Radioaktives Arzneimittel

Gebrauchsinformation und Fachinformation

Hippuran (I123) Injection DRN 5376

Lösung zur intravenösen Injektion, auf Anforderung hergestellt.

Wirkstoff: ο-(¹²³I) Iodhippursäure

Zusammensetzung

1 ml Injektionslösung enthält zum Kalibrierungstermin:

Arzneilich wirksamer Bestandteil:

ο-(¹²³I) Iodhippursäure 37 MBq

Sonstige Bestandteile

ο-Iodhippursäure, Citronensäure 1 H₂O,

Natriumcitrat 2 H₂O, Natriumsulfat 10 H₂O,

Natriumhydroxid, Kupfer (II)-sulfat 5 H₂O,

Wasser für Injektionszwecke.

Physikalische Eigenschaften des Radionuklids Iod-123:

Iod-123 ist ein Zyklotronprodukt. Es zerfällt überwiegend unter Emission von Gammaquanten mit Energien von 159 keV (83,4 %), 440 keV (0,4 %) und

529 keV (1,4 %) zu stabilem Tellur-123. Die physikalische Halbwertzeit beträgt 13,2 Stunden.

Darreichungsformen und Packungsgrößen

Fläschchen mit 0,5, 1,0, 2,0 oder 5,0 ml Lösung zur intravenösen Injektion.

Die Injektionslösung enthält zum Kalibrierungstermin 37 MBq o‑(¹²³I)Iodhippursäure pro ml. Die Aktivität und das Volumen der Injektionslösung sind auf der Packung angegeben. Die Fläschchen aus farblosem Glas (Typ I, Ph.Eur.) mit Verschluß aus Butylgummi ist durch einen Bleibehälter abgeschirmt und wird in einem versiegelten Zinnbehälter geliefert.

Stoff- oder Indikationsgruppe

Radioaktives Diagnostikum.

Pharmazeutischer Unternehmer

Mallinckrodt Medical BV

Westerduinweg 3

NL-1755-LE Petten

Hersteller

B.V. Cyclotron V.U.

De Boelelaan 1085 c

NL-1081 HV Amsterdam

Anwendungsgebiete

Gegenanzeigen

Absolute Gegenanzeigen

Sind nicht bekannt.

Schwangerschaft und Stillzeit

Falls es erforderlich ist, einer Frau im gebärfähigen Alter ein radioaktives Arzneimittel zu verabreichen, so ist festzustellen, ob eine Schwangerschaft vorliegt. Grundsätzlich muß von einer Schwangerschaft ausgegangen werden, wenn die Menstruation ausgeblieben ist. Im Zweifelsfall sollte die Strahlenexposition auf das für die benötigte klinische Information unumgängliche Mindestmaß verringert werden. Alternative Untersuchungsmethoden, bei denen keine ionisierenden Strahlen angewendet werden, sollten in Erwägung gezogen werden.

Nuklearmedizinische Untersuchungen bei Schwangeren schließen auch eine Strahlenexposition des Feten ein. Die Verabreichung von 40 MBq ergibt eine im Uterus absorbierte Dosis von 0,7 mGy. Strahlendosen über 0,5 mGy werden für den Feten als potentielles Risiko betrachtet.

Hippuran (I123) Injection DRN 5376 darf daher während der Schwangerschaft nur bei vitaler Indikation und nur soweit keine Alternativen zur Verfügung stehen, verabreicht werden.

Ein geringer Teil der verabreichten Aktivität tritt in die Muttermilch über. Bevor das Arzneimittel verabreicht wird, ist zu prüfen, ob eine Verschiebung der Untersuchung auf einen Zeitpunkt nach Beendigung der Stillperiode klinisch zu verantworten ist und ob im Hinblick auf eine möglichst geringe Ausscheidung von Radioaktivität in die Muttermilch das geeignete radioaktive Arzneimittel gewählt wurde. Falls eine Anwendung erforderlich ist, sollte das Stillen für mindestens 12 Stunden unterbrochen und die Muttermilch verworfen werden.

Das Stillen kann wiederaufgenommen werden, wenn durch Kontrollmessungen gesichert ist, daß die Strahlenexposition für das Kind nicht mehr als 1 mSv beträgt.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

• Eine nuklearmedizinische Untersuchung mit ο-(¹²³I) Iodhippursäure darf bei Kindern nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung durchgeführt werden.

• Es ist darauf zu achten, daß der Wasserhaushalt des Patienten zum Untersuchungszeitpunkt ausgeglichen ist und der Patient nach der Untersuchung ausreichend Flüssigkeit zu sich nimmt und häufig die Blase entleert.

