Document: 21.11.2005   Gebrauchsinformation (deutsch) change

• 06.10.2009   Gebrauchsinformation (deutsch)
• 23.07.2008   Gebrauchsinformation (deutsch)
• 21.11.2005   Gebrauchsinformation (deutsch)

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Gebrauchsinformation

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorg­fältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arz­neimittels beginnen. Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möch­ten Sie diese später nochmals lesen. Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker. Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich ver­schrieben und darf nicht an Dritte weiter gegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese das selbe Krankheitsbild haben wie Sie.

Die Packungsbeilage beinhaltet:

Holoxan Lösung 2 g

Wirkstoff: Ifosfamid
Darreichungsform: Infusionslösung

Arzneilich wirksamer Bestandteil:
1 Injektionsflasche mit 50 ml Lösung enthält: Ifosfamid 2 g

Sonstigen Bestandteile:
Mannitol 1,175 g, Wasser für Injektionszwecke 50 ml

