FACHINFORMATION (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Heparin-Natrium LEO 25.000 I.E./5 ml Injektionslösung

Wirkstoff: Heparin-Natrium

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Heparin-Natrium (aus Schweinedarmmucosa) 25.000 I.E./5 ml

Enthält 10 mg Benzylalkohol pro ml

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

farblose bis leicht gelbliche Injektionslösung

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

- Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen

- Behandlung von venösen und arteriellen thromboembolischen Erkrankungen einschließlich der Frühbehandlung des Herzinfarktes sowie der instabilen Angina pectoris

- zur Antikoagulation bei Behandlung oder Operation mit extrakorporalem Kreislauf (z.B. Herz-Lungen-Maschine, Hämodialyse)

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Heparin-Natrium muss individuell dosiert werden.

Die Dosierung ist abhängig von den Gerinnungswerten (siehe Abschnitt 4.4), Art und Verlauf der Erkrankung, Ansprechen des Patienten, Nebenwirkungen, Gewicht und Alter der Patienten. Zu berücksichtigen ist die unterschiedliche Heparin-Empfindlichkeit und eine mögliche Änderung der Heparin-Toleranz im Therapieverlauf.

Thromboembolieprophylaxe ("low-dose"-Behandlung)

Zur Thromboembolieprophylaxe empfiehlt sich die subkutane Injektion.

Allgemeine Dosierungsempfehlung für die Thromboembolieprophylaxe:

Prä- und postoperative Thromboembolieprophylaxe

Präoperativ 5.000 - 7.500 I.E. subkutan ca. 2 Stunden vor der Operation. Postoperativ in Abhängigkeit vom Thromboserisiko in der Regel 5.000 I.E. subkutan alle 8 bis 12 Stunden oder 7.500 I.E. subkutan alle 12 Stunden bis zur Mobilisierung der Patienten oder bis zur ausreichenden Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten. Laborkontrollen (Gerinnungswerte) zur Dosisanpassung können in Einzelfällen erforderlich sein.

Prophylaxe in der nicht-operativen Medizin

(z.B. bei längerer Bettlägerigkeit, erhöhter Thromboseneigung der Patienten, Erkrankungen mit erhöhtem Thromboserisiko)

In Abhängigkeit vom Thromboserisiko in der Regel 5.000 I.E. subkutan alle 8 bis 12 Stunden oder 7.500 I.E. subkutan alle 12 Stunden.

Die Dosierung muss dem Thromboserisiko und dem Aktivitätsgrad des Gerinnungssystems angepasst werden und lässt sich durch Gerinnungskontrollen festlegen.

Im Rahmen der Therapie von venösen und arteriellen thromboembolischen Erkrankungen

Bei bestehenden Gerinnseln in Blutgefäßen empfiehlt sich die kontinuierliche intravenöse Verabreichung.

Dosierung bei Erwachsenen:

Im Allgemeinen einleitend 5.000 I.E. Heparin-Natrium als Bolus intravenös, gefolgt von einer fortlaufenden Infusion mit 1.000 I.E. Heparin-Natrium/Stunde mittels Perfusor.

Dosierung bei Kindern:

Initial 50 I.E. pro kg Körpergewicht, anschließend 20 I.E. pro kg Körpergewicht pro Stunde.

Ist eine intravenöse Dauerinfusion nicht möglich, kann alternativ auf eine subkutane Therapie (verteilt auf 2-3 Einzeldosen) unter engmaschiger Therapiekontrolle ausgewichen werden (z.B. 10.000-12.500 I.E. Heparin-Natrium alle 12 Stunden).

Therapieüberwachung und Dosisanpassung erfolgen im Allgemeinen anhand der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT), die um das 1,5- bis 2,5fache der Norm erhöht sein soll. Empfohlen werden Kontrollen der aPTT bei kontinuierlicher intravenöser Heparin-Gabe 1 bis 2 Stunden, 6 Stunden, 12 Stunden und 24 Stunden nach Therapiebeginn und bei subkutaner Applikation 6 Stunden nach Verabreichung der 2. Dosis.

Behandlung von venösen Thromboembolien

Einleitend sollten 5.000 I.E. Heparin-Natrium intravenös als Bolus appliziert werden, gefolgt von einer intravenösen Infusion von in der Regel 1.000 I.E. Heparin-Natrium pro Stunde. Die Dosierung sollte entsprechend der aPTT-Werte adjustiert werden, wobei eine Verlängerung der aPTT auf das 1,5- bis 2,5fache des Ausgangswertes erreicht werden sollte (möglichst innerhalb der ersten 24 Stunden).

Die Behandlung sollte über mindestens 4 Tage erfolgen bzw. sollte solange fortgesetzt werden bis eine ausreichende orale Antikoagulation erreicht worden ist.

Im Rahmen der Behandlung der instabilen Angina pectoris oder des Non-Q-wave-Infarkts:

Im Allgemeinen 5.000 I.E. Heparin-Natrium intravenös als Bolus, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion mit 1.000 I.E. pro Stunde. Die Dosis richtet sich nach der aPTT, die auf das 1,5- bis 2,5fache des Normalwertes verlängert sein sollte.

Heparin-Natrium sollte über mindestens 48 Stunden gegeben werden.

Als Begleittherapie bei Thrombolyse mit fibrinspezifischen Thrombolytika (z.B. r-tPA) zur Behandlung des akuten Myokardinfarkts:

Initial 5.000 I.E. Heparin-Natrium intravenös als Bolus, gefolgt von einer intravenösen Infusion mit 1.000 I.E. pro Stunde.

Die Infusion sollte gemäß den aPTT-Werten auf eine Verlängerung des Ausgangswertes um das 1,5- bis 2,5fache eingestellt werden. Heparin-Natrium sollte über 48 Stunden gegeben werden.

Bei Thrombolyse mit nicht fibrinspezifischen Thrombolytika (z.B. Streptokinase) können auch subkutan 12.500 I.E. Heparin-Natrium alle 12 Stunden gegeben werden, beginnend 4 Stunden nach Thrombolyse.

Die genaue Dosierung der Heparin-Begleittherapie richtet sich nach der Art des Thrombolytikums und ist entsprechend den Angaben zu den einzelnen Thrombolytika vorzunehmen.

Auf eine genaue Kontrolle des Gerinnungsstatus ist in jedem Fall zu achten!

Antikoagulation bei Behandlung oder Operation mit extrakorporalem Kreislauf

Hämodialyse:

Individuelle Dosierung je nach Ausfall der Gerinnungsbestimmungen und dem Gerätetyp.

Herz-Lungen-Maschine:

Die Dosierung ist abhängig vom Typ der Herz-Lungen-Maschine und der Dauer der Operation und ist individuell zu handhaben.

Zur subkutanen und intravenösen Injektion oder verdünnt als intravenöse Infusion.

Subkutane Injektion:

Der Einstich soll mit einer feinen Injektionsnadel senkrecht zur Körperachse in eine abgehobene Bauchfalte oder an der Vorderseite des Oberschenkels erfolgen, die Injektion ist streng subkutan vorzunehmen. Ein an der Injektionsnadel haftender Tropfen ist vor der Injektion zu entfernen, da ein Einbringen von Heparin-Natrium in den Stichkanal zu einem oberflächlichen Bluterguss bzw. in seltenen Fällen zu einer lokalen allergischen Reizung führen kann.

Infusion:

Heparin-Natrium LEO kann zur intravenösen Infusion mit folgenden Lösungen verdünnt werden:

Natriumchlorid 0,9 %

Glukose 5 %

Glukose 10 %

Natriumchlorid 0,45 % + Glukose 2,5 %

Ringerlösung.

Diese Mischungen sind bei Raumtemperatur während 48 Stunden stabil.

Zur Vermeidung von Lymphabflussstörungen sollte Heparin-Natrium LEO bei Patienten mit operativer Ausräumung von Lymphknoten im Abdominalbereich/Urogenitalbereich am Oberarm appliziert werden.

Hinweis:

Da Heparin durch Plättchenbestandteile (PF4) neutralisiert wird, sollte das für die Gerinnungsuntersuchung entnommene und mit Citrat versetzte Blut möglichst bald nach der Abnahme zur Trennung von Blutzellen und Blutplasma zentrifugiert und dekantiert werden.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt.

4.3 Gegenanzeigen

Heparin-Natrium LEO darf nicht angewendet bei:

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Heparin, Methyl-4-hydroxybenzoat, Propyl-4-hydroxybenzoat oder einen der sonstigen Bestandteile von Heparin-Natrium LEO

- aktueller oder aus der Anamnese bekannte allergisch bedingter Thrombozytopenie (Typ II) auf Heparin

- Erkrankungen, die mit einer hämorrhagischen Diathese einhergehen, z.B. Thrombozytopenien, Koagulopathien, schwere Leber-, Nieren- oder Bauchspeicheldrüsenerkrankungen

- Erkrankungen, bei denen der Verdacht einer Läsion des Gefäßsystems besteht, z.B. Ulzera im Magen- und/oder Darmbereich, Hypertonie (größer als 105 mmHg diastolisch), Hirnblutung, Traumata oder chirurgische Eingriffe am Zentralnervensystem, Augenoperationen, Retinopathien, Glaskörperblutungen, Hirnarterienaneurysma, infektiöse Endokarditis

- Abortus imminens

- Spinalanästhesie, Periduralanästhesie, Lumbalpunktion

- Organläsionen, die mit Blutungsneigung einhergehen.

Heparin-Natrium LEO darf wegen des Gehaltes an Benzylalkohol (10 mg/ml) nicht bei Frühgeborenen oder Neugeborenen angewendet werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Heparin-Natrium LEO sollte nicht angewendet werden bei:

- Verdacht auf Malignom mit Blutungsneigung

- Nieren- und Harnleitersteinen

- chronischem Alkoholismus.

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich:

- während der Schwangerschaft, insbesondere bei längerer Anwendung

- bei älteren Patienten, insbesondere bei Frauen

- bei gleichzeitiger Behandlung mit Fibrinolytika oder oralen Antikoagulantien, mit Thrombozytenaggregationshemmern (wie z.B. Acetylsalicylsäure, Ticlopidin, Clopidogrel) und/oder Glycoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten

- bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die den Serum-Kaliumspiegel erhöhen. Die Serum-Kaliumspiegel sollten bei entsprechenden Risikopatienten (z.B. aufgrund von Diabetes mellitus, Einschränkung der Nierenfunktion oder Einnahme von Arzneimitteln, die den Serum-Kaliumspiegel erhöhen) kontrolliert werden.

Während der Behandlung mit Heparin sind i.m. Injektionen wegen der Gefahr von Hämatomen zu vermeiden.

Treten unter Heparin-Gabe thromboembolische Komplikationen auf, muss differenzialdiagnostisch an eine Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ II gedacht und die Thrombozytenzahl kontrolliert werden.

Bei Säuglingen, Kindern und Patienten mit Nieren- und/oder Leberinsuffizienz ist eine sorgfältige Überwachung und Kontrolle der Gerinnungswerte erforderlich; dies gilt auch für die Thromboembolieprophylaxe ("low-dose"-Behandlung).

Patienten unter Heparin-Therapie (über 22.500 I.E./Tag) sollten keiner Verletzungsgefahr ausgesetzt werden.

Heparin kann die Menstruationsblutung verstärken und verlängern. Bei ungewöhnlich starken oder azyklischen Blutungen sollte eine behandlungsbedürftige organische Ursache durch eine ergänzende gynäkologische Untersuchung ausgeschlossen werden.

Hinweise zu labordiagnostischen Untersuchungen:

Regelmäßige Kontrollen der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) sowie der Thrombozytenwerte sind bei der Heparin-Gabe erforderlich.

Kontrollen der Thrombozytenzahlen sollen erfolgen:

- vor Beginn der Heparin-Gabe

- am 1. Tag nach Beginn der Heparin-Gabe

- anschließend während der ersten 3 Wochen regelmäßig alle 3-4 Tage

- am Ende der Heparin-Therapie.

Heparin kann die Ergebnisse zahlreicher Laboruntersuchungen verfälschen, z.B. die Blutsenkungsgeschwindigkeit, Erythrozyten-Resistenz und Komplementbindungsteste.

Heparin kann die Prothrombinzeit beeinflussen; dies ist bei der Einstellung auf Cumarinderivate zu beachten.

Unter Heparin-Therapie können die Ergebnisse von Schilddrüsenfunktionsuntersuchungen verfälscht werden (z.B. fälschlich hohe T₃- und T₄-Spiegelmessungen).

Heparin-Natrium LEO enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Einzelgabe.

Benzylalkohol kann bei Säuglingen und Kindern bis zu 3 Jahren toxische und anaphylaktoide Reaktionen hervorrufen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen dieses Arzneimittels müssen beachtet werden:

Thrombozytenaggregationshemmer (Acetylsalicylsäure, Ticlopidin, Clopidogrel, Dipyridamol in hohen Dosen), Fibrinolytika, andere Antikoagulanzien (Cumarin-Derivate), nicht-steroidale Antiphlogistika (Phenylbutazon, Indometacin, Sulfinpyrazon), Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, Penicillin in hohen Dosen, Dextrane:

Klinisch bedeutsame Wirkungsverstärkung und erhöhte Blutungsgefahr.

Zytostatika:

Können die Heparin-Wirkung verstärken, Doxorubicin schwächt sie wahrscheinlich ab.

Nitroglycerin, intravenös appliziert:

Klinisch bedeutsame Wirkungsabschwächung. Nach Absetzen von Nitroglycerin kann es zu einem sprunghaften Anstieg der aPTT kommen. Engmaschige Kontrollen der aPTT und eine Dosisanpassung von Heparin sind bei gleichzeitiger Infusion von Nitroglycerin notwendig.

Ascorbinsäure, Antihistaminika, Digitalis, Tetracycline, Nikotinabusus:

Hemmung der Heparin-Wirkung möglich.

Ebenfalls an Plasmaproteine gebundene Arzneimittel (z.B. Propranolol):

Durch Verdrängung aus der Plasma-Eiweißbindung kann eine Wirkungsverstärkung auftreten.

Arzneimittel, die den Serum-Kaliumspiegel erhöhen:

Dürfen nur unter besonders sorgfältiger medizinischer Überwachung gleichzeitig mit Heparin-Natrium LEO angewendet werden.

Basische Arzneimittel (trizyklische Psychopharmaka, Antihistaminika und Chinin):

Gegenseitige Wirkungsabschwächung durch Salzbildung mit Heparin.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Heparin ist nicht plazentagängig. Es gibt bisher keine Berichte darüber, dass die Anwendung von Heparin in der Schwangerschaft zu Missbildungen führt. Tierexperimentelle Untersuchungen haben ebenfalls keine Hinweise auf fruchtschädigende Einflüsse ergeben (siehe Abschnitt 5.3).

Es liegen jedoch Berichte über ein erhöhtes Risiko von Aborten und Frühgeburten vor. Behandlungs- und krankheitsbedingte Komplikationen sind bei Schwangeren nicht auszuschließen. Tägliche hochdosierte Heparin-Gaben über einen Zeitraum von mehr als 3 Monaten können bei Schwangeren das Osteoporoserisiko erhöhen.

Unter der Geburt ist die epidurale Anästhesie bei Schwangeren, die mit Antikoagulantien behandelt werden, kontraindiziert. Ebenso ist die gerinnungshemmende Therapie bei Blutungsneigung, wie z.B. bei Abortus imminens, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Heparin geht nicht in die Muttermilch über. Tägliche hochdosierte Heparin-Gaben über einen Zeitraum von mehr als 3 Monaten können bei stillenden Frauen das Osteoporoserisiko erhöhen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Heparin-Natrium LEO hat einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Unter der Therapie mit Heparin-Natrium LEO können die nachfolgend genannten Nebenwirkungen auftreten.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig	1/10
Häufig	1/100 - < 1/10
Gelegentlich	1/1.000 - < 1/100
Selten	1/10.000 - < 1/1.000
Sehr selten	< 1/10.000
Nicht bekannt	(auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Zu Beginn der Behandlung, Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ I ohne Antikörpervermittlung (Thrombozytenzahl: 100.000-150.000/µl), ohne Thrombose.

Selten: Heparin-induzierte, antikörpervermittelte Thrombozytopenie Typ II (Thrombozytenzahl: <100.000/µl oder einem schnellen Abfall der Thrombozytenzahl auf <50 % des Ausgangswertes), teilweise mit arteriellen und venösen Thrombosen oder Embolien.

In solchen Fällen ist die Behandlung mit Heparin sofort abzusetzen. Der Patient muss darüber informiert werden, dass bei ihm auch in Zukunft keine Heparin-haltigen Arzneimittel mehr angewendet werden dürfen. Hinweis zur Kontrolle der Thrombozytenwerte s. Abschnitt 4.4.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Vorübergehende Alopezie, Hautnekrosen.

Sehr selten: Calcinosis am Injektionsort, tritt selten hauptsächlich bei Patienten mit schwerem Nierenversagen auf.

