± 2,5 pg/ml	0,5 ± 0,5 ng/ml
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration tmax	3,4 ± 2,1 h	5,07 ± 1,8 h	0,9 ± 0,3 h

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite

Estradiol

Oral verabreichtes Estradiol wird im Gastrointestinaltrakt schnell und vollständig resorbiert. Die maximalen Serumspiegel treten drei bis sechs Stunden nach Einnahme auf. Nach 24 Stunden sind die Ausgangswerte wieder erreicht.

Estradiol wird primär in der Leber zu Estron und Estriol umgewandelt, die in die Galle ausgeschieden werden und einem enterohepatischen Kreislauf unterliegen. Bevor sie im Urin (90 bis 95 %) als biologisch inaktive Glucuronide und Sulfat-Konjugate oder hauptsächlich unkonjugiert mit den Faeces (5 bis 10 %) ausgeschieden werden, erfolgt ein weiterer Abbau.

Norethisteronacetat

Nach der Resorption von Norethisteronacetat aus dem Gastrointestinaltrakt beträgt seine Wirkungsdauer mindestens 24 Stunden. Die maximalen Blutspiegel werden im Allgemeinen 1 bis 4 Stunden nach der Einnahme erreicht.

Norethisteronacetat unterliegt dem First-pass-Effekt und wird zu Norethisteron umgewandelt. Nach Metabolisierung erfolgt die Ausscheidung hauptsächlich im Urin als Glucuronid-und Sulfat-Konjugate.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Sowohl Estradiol als auch Norethisteronacetat haben in präklinischen Studien zur Reproduktionstoxizität unerwünschte Wirkungen gezeigt.

Estradiol zeigte hauptsächlich embryotoxische Wirkungen und induzierte Anomalien in der Entwicklung des Urogenitaltrakts, z.B. Feminisierung männlicher Feten in hohen Dosierungen.

Norethisteronacetat zeigte embryotoxische Wirkungen und rief Anomalien in der Entwicklung des Urogenitaltrakts hervor.Bei Mäusen wurden zusätzliche Anomalien in der nicht das Urogenitalsystem betreffenden fetalen Entwicklung, einschließlich Hydrocephalus und Klumpfuß, festgestellt.

6.    Pharmazeutische Angaben

6.1    Sonstige Bestandteile

orangefarbene Filmtablette:

Kern

Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Povidon K 25, Talkum (gereinigt), Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Hülle

Hypromellose (E 464), Macrogol 400, Titandioxid (E 171), Gelborange S (E 110)

graue Filmtablette:

Kern

Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Povidon K 25, Talkum (gereinigt), Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Hülle

Hypromellose (E 464), Macrogol 400, Titandioxid (E 171), Eisen(II,III)-oxid schwarz (E 172)

6.2.    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4    Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C aufbewahren. In der Originalverpackung aufbewahren.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminiumfolien/UPVC-Blisterpackung mit Filmtabletten in Faltschachtel

Packungsgrößen:

Packung mit 28    Filmtabletten N 1

Packung mit 84 (3 x 28) Filmtabletten N 2

6.6    Hinweise für die Handhabung

Keine speziellen Hinweise für die Handhabung

7.    Pharmazeutischer Unternehmer

MEDA Pharma GmbH & Co. KG

Benzstr. 1

61352 Bad Homburg

Telefon 06172-888-01 Telefax 06172-888-2740

8.    Zulassungsnummer

39928.00.00

9.    Datum der Zulassung/Verlängerung    der    Zulassung

01.04.1998/24.06.2005

10.    Stand der Information

Februar 2006

11.    Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

Gynamon®, Zul.-Nr. 39928.00.00, spc

approved 29.03.2006

1

   Bezeichnung des Arzneimittels

Gynamon¹⁰

2

2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Blisterpackung enthält 28    (16 orangefarbene und 12 graue)

Filmtabletten.

1 orangefarbene Filmtablette enthält:

3

Estradiol    2    mg

(als Estradiol-Hemihydrat)

1 graue Filmtablette enthält:

4

Estradiol    2    mg

(als Estradiol-Hemihydrat)

5

Norethisteronacetat    1    mg

6

Sonstige Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1

7

3.    Darreichungsform

Filmtablette

8

4.    Klinische Angaben

9

4.1    Anwendungsgebiete

10

Hormonsubstitutionstherapie (HST) bei peri- und postmenopau-salen Frauen mit Estrogenmangelsymptomen.

Prävention einer Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, die eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber anderen zur Osteoporoseprävention zugelassenen Arzneimitteln aufweisen. (Siehe auch Abschnitt 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung").

11

Venöse Thromboembolie, d.h. Thrombose der tiefen Bein- bzw. Beckenvenen sowie Lungenembolie, tritt bei Anwenderinnen einer Hormonsubstitutionstherapie häufiger auf als bei Nichtanwenderinnen. Weiterführende Informationen im Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen" und 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung".