Herphonal Tropfen
Fachinformation
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Herphonal® Tropfen
40 mg/ml, Lösung zum Einnehmen
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Trimipramin
1 ml Lösung zum Einnehmen enthält 53,06 mg Trimipraminmesilat (entspricht 40 mg Trimipramin). 1 Tropfen enstpricht 1 mg Trimipramin.
Sonstige Bestandteile:
Herphonal Tropfen enthalten 11,9 Vol.-% Ethanol.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Lösung zum Einnehmen
Klare, farblose bis leicht gelbe Flüssigkeit mit charakteristischem Geruch nach Pfefferminzöl.
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Depressive Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) mit den Leitsymptomen Schlafstörungen, Angst und innere Unruhe.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Es wird folgende Dosierung empfohlen:
Die Dosierung und Dauer der Anwendung müssen der individuellen Reaktionslage, dem Indikationsgebiet und der Schwere der Erkrankung angepasst werden. Hierbei gelten die Grundsätze, dass zwar bei einem Ansprechen des Patienten die Dosis so klein wie möglich gehalten werden sollte, dass andererseits aber bei einem Nicht-Ansprechen der zur Verfügung stehende Dosierungsbereich ausgenutzt werden sollte.
Soweit nicht anders verordnet, wird die wirksame Dosis schrittweise erreicht, beginnend mit 25 bis 50 mg Trimipramin pro Tag und, falls erforderlich, anschließend langsamer Dosissteigerung.
Mittelgradige Depressionen:
Initial 50 mg/Tag, allmähliche Steigerung auf eine Dosis, bei der - in Abhängigkeit von der Schwere der Erkrankung - mit einem optimalen Therapieeffekt zu rechnen ist.
Bei mittelgradigen Depressionen beträgt die mittlere Tagesdosis 100-150 mg.
Schwere Depressionen:
Unter Berücksichtigung starker interindividueller Schwankungen beträgt die mittlere Tagesdosis bei schweren Depressionen 300-400 mg. Hierfür stehen Präparate mit einer höheren Dosisstärke zur Verfügung.
Die Einleitung der Therapie ist durch schrittweise Dosissteigerung und die Beendigung der Behandlung durch langsame Verringerung der Dosis vorzunehmen.
Art der Anwendung:
Herphonal Tropfen werden mit einem halben Glas Wasser verdünnt und unmittelbar danach während oder nach den Mahlzeiten eingenommen.
Um den schlafanstoßenden Effekt von Trimipramin optimal auszunutzen, sollte die Einnahme einer höheren Teildosis auf den Abend gelegt werden.
Die Einnahme der gesamten Tagesdosis abends vor dem Schlafengehen kann verordnet werden.
Dauer der Anwendung:
Während der schlafanstoßende Effekt relativ schnell einsetzt, ist mit einer antidepressiven Wirkung in der Regel erst nach 1-3 Wochen zu rechnen.
Die mittlere Dauer einer Behandlungsperiode bis zur Remission der Symptomatik beträgt im Allgemeinen 46 Wochen.
Bei depressiven Erkrankungen sollte nach Rückbildung der depressiven Symptomatik die Behandlung eventuell mit einer verringerten Dosis für 4-6 Monate (max. 12 Monate) - in Abhängigkeit vom Grad der Sedierung - weitergeführt werden.
4.3 Gegenanzeigen
Herphonal Tropfen dürfen nicht angewendet werden bei:
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder andere trizyklische Antidepressiva oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,
- akuter Alkohol-, Hypnotika-, Analgetika- und Psychopharmakaintoxikation,
- akuten Delirien,
- gleichzeitiger Einnahme von irreversiblen MAO-Hemmern,
- unbehandeltem Engwinkelglaukom,
- Harnentleerungsstörungen, wie Harnverhalten oder Prostatahyperplasie mit Restharnbildung,
- kürzlich aufgetretenem Herzinfarkt,
- Pylorusstenose,
- paralytischem Ileus,
- Kindern unter 14 Jahren,
- Schwangerschaft und Stillzeit.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Herphonal Tropfen dürfen nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden bei:
- Prostatahyperplasie ohne Restharnbildung,
- schweren Leber- oder Nierenschäden (siehe auch Abschnitt 5.2),
- erhöhter Krampfbereitschaft (z.B. bei Epilepsie, Hirnschäden, Alkoholismus),
- bei bestehender Leistungsverminderung des hämatopoetischen Systems bzw. Blutbildungsstörungen in der Anamnese,
- bei gleichzeitiger Einnahme von reversiblen MAO-Hemmern (siehe Abschnitt 4.5),
- bei älteren Patienten mit erhöhter Empfindlichkeit für orthostatische Hypotonie, gegenüber Sedativa bzw. für chronische Verstopfung (Gefahr eines paralytischen Ileus),
- Hypokaliämie,
- Bradykardie,
- angeborenem langen QT-Syndrom oder anderen klinisch signifikanten kardialen Störungen (insbesondere koronare Herzkrankheiten, Erregungsleitungsstörungen, Arrhythmien),
- gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, die ebenfalls das QT-Intervall im EKG verlängern oder eine Hypokaliämie hervorrufen können (siehe Abschnitt 4.5).
Herzkranke und ältere Patienten sollten, insbesondere bei hoch dosierter Langzeittherapie, regelmäßig kardiologisch kontrolliert werden, da diese Substanzklasse das Risiko für das Auftreten von Tachykardie, Hypotonie und chinidinähnlichen Effekten erhöht.
Da Trimipramin möglicherweise die Krampfschwelle erniedrigt, wird bei Epileptikern oder Verdacht auf Epilepsie eine EEG-Überwachung empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Wenn Krämpfe auftreten, muss die Behandlung beendet werden.
Beim Auftreten einer manischen Verstimmung muss Trimipramin abgesetzt und eine geeignete Behandlung durchgeführt werden.
Bei älteren Patienten mit Störungen des Stoffwechsels, der Nieren-, Leber- oder der Herzfunktion sind vor und während der Therapie mit Herphonal Tropfen entsprechende Kontrolluntersuchungen durchzuführen und die Dosierung ist entsprechend anzupassen. Insbesondere sollte eine niedrige Anfangsdosierung mit anschließender langsamer Dosissteigerung und eine niedrige Erhaltungsdosis gewählt werden.
Während die beruhigende, dämpfende Wirkung von Trimipramin meist unmittelbar in den ersten Stunden einsetzt, ist die stimmungsaufhellende, antidepressive Wirkung in der Regel erst nach 1 bis 3 Wochen zu erwarten.
Bei zunehmender oder neu auftretender Schlaflosigkeit oder Nervosität zu Beginn der Behandlung kann eine Dosisreduktion oder vorübergehende symptomatische Behandlung erforderlich sein.
Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung:
Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.
Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.
Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.
Kinder und Jugendliche:
Herphonal Tropfen sollten nicht zur Behandlung von Depressionen bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden. In Studien zur Behandlung von Depressionen in dieser Altersgruppe zeigten trizyklische Antidepressiva keinen therapeutischen Nutzen. Studien mit anderen Antidepressiva (SSRI, SNRI) haben ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von suizidalem Verhalten, Selbstschädigung und feindseligem Verhalten im Zusammenhang mit der Anwendung dieser Wirkstoffe gezeigt. Diese Risiken können für Trimipramin nicht ausgeschlossen werden. Außerdem ist Trimipramin in allen Altersgruppen mit einem Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen verbunden. Darüber hinaus liegen keine Daten zur Sicherheit bei Langzeitanwendung bei Kindern und Jugendlichen bezüglich Wachstum, Reifung sowie zur kognitiven Entwicklung und Verhaltensentwicklung vor.
Ein plötzliches Beenden einer längerfristigen hochdosierten Behandlung mit Trimipramin sollte vermieden werden, da hier mit Absetzerscheinungen wie Unruhe, Schweißausbrüchen, Übelkeit, Erbrechen und Schlafstörungen gerechnet werden muss.
Herphonal Tropfen enthalten 11,9 Vol.-% Ethanol.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Die Wirkung von Alkohol und die gleichzeitige Anwendung von anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln, wie:
• Morphin-Abkömmlinge (Analgetika, Antitussiva und Substitutionstherapie),
• Hypnotika (z. B. Barbiturate, Benzodiazepine),
• Anxiolytika, die nicht zu den Benzodiazepinen gehören,
• sedierende Antihistaminika,
• Neuroleptika,
• zentral wirkende Antihypertensiva,
• Baclofen,
• Thalidomid,
können zu einer verstärkten Dämpfung des zentralen Nervensystems führen.
Wegen der beeinträchtigten Aufmerksamkeit kann dies eine Gefahr beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen sein.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Baclofen besteht das Risiko eines erniedrigten Muskeltonus.
Bei gleichzeitiger Verabreichung anderer Substanzen, die auch anticholinerg wirken, ist mit einer Verstärkung peripherer und zentraler Effekte (insbesondere Delir) zu rechnen.
Die Wirksamkeit sympathomimetischer Amine (Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin parenteral zur systemischen Wirkung) kann durch gleichzeitige Gabe von Herphonal Tropfen verstärkt werden: paroxysmaler Bluthochdruck, gegebenenfalls mit ventrikulärer Arrhythmie.
Hier sei besonders hingewiesen auf vasokonstringierende Zusätze bei Lokalanästhetika. Subkutan oder gingival injiziertes Adrenalin zur lokalen Blutstillung kann zu paroxysmalem Bluthochdruck, gegebenenfalls mit ventrikulärer Arrhythmie, führen. Die Dosis sollte begrenzt werden, z. B. weniger als 0,1mg Adrenalin in 10 Minuten oder 0,3mg in einer Stunde bei Erwachsenen.
MAO-Hemmer vom irreversiblen Hemmtyp sind mindestens 14 Tage vor Beginn der Therapie mit Trimipramin abzusetzen. Eine zusätzliche Gabe von reversiblen MAOHemmern ist bei therapieresistenten Depressionen im Einzelfall unter Beachtung aller notwendigen Vorsichtsmaßnahmen und bei langsamer Dosissteigerung möglich.
Nicht selektive MAO-Hemmer sollten wegen des großen Risikos hypotensiver und hypertensiver Effekte (die allerdings nicht gut dokumentiert sind) nicht mit trizyklischen Antidepressiva kombiniert werden.
Bei gleichzeitiger oder vorausgegangener Anwendung von Serotonin-Wiederaufnahmehemmern, wie z. B. Citalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin und Sertralin, kann es durch Substratkonkurrenz zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen beider Antidepressiva kommen. Eine gleichzeitige Anwendung erfordert eine verstärkte medizinische Überwachung und gegebenenfalls eine Dosisreduktion von Herphonal Tropfen bzw. des Serotonin-Wiederaufnahmehemmers.
Beim Wechsel von einer Fluoxetin-Behandlung zu trizyklischen Antidepressiva sollte die Anfangsdosis wegen der langen Halbwertszeit von Fluoxetin und seines Metaboliten vorsichtig gewählt und langsam gesteigert werden.
Bei gleichzeitiger Gabe von Methylphenidat, Alprazolam oder Disulfiram kann es zu einer deutlichen Erhöhung vorher stabiler Plasmakonzentrationen von Trimipramin kommen.
Herphonal Tropfen kann die Wirksamkeit von Antihypertensiva vom Typ des Guanethidin bzw. Clonidin abschwächen, mit der Gefahr einer Rebound-Hypertension bei mit Clonidin behandelten Patienten.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Antihypertensiva (ohne Clonidin und verwandte Verbindungen) kann deren antihypertensive Wirkung verstärkt werden und es besteht ein erhöhtes Risiko für orthostatische Hypotension.
Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die ebenfalls das QT-Intervall verlängern (z. B. Antiarrhythmika Klasse IA oder III, Antibiotika, Malaria-Mittel, Antihistaminika, Neuroleptika), zu einer Hypokaliämie führen (z. B. bestimmte Diuretika) oder den hepatischen Abbau von Trimipramin hemmen können (z. B. irreversible MAO-Hemmer, Imidazol-Antimykotika), ist zu vermeiden.
Herphonal Tropfen kann die Wirksamkeit von Antiarrhythmika besonders vom Typ Ia (z. B. Chinidin) und Typ III (z. B. Amiodaron) verstärken.
Bei einer Kombinationstherapie mit Neuroleptika kann es zur Erhöhung der Plasmakonzentration des trizyklischen Antidepressivums kommen. Auch bei einer zugleich bestehenden Therapie mit Cimetidin kann die Plasmakonzentration trizyklischer Antidepressiva erhöht werden.
Die Dosierung von Antiepileptika ist ggf. anzupassen, da Trimipramin die Krampfschwelle erniedrigen kann und mit einer erhöhten Krampfbereitschaft zu rechnen ist. Diese Patienten sind klinisch zu überwachen.
Bei Gabe von Valproinsäure sind die Patienten klinisch zu überwachen und, falls erforderlich, ist die Dosierung des trizyklischen Antidepressivums einzustellen.
Bei gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin kann es zu generalisierten Krampfanfällen kommen (Erniedrigung der Krampfschwelle durch das Antidepressivum) und zu einer Erniedrigung der Plasmakonzentration des trizyklischen Antidepressivums (aufgrund erhöhter Metabolisierung durch die Leber). Die Patienten sind klinisch zu überwachen und die Dosierungen ggf. anzupassen.
Herphonal Tropfen und Nahrungsmittel:
Die im schwarzen Tee enthaltenen Gerbsäuren vermindern die Resorption und damit die Wirkung von Trimipramin.
Es ist nicht auszuschließen, dass auch der Genuss von Kaffee oder Fruchtsäften zu einer Wirkungsminderung durch Bildung schwer löslicher Komplexe mit Trimipramin führt, wie für andere Antidepressiva nachgewiesen wurde.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Herphonal Tropfen sind in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert, da keine ausreichenden Erfahrungen dafür vorliegen und begrenzte Untersuchungen an Tieren Hinweise auf Schädigungen der Nachkommenschaft (Embryoletalität und Missbildungen) gezeigt haben (siehe Abschnitt 5.3). Nach der Geburt wurden, insbesondere nach Verabreichung höherer Dosen von Antidepressiva vor der Geburt, Entzugs- bzw. Absetzungserscheinungen beim Neugeborenen beobachtet.
Es ist nicht bekannt, ob wirksame Mengen der Substanz in die Muttermilch ausgeschieden werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen soweit verändern, dass z. B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit anderen zentralwirksamen Medikamenten oder mit Alkohol. Daher sollten das Führen von Kraftfahrzeugen, die Bedienung von Maschinen oder sonstige gefahrvolle Tätigkeiten zumindest während der ersten Tage der Behandlung unterbleiben. Die Entscheidung in jedem Einzelfall trifft der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Reaktion und der jeweiligen Dosierung.
4.8 Nebenwirkungen
Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen werden mit „Nicht bekannt“ angegeben, da sie auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar sind.
Störungen des Blutes:
Blutbildveränderungen wie Leukopenie bis hin zur Agranulozytose, Thrombopenie und Eosinophilie. Daher sollten unter der Behandlung mit Trimipramin, wie bei anderen trizyklischen Antidepressiva, regelmäßige Laborkontrollen mit Blutbildern durchgeführt werden.
Endokrine Störungen:
SIADH (Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion), Hypoglykämie.
Ähnlich wie bei anderen trizyklischen Antidepressiva: eine Erhöhung des Prolaktinspiegels sowie die Entwicklung einer Gynäkomastie bzw. einer Galaktorrhö, sexuelle Funktionsstörungen.
Psychiatrische Störungen:
Unruhe, Schlafstörungen, Stimmungsschwankungen und Verwirrtheitszustände bei älteren Patienten, delirante Syndrome.
Ein Umschlagen der Depression in Hypomanie oder Manie.
Fälle von suizidalen Gedanken oder suizidalem Verhalten während der Therapie mit Trimipramin oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4).
Störungen des Nervensystems:
Besonders zu Beginn der Behandlung: Tremor, Benommenheit, Schwindel.
Dysarthrie, Parästhesien, Polyneuropathien, Krampfanfälle und extrapyramidale Störungen wie Akathisie, Gangstörungen, Dyskinesien, Kopfschmerzen.
Störungen am Auge:
Besonders zu Beginn der Behandlung: Akkommodationsstörungen, Glaukomanfälle.
Störungen am Ohr:
Tinnitus.
Störungen des Herz-Kreislauf-Systems:
Besonders zu Beginn der Behandlung: orthostatische Hypotonie, Synkope, Tachykardie.
Blutdrucksenkung. Verlängerung des QT-Intervalls im EKG. In diesen Fällen ist die Behandlung mit Trimipramin abzubrechen.
Herzrhythmus- und Reizleitungsstörungen (QRS-Verbreiterung, PR- und QT-Verlängerung, ST-Abflachung, Schenkelblock, Torsade de Pointes) (insbesondere bei Überdosierung oder bestehenden Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems).
Störungen der Atemwege und des Brustraums:
Allergische pulmonale Symptome in Form einer interstitiellen Pneumonie (z. B. als eosinophiles Lungeninfiltrat), Alveolitis oder Pleuritis.
Störungen des Gastrointestinaltrakts:
Besonders zu Beginn der Behandlung: Mundtrockenheit, Obstipation, Verdauungsstörungen und Übelkeit, Paralytischem Ileus.
Störungen von Leber und Galle:
Als Ausdruck einer Überempfindlichkeit: Reaktionen seitens der Leber- und Gallenwege, die sich meist als vorübergehende Erhöhung von Leberenzymen und des Bilirubins im Serum im Sinne einer zytolytischen oder cholestatischen Hepatitis zeigten.
Es sollten regelmäßige Laborkontrollen mit Leberenzymbestimmungen durchgeführt werden.
Störungen der Haut:
Hautrötung, Hautausschlag. Bei entsprechender Disposition: Zeichen eines allergischen Geschehens, insbesondere der Haut. Haarausfall.
Störungen an den Knochen:
In epidemiologischen Studien, die hauptsächlich mit Patienten durchgeführt wurden, die 50 Jahre oder älter waren, wurde bei denen, die mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren (SSRIs) oder trizyklischen Antidepressiva (TCAs) behandelt wurden, ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Knochenbrüchen beobachtet. Der Mechanismus, der zu diesem Risiko führt, ist nicht bekannt.
Störungen der Nieren und Harnwege:
Miktionsstörungen, Harnverhalt.
Allgemeine Störungen:
Besonders zu Beginn der Behandlung: Müdigkeit.
Gewichtszunahme, Schwitzen, Durstgefühl.
Bei Auftreten schwerwiegender Nebenwirkungen (z. B. Agranulozytose, zerebrale Krampfanfälle, Thrombozytopenie) ist die Therapie mit Herphonal Tropfen sofort abzubrechen, und es ist eine entsprechende symptomatische Therapie einzuleiten.
Trimipramin kann insbesondere bei hoher Dosierung die Krampfschwelle erniedrigen, daher kann es bei erhöhter Anfallsbereitschaft (z. B. Entzugssyndrom nach abruptem Absetzen von Benzodiazepinen oder Barbituraten) vermehrt zu Krampfanfällen kommen.
Beim Auftreten einer manischen Verstimmung oder allergischer Hautreaktionen ist Trimipramin jedoch sofort abzusetzen.
Das gleiche gilt für das Auftreten akut produktiver Symptome bei der Behandlung depressiver Syndrome im Verlauf schizophrener Erkrankungen.
Absetzphänomene wie Unruhe, Schweißausbrüche, Übelkeit, Erbrechen und Schlafstörungen können bei einem plötzlichen Therapieabbruch einer längerfristigen hochdosierten Behandlung mit Trimipramin auftreten.
Hinweis:
Wie der Therapieeinstieg, sollte auch der Ausstieg schrittweise gemäß ärztlicher Verordnung unter allmählicher Erniedrigung der Tagesdosis erfolgen. Bei abruptem Absetzen, insbesondere nach längerer Anwendung, können in den ersten Tagen z.B. Unwohlsein, Übelkeit, Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Angst, Unruhe, erhöhte Reizbarkeit auftreten.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Bei Überdosierungen - meistens im Rahmen von Suizidversuchen - kann es zu lebensbedrohlichen Zuständen kommen. Der Patient muss daher so schnell wie möglich intensivmedizinisch behandelt werden.
a) Symptome der Intoxikation Herz-Kreislaufsystem:
AV-Block, Arrhythmie, Vorhoftachykardie, Kammertachykardie bis zu Kammerflimmern, Blutdruckabfall, Kreislaufversagen.
Zentralnervensystem:
Erregungszustände, Desorientiertheit, Halluzinationen, Delirium, extrapyramidale Symptome, zerebrale Krampfanfälle und Koma (anticholinerges Syndrom).
Atemsystem:
Bradypnoe, Atemstillstand.
b) Therapie von Intoxikationen
Sofortige Magenspülung und Gabe von Carbo medicinalis. Kontrollierte Beatmung und Anwendung eines Schrittmachers. Als Antidot Applikation von Physostigminsalicylat (Köhler) 2 mg langsam i. v. bei Erwachsenen, bei Kindern 0,5 - 1 mg i. v. Die Injektion kann bei erneutem Auftreten der Vergiftungssymptome wiederholt werden.
Hämodialyse und Hämoperfusion sind auf Grund des großen Verteilungsvolumens, der niedrigen Plasmaspiegel und der ausgeprägten Plasmaproteinbindung von Trimipramin wenig wirksam.
Bei ausgeprägter Hypotension oder Schockzustand empfiehlt sich eine entsprechende Volumensubstitution. Auf keinen Fall darf Adrenalin gegeben werden, da es zu einer lebensgefährlichen Verstärkung des Schockzustandes führen kann.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Trizyklisches Antidepressivum/Psychopharmakon ATC-Code: N06AA06
Trimipramin wirkt antidepressiv, sedierend und anxiolytisch. Trimipramin ist nach Invitro-Rezeptorbindungsstudien als atypisches Trizyklikum anzusehen, da es im Gegensatz zu vergleichbaren Substanzen seine Wirkung nicht über eine Wiederaufnahmehemmung von Noradrenalin oder Serotonin entfaltet. Es führt auch nicht zu einer ß-down-Regulation adrenerger (postsynaptischer) Rezeptoren. Trimipramin besitzt eine Affinität zu folgenden Rezeptoren: 5-HT2 > 5-HT1, D2 > D1, a1 > a2, starker H1-Antagonismus, deutliche Affinität für muskarinische Acetylcholinrezeptoren.
Damit weist das Rezeptorprofil von Trimipramin eine Ähnlichkeit mit anderen atypischen Substanzen (z. B. Clozapin) auf.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
In einer Untersuchung zur Pharmakokinetik von Trimipramin beim Menschen wurden folgende Parameter gemessen:
Nach intravenöser Gabe betrug die Eliminationshalbwertszeit ca. 23 Stunden (oral: 24 Stunden). Das Verteilungsvolumen wurde mit im Mittel 30,9l/kg und die totale metabolische Clearance mit 15,9ml/min/kg bestimmt. Die Plasmaproteinbindung von Trimipramin lag bei 94,9% (93,8 - 96,4%). Nach oraler Gabe wurde der maximale Plasmaspiegel nach ca. 3 Stunden erreicht.