Skelettmuskulatur- Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Nach längerer Anwendung (Monate) kann sich, vor allem bei Verwendung höherer Dosierungen und insbesondere bei dazu disponierten Patienten, eine Osteoporose entwickeln.

Endokrine Erkrankungen

Selten: Hypoaldosteronismus verbunden mit Hyperkaliämie und metabolischer Azidose, besonders bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion und Diabetes mellitus.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: In Abhängigkeit von der Heparin-Dosierung vermehrtes Auftreten von Blutungen, insbesondere aus Haut, Schleimhäuten, Wunden, Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt.

Sehr selten: Vasospasmen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungort

Häufig: Lokale Gewebsreaktionen an der Injektionsstelle (Verhärtungen, Rötungen, Verfärbungen und kleinere Hämatome).

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Lokale und generalisierte Hypersensitivität, einschließlich Angioödem. Allergische Reaktionen mit Symptomen wie: Übelkeit, Kopfschmerzen, Temperaturanstieg, Gliederschmerzen, Urtikaria, Erbrechen, Pruritus, Dyspnoe, Bronchospasmen und Blutdruckabfall.

Sehr selten: Auftreten eines anaphylaktischen Schocks, insbesondere bei sensibilisierten Patienten, die früher bereits Heparin erhalten haben.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Anstieg der Serum-Transaminasen (GOT, GPT), Gamma-Glutamyl-Transpeptidase (Gamma-GT) sowie LDH und Lipase.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane

Sehr selten: Priapismus

Methyl-4-hydroxybenzoat und Propyl-4-hydroxybenzoat können Überempfindlichkeits­reaktionen, auch Spätreaktionen und selten Bronchospasmen (Bronchialkrampf) hervorrufen.

Selten können Überempfindlichkeitsreaktionen durch Benzylalkohol auftreten.

4.9 Überdosierung

Symptome:

Blutungen zumeist aus Haut und Schleimhäuten, Wunden, Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt (Epistaxis, Hämaturie, Melaena, Hämatome, Petechien). Blutdruckabfall, Abfall des Hämatokrits oder andere Symptome können Zeichen einer okkulten Blutung sein.

Therapie:

Leichte Blutungen:

gegebenenfalls Reduzierung der Heparin-Dosis.

Mäßig, vital nicht bedrohlichen Blutungen:

Unterbrechen der Heparin-Therapie.

Ernstere, vital bedrohliche Blutungen:

Aufhebung der Heparin-Wirkung mit Protamin nach Ausschluss anderer Blutungsursachen (z.B. Verbrauchskoagulopathie, Faktorenmangel).

Protamin soll nur bei lebensbedrohlichen Blutungen verabreicht werden, da bei vollständiger Neutralisierung des Heparins ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Komplikationen besteht. Der Patient sollte unter intensivmedizinischen Bedingungen überwacht und weiterversorgt werden.

Das Antidot Protamin ist ein argininreiches Protein, das üblicherweise als Chlorid oder Sulfat verwendet wird. Als Regel gilt, dass 1 mg Protamin die Wirkung von ca. 100 I.E. Heparin neutralisiert (1 I.E. Protamin neutralisiert 1 I.E. Heparin). Für die Therapie muss die Halbwertszeit des Heparins und die Applikationsart berücksichtigt werden, d.h.

- 90 Min. nach intravenöser Heparin-Applikation sollen nur 50 % der errechneten Protamin-Menge gegeben werden,

- 3 Std. nach der intravenösen Verabreichung nur 25 %.

Bei Übertitrierung kann Protamin über verschiedene Mechanismen selbst eine verstärkte Blutungsbereitschaft verursachen. Bei zu rascher i.v.-Injektion von Protamin kann es zu Blutdruckabfall, Bradykardie, Dyspnoe und Beklemmungsgefühl kommen. Protamin wird rascher aus dem Blut eliminiert als Heparin. Die Wirkung der Neutralisation muss daher durch regelmäßige Bestimmungen der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) überprüft werden. Heparin ist nicht dialysierbar.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antikoagulans

ATC-Code: B01AB01

Heparin ist ein Mukopolysaccharid-Polyschwefelsäure-Ester und besteht aus Glucosamin-N-Schwefelsäure und Schwefelsäure-Estern der Glukuronsäure, die glykosidisch miteinander verknüpft sind.