• Eine Kontamination durch die vom Patienten ausgeschiedene Radioaktivität (Verschütten von Urin, Erbrechen usw.) muß vermieden werden.

• ο-(¹²³I) Iodhippursäure sollte bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen Iod nur mit äußerster Vorsicht angewendet werden.

• Bei der Injektion des Arzneimittels ist sorgfältig darauf zu achten, daß das Radioaktive Material nicht aus dem Gefäß austritt und in das umgebende Gewebe gelangt.

• Radioaktive Arzneimittel dürfen nur von dazu berechtigten Personen in speziell dafür bestimmten klinischen Bereichen in Empfang genommen, gehandhabt und verabreicht werden. Dazu muß die Genehmigung der für den Strahlenschutz örtlich zuständigen Genehmigungs- und Aufsichtsbehörde vorliegen. Die Festlegungen in der Verordnung über den Schutz vor Schäden durch ionisierende strahlen (Strahlenschutzverordnung) und in der dazu ergangenen „Richtlinie Strahlenschutz in der Medizin“ sind zu beachten.

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Arzneimittel, die den renalen Plasmafluß steigern (z.B. Dopamin, Furosemid) oder ihn senken (z.B. Dopaminantagonisten), können zu einer Über- bzw. Unterschätzung der Nierenfunktion führen. Probenicid hemmt den tubulären Transport von organischen Säuren, wodurch es zu einer verminderten renalen Anreicherung und Ausscheidung der ο-(¹²³I) Iodhippursäure und zur falschen Beurteilung der Tubulusfunktion kommen kann. Nierentoxische Substanzen wie Cyclosporin, Cisplatin, Aminoglykoside können die Differentialdiagnose von Nierenfunktionsstörungen erschweren. Iodhaltige Röntgenkontrastmittel können eine – meist vorübergehende – Beeinträchtigung der Nierenfunktion verursachen. Daher sollte eine Untersuchung mit Hippuran (I123) Injection DRN 5376 frühestens 1 – 2 Wochen nach Anwendung eines iodhaltigen Röntgenkontrastmittels durchgeführt werden.

Inkompatibilitäten

Um die Stabilität des radioaktiven Arzneimittels nicht zu beeinträchtigen, darf es nicht mit anderen Arzneimitteln oder Komponenten gemischt oder zusammen verabreicht werden.

Dosierungsanleitung, Art und Dauer der Anwendung

Soweit nicht anders verordnet, beträgt die empfohlene Dosis für einen Erwachsenen (70 kg) einmalig zu diagnostischen Zwecken:

• Untersuchungen mittels mehrfacher Serumproben: 4 MBq

• Untersuchungen mittels meßsonden: 10 – 20 MBq

• Untersuchungen mittels Gammakamera: 20 – 40 MBq

Die für Kinder erforderliche Dosierung wird nach folgender Formel berechnet:

Aktivität-Erwachsener (MBq) x Körperoberfläche[m²]

A ktivität-Kind [MBq] =

1,73

Alternativ dazu kann entsprechend der Empfehlung der „Paediatric Task Group der European Association of Nuclear medicine“ der erforderliche Kinderdosierung nach folgender Tabelle ermittelt werden:

3 kg = 0,1 4 kg = 0,14 6 kg = 0,19 8 kg = 0,23 10 kg = 0,27

12 kg = 0,32 14 kg = 0,36 16 kg = 0,40 18 kg = 0,44 20 kg = 0,46

22 kg = 0,50 24 kg = 0,53 26 kg = 0,56 28 kg = 0,58 30 kg = 0,62

32 kg = 0,65 34 kg = 0,68 36 kg = 0,71 38 kg = 0,73 40 kg = 0,76

42 kg = 0,78 44 kg = 0,80 46 kg = 0,82 48 kg = 0,85 50 kg = 0,88

52 – 54 kg = 0,90 56- 58 kg = 0,92 60 – 62 kg = 0,96 64 – 66 kg = 0,98 68 kg = 0,99

Bei szintigraphischen Untersuchungen ist für Säuglinge (bis zu einem Jahr) eine Mindestaktivität von 5 – 10 MBq erforderlich.

Das Arzneimittel wird ausschließlich intravenös injiziert. Es wird empfohlen, vor der Verabreichung die Radioaktivität der Lösung zu messen.

Überdosierung und andere Dosierungsfehler

Da nur geringe Substanzmengen verabreicht werden, sind Überdosierungen im pharmakologischen Sinn nicht zu erwarten. Bei Überdosierung der Radioaktivität kann die Strahlenexposition durch Maßnahmen zur Steigerung der Harnausscheidung (forcierte Diurese) und häufige Blasenentleerung reduziert werden.

Nebenwirkungen

Für o-Iodhippursäure sind in der Literatur Einzelfälle von vorübergehendem Blutdruckabfall, Schwitzen und Übelkeit, stammbetontem Exanthem und schweren anaphylaktischen Reaktionenen beschrieben worden.

Bei jedem Patienten ist eine sorgfältige Abwägung zwischen dem zu erwartenden diagnostischen Nutzen und dem mit der Strahlenexposition verbundenen Risiko vorzunehmen. Um die Strahlendosis so gering wie möglich zu halten, darf die zu verabreichende Aktivität nicht höher bemessen werden als für den Erhalt der diagnostischen Information erforderlich ist.

Ionisierende Strahlen können Krebs und Erbgutveränderungen erzeugen. Nach dem derzeitigen wissenschaftlichen Erkenntnisstand sind diese Effekte mit geringer Häufigkeit zu erwarten, da die meisten nuklearmedizinischen Untersuchungen mit niedrigen Strahlendosen verbunden sind. Bei den meisten nuklearmedizinischen Untersuchungen beträgt die effektive Dosis weniger als 20 mSv. Höhere Strahlendosen können unter bestimmten klinischen Voraussetzungen gerechtfertigt sein.

Hinweise und Angaben zur Haltbarkeit

Das Arzneimittel soll nach Ablauf des auf Behältnis und äußerer Umhüllung angegebenen Verfallzeitpunktes nicht mehr angewendet werden. Der Kalibrierungstermin und der Verfallzeitpunkt (20 Stunden nach Kalibrierungstermin) sind auf dem Etikett der Abschirmung (versiegelter Behälter) angegeben und erscheinen ebenfalls auf den jeweiligen Versandunterlagen.

Haltbarkeit nach Anbruch: nach dem Aufstechen muß die Lösung innerhalb von 8 Stunden verwendet werden. Die gebrauchsfertige Lösung enthält kein Konservierungsmittel.

Lager- und Aufbewahrungshinweise

Das Fläschchen ist bei 15 – 25 °C (Raumtemperatur) zu lagern. Besondere Lagerbedingungen sind nicht erforderlich, außer einer geeigneten Abschirmung der emittierten Strahlung.

Vorsichtmaßnahmen für die Entsorgung

Nicht verwendetes Hippuran (I123) Injection DRN 5376 kann man im gesicherten Bereich stehen lassen, bis die Aktivität soweit abgeklungen ist, daß das Präparat nach den strahlenrechtlichen Bestimmungen nicht mehr als radioaktiv gilt und als nicht radioaktiver Abfall behandelt werden kann. Die „Richtlinie Strahlenschutz in der Medizin“ ist auch bei der Entsorgung zu beachten.

Stand der Information

August 2002

Zusätzliche Information für Fachkreise

Apothekenpflichtig

Vertrieb nach § 47 Abs. 1 AMG.

Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften und Angaben über die Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit

Pharmakodynamische Eigenschaften

Die bei diagnostischen Untersuchungen verabreichte Substanzmenge an Iodohippurat zeigte bisher keine pharmakodynamischen Effekte. Auch aufgrund der Strahlendosis, die für das diagnostische Verfahren verwendet wird, sind pharmakodynamische Wirkungen nicht zu erwarten.

Pharmakologische Eigenschaften

Nach intravenöser Injektion wird o-(¹²³I) Iodhippursäure schnell in der extrazellulären Flüssigkeit verteilt. Der maximale Plasmaspiegel wird nach ca. 0,5 bis 2 Minuten erreicht. Ca. 70 % sind im Plasma reversibel an Proteine gebunden. Erythrozyten binden etwa 20 – 30 % der ο-(¹²³I) Iodhippursäure. Eine Metabolisierung findet nicht statt.

Ein Konzentrationsmaximum in der Niere wird beim Gesunden 2 bis 5 Minuten nach der Injektion erreicht, abhängig vom Grad der Hydratation des Patienten, der Nierenbeschädigung, der Natur der Nierenerkrankungen und der Medikation. Bei Nierengesunden finden zich 50 % der applizierten aktivität ca. 15 Minuten nach der Injektion in der Harnblase wieder.

Ca. 80 % werden proximal tubulär sezerniert und ca. 20 % glomerulär filtriert. Die Transitzeit für den aktiven Transport von ο-(¹²³I) Iodhippursäure aus den peritubulären Kapillaren über die Basalmembran in die proximalen Tubuluszellen und von dort in das Tubuluslumen beträgt nur wenige Sekunden. Die passive Diffusion spielt eine untergeordnete Rolle. Die hepatobiliäre Elimination liegt unter 0,4 % und erreicht nur in Fällen hochgradiger Niereninsuffizienz Werte bis zu 5 %. Die Eliminationshalbwertzeit aus dem Gesamtkörper beträgt ca. 25 Minuten. In Fällen kompensierter Niereninsuffizienz beträgt die Eliminationshalbwertzeit einige Stunden und bei völlig fehlender Nierenleistung einige Tage.

Toxikologische Eigenschaften

Studien zur akuten Toxizität wurden an Mäusen, Ratten und Kaninchen durchgeführt. Nach einer einmaligen intravenösen Gabe von 50 mg Iodhippursäure/kg Körpergewicht an Mäuse bzw. 25 mg Iodhippursäure/kg Körpergewicht an Ratten wurden über einen Zeitraum von 3 Wochen keine unerwünschten Wirkungen oder Wachstumsverzögerungen beobachtet. Kaninchen, zeigten nach einer einmaligen intravenösen Gabe von 2,0 – 2,5 mg Natrium ο- Iodhippurat/kg Körpergewicht während eines Beobachtungszeitraums von 4 Monaten keine nachteiligen Veränderungen. Die Gabe von o‑Iodhippursäure über einen Zeitraum von 14 Tagen an Hunde in Dosen bis 1,0 mg/kg KG bzw. an Ratten bis 10,0 mg/kg KG zeigte keine unerwünschten Wirkungen. Die LD₅₀ liegt für Mäuse bei 3,8 g/kg körpergewicht und für Ratten bei 4,0 g/kg Körpergewicht.

Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität sowie zum mutagenen oder Kanzerogenen Potential wurden nicht durchgeführt.

Ionisierende Strahlen können Krebs erzeugen. Diese Wirkung ist für Strahlendosen ab 200 mSv belegt. Die Strahlendosis von ca. 0,5 bis 2,3 mSv (effektive Dosis), die mit der diagnostischen Anwendung dieses radioaktiven Arzneimittels verbunden ist, liegt unterhalb (bei normaler Nierenfunktion) bzw. innerhalb (bei gestörten Abfluß) der jährlichen Schwankungsbreite der natürlichen Strahlenexposition. Es gibt keine gesicherten Hinweise dafür, daß das Risiko für Krebs bei derart niedrigen Strahlendosen erhöht ist. Gleiches gilt für das Risiko von Mutationen.

Strahlendosimetrie

Normale Nierenfunktion

(Angabe aus ICRP 53)

Absorbierte Dosis pro applizierter Aktivität (mGq/MBq)

Organ Erwachsene 15 Jahre 10 Jahre 5 Jahre 1 Jahr

Nebennieren 0,00092 0,0011 0,0018 0,0029 0,0058

Blasenwand 0,2 0,25 0,37 0,55 1,0

Knochenoberfläche 0,0013 0,0016 0,0025 0,0039 0,008

Brustdrüse 0,00044 0,00044 0,0007 0,0012 0,0025

Gastrointestinaltrakt

Magenwand 0,00079 0,00097 0,0018 0,003 0,0057

Dünndarm 0,0032 0,0039 0,0065 0,011 0,019

oberer Dickdarm 0,0025 0,0032 0,0053 0,0089 0,016

unterer Dickdarm 0,0075 0,0098 0,015 0,022 0,039

Nieren 0,0064 0,0079 0,011 0,016 0,029

Leber 0,00072 0,0009 0,0016 0,0027 0,0052

Lunge 0,00048 0,00062 0,00098 0,0016 0,0032

Ovarien 0,0073 0,009 0,014 0,0021 0,0036

Pankreas 0,00089 0,001 0,0019 0,0031 0,0661

Rotes Knochenmark 0,0025 0,003 0,0043 0,0058 0,0087

Milz 0,00082 0,001 0,0017 0,0028 0,0055

Testes 0,0046 0,0071 0,014 0,022 0,044

Schilddrüse 0,00037 0,00056 0,00091 0,0015 0,0029

Uterus 0,0017 0,021 0,035 0,053 0,092

Andere Gewebe 0,0022 0,0026 0,004 0,0063 0,011

Effektive Dosis

(mSv/MBq) 0,015 0,019 0,028 0,043 0,078

Bei einer injizierten Aktivität von 40 MBq (bei einem Körpergewicht von 70 kg) beträgt die effektive Dosis 0,6 mSv. Die Blasenwand erhält 80 % der effektiven Dosis.

Hippuran (I123) Injection DRN 5376 enthält keine Verunreinigung mit Iod-124. Die Verunreinigung mit Iod-125 kann maximal 0,15 % oder 0,3 MBq für 200 MBq verabreichte I-123-Aktivität betragen.

Abnormale Nierenfunktion

Absorbierte Dosis pro applizierter Aktivität (mGy/MBq)

Organ Erwachsene 15 Jahre 10 Jahre 5 Jahre 1 Jahr

Nebennieren 0,0053 0,0065 0,01 0,016 0,029

Blasenwand 0,11 0,14 0,2 0,3 0,55

Knochenoberfläche 0,0051 0,0062 0,0097 0,015 0,03

Brustdrüse 0,0034 0,0034 0,005 0,0081 0,016

Gastrointestinaltrakt

Magenwand 0,0044 0,0055 0,0088 0,013 0,024

Dünndarm 0,006 0,0073 0,012 0,018 0,033

oberer Dickdarm 0,0056 0,0069 0,011 0,017 0,031

unterer Dickdarm 0,0078 0,01 0,016 0,023 0,042

Nieren 0,027 0,032 0,045 0,065 0,11

Leber 0,0059 0,0076 0,011 0,016 0,03

Lunge 0,0038 0,0048 0,0073 0,012 0,022

Ovarien 0,0079 0,0098 0,015 0,024 0,042

Pankreas 0,0051 0,0063 0,0099 0,015 0,028

Rotes Knochenmark 0,0064 0,0078 0,012 0,017 0,03

Milz 0,0049 0,0059 0,0093 0,015 0,026

Testes 0,0053 0,0074 0,013 0,021 0,04

Schilddrüse 0,003 0,0045 0,0074 0,012 0,022

Uterus 0,012 0,016 0,027 0,041 0,072

Andere Gewebe 0,0045 0,0053 0,0083 0,013 0,024

Effektive Dosis

(mSv/MBq) 0,013 0,016 0,024 0,037 0,067

Die effektive Dosis einer applizierten Aktivität von 40 MBq beträgt 0,5 mSv (bei einem Körpergewicht von 70 kg). Die Blasenwand erhält 51 % der effektiven Dosis.

Einseitige Nierenstenose

Absorbierte Dosis pro applizierter Aktivität (mGy/MBq)

Organ Erwachsene 15 Jahre 10 Jahre 5 Jahre 1 Jahr

Nebennieren 0,04 0,044 0,07 0,11 0,02

Blasenwand 0,11 0,13 0,1 0,3 0,54

Knochenoberfläche 0,005 0,0067 0,011 0,018 0,039

Brustdrüse 0,0012 0,0012 0,0027 0,0042 0,0077

Gastrointestinaltrakt

Magenwand 0,011 0,011 0,019 0,025 0,035

Dünndarm 0,01 0,013 0,021 0,031 0,054

oberer Dickdarm 0,0097 0,012 0,018 0,028 0,045

unterer Dickdarm 0,0062 0,008 0,013 0,021 0,034

Nieren 0,78 0,94 1,3 1,9 3,3

Leber 0,012 0,015 0,024 0,034 0,053

Lunge 0,0027 0,0041 0,0065 0,011 0,021

Ovarien 0,0071 0,0085 0,014 0,023 0,041

Pankreas 0,02 0,024 0,038 0,055 0,089

Rotes Knochenmark 0,013 0,015 0,022 0,03 0,043

Milz 0,031 0,039 0,061 0,091 0,14

Testes 0,0028 0,004 0,0078 0,013 0,027

Schilddrüse 0,00036 0,00054 0,001 0,0021 0,0038

Uterus 0,012 0,014 0,024 0,038 0,065

Andere Gewebe 0,0058 0,0069 0,010 0,016 0,028

Effektive Dosis

(mSv/MBq) 0,062 0,075 0,11 0,16 0,27

Die effektive Dosis einer applizierten Aktivität von 40 MBq beträgt 2,48 mSv (bei einem Körpergewicht von 70 kg). Die Blasenwand erhält 51 % der effektiven Dosis. Bei einseitiger Störung der Nierenabflußverhältnisse steigt die Exposition der Nieren auf etwa das 120fache des Wertes bei normalen Abflußverhältnissen an.