Trimipramin unterliegt einem ausgeprägten Metabolismus. Die vier wichtigsten Metaboliten sind: das Didemethylderivat, das Monodemethylderivat, das Iminodibenzylderivat und das Hydroxyderivat.
Pharmakologische Untersuchungen liegen für das Monodemethylderivat und den Trimipramin-Enantiomeren vor. Es ist nicht davon auszugehen, dass diese signifikant zur Trimipramin-Wirkung beitragen.
Die Metabolisierungswege sind: verschiedene Hydroxylierungen und Konjugationen, Demethylierungen, Entalkylierungen, Desaminierungen und Veränderungen am Ringsystem.
Trimipramin wird in Form seiner Metaboliten hauptsächlich über die Niere ausgeschieden. Etwa 10% der eingenommenen Substanzmenge werden in unveränderter Form renal eliminiert.
Bei niereninsuffizienten Patienten (glomeruläre Filtrationsrate <10ml/min) sind die pharmakokinetischen Parameter Cmax, tmax, t1/2, AUC deutlich erhöht. Dies trifft auch für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zu.
Es gibt Hinweise dafür, dass bei einem Defekt des Enzyms Cytochrom-P450 II D6 die Pharmakokinetik verändert wird. Die Plasmahalbwertszeit wird stark erhöht, während Clearance und Verteilungsvolumen reduziert werden.
Bioverfügbarkeit:
Aufgrund des ausgeprägten First-Pass-Effekts beträgt die absolute Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe durchschnittlich 41,4 %. Dabei lagen die Einzelwerte zwischen 17,8% und 62,7 %.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Eine eingeschränkte Mutagenitätsprüfung mit Trimipramin ergab keine Hinweise auf ein mutagenes Potential. Eine Studie zum kanzerogenen Potential von Trimipramin an Mäusen verlief negativ.
Trimipramin ist unzureichend auf reproduktionstoxische Eigenschaften untersucht. Es liegen Hinweise auf Missbildungen von zwei Tierspezies vor. Auswirkungen auf die Entwicklung in der Fetalphase und postnatale Folgen einer In-utero-Exposition sind nicht untersucht. Bei männlichen Ratten wurde eine Störung des Paarungsverhaltens festgestellt. In einer Generationsstudie an der Ratte wurde bei den Trimipramin-exponierten Tieren eine erhöhte Totgeburtsrate und eine geringere Anzahl an Würfen gefunden. Es ist nicht untersucht, ob Trimipramin die männliche oder weibliche Fertilität beeinträchtigt.
Für einige trizyklische Antidepressiva (z.B. Imipramin) ist bekannt, dass sie in mikromolaren Konzentrationen exprimierte HERG-Kanäle blockieren. Diese Kanäle sind für die Repolarisation im Herz verantwortlich. Die Substanzen haben daher das Potential zur Auslösung bestimmter Formen von Kammerherzrhythmusstörungen (Torsades de Pointes). Für Trimipramin gibt es bisher keine Untersuchungen dazu.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Polysorbat 80, Natriumdodecylsulfat, Ethanol 96 %, Pfefferminzöl, gereinigtes Wasser.
6.2 Inkompatibilitäten Keine bekannt.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Die Dauer der Haltbarkeit von Herphonal Tropfen beträgt 3 Jahre.
Nach dem Öffnen ist die Lösung 12 Monate haltbar.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Das Behältnis fest verschlossen halten.
Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Herphonal Tropfen sind in Braunglasflaschen mit 30 ml Lösung zum Einnehmen erhältlich.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Diese Maßnahme hilft die Umwelt zu schützen.
7. Inhaber der Zulassung
Temmler Pharma GmbH & Co. KG
Temmlerstraße 2
35039 Marburg
Postfach 22 69
35010 Marburg
Telefon: (06421) 494-0
Telefax: (06421) 494-201
8. Zulassungsnummer(n)
61361.00.00
9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung
26.05.2006 / 13.06.2013
10. Stand der Information
September 2013
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
Dok-Nr.: TA000020139416390004
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