Heparin bildet aufgrund seiner starken negativen Ladung mit bestimmten Proteinen Komplexe und verändert so deren biologische Eigenschaften. Dies trifft vor allem für das Antithrombin (AT) zu, das durch seine Komplexbildung mit Heparin eine Aktivitätssteigerung etwa um das 700-fache erfährt.

Aktiviertes AT bewirkt eine Hemmung von Serinproteasen, zu denen auch die Gerinnungsfaktoren XIIa, XIa, Xa, VIIa und IIa gehören. Dabei wird FVIIa relativ schwach und FIIa (Thrombin) besonders stark durch Heparin-AT-Komplex inhibiert. Bereits niedrige Heparin-Dosen beschleunigen die Inhibition von AT gegenüber FIIa (Thrombin) und FXa. So erklärt sich die prophylaktische Wirkung von niedrig dosiertem ("low-dose") Heparin zur Vorbeugung von thromboembolischen Erkrankungen. Die gerinnungshemmende Wirkung hängt vor allem von der verfügbaren Menge von AT und der Fibrinogenkonzentration ab; bestimmte Thrombozyteninhaltsstoffe (Plättchenfaktor 4) neutralisieren ebenfalls Heparin. Hohe Heparin-Dosen inaktivieren zusätzlich im Überschuss gebildetes Thrombin und verhindern so die Entstehung von Fibrin aus Fibrinogen. Heparin beeinflusst auch die Thrombozytenfunktionen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Heparin kann subkutan oder intravenös verabreicht werden. Wegen seiner Molekülgröße und negativen Oberflächenladung wird Heparin vom Darm nicht resorbiert, eine inhalative Aufnahme ist möglich. Die Wirkung von Heparin setzt nach intravenöser Gabe sofort ein, nach subkutaner Injektion innerhalb von 20 bis 30 Min. Die Bioverfügbarkeit beträgt 100 %.Die interindividuelle Halbwertszeit ist sehr variabel, die mittlere Halbwertszeit wird mit 90 bis 120 Min. angegeben und ist abhängig von der Dosis und der Funktion von Leber und Nieren sowie der Comorbidität. Heparin wird in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden (LDL, Globuline [insbesondere AT] und Fibrinogen), das Verteilungsvolumen bei Erwachsenen wird mit ca. 0,07 l/kg angegeben. Nach parenteraler Gabe wird Heparin aus dem Blut durch Aufnahme in das retikuloendotheliale System, durch Spaltung in der Leber (Heparinasen) und durch Ausscheidung über den Urin überwiegend als depolymerisiertes, inaktiviertes Heparin eliminiert. Die Heparin-Ausscheidung erfolgt sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch tubuläre Sekretion.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In tierexperimentellen Untersuchungen traten nur Effekte (Osteoporose und Blutungen) auf, die bereits unter Abschnitt 4.8 beschrieben sind. Aus in-vitro und in-vivo Untersuchungen auf genotoxische Wirkungen haben sich keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial ergeben. Untersuchungen zum tumorerzeugenden Potenzial wurden nicht durchgeführt. Tierexperimentelle Untersuchungen haben keine Hinweise auf fruchtschädigende Einflüsse ergeben (siehe Abschnitt 4.6).

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Benzylalkohol 50 mg/5 ml

Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) 5 mg/5 ml

Propyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) 1 mg/5 ml

Natriumcitrat 2 H₂O

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Wegen der Gefahr physikalisch-chemischer Inkompatibilitäten darf Heparin nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln in einer Spritze aufgezogen oder in einer Infusion verabreicht werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre im unversehrten Behältnis und 14 Tage nach Anbruch des Behältnisses.

Die Durchstechflasche ist 14 Tage nach Anbruch zu verwerfen.

Das Arzneimittel soll nach Ablauf des auf Behältnis und äußerer Umhüllung angegebenen Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflasche zur Mehrfachentnahme

Packungsgrößen:

Klinikpackung: 50 Durchstechflaschen zu je 5 ml Injektionslösung (50 x 25.000 I.E.)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine speziellen Hinweise

7. Inhaber der Zulassung

LEO Pharma A/S

Industriparken 55

2750 Ballerup

Dänemark

Örtlicher Vertreter:

LEO Pharma GmbH

Frankfurter Straße 233

63263 Neu-Isenburg

Telefon: 06102 / 201-0

Telefax: 06102 / 201-200

8. Zulassungsnummer

27586.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

22.07.1993

10. Stand der Information

Januar 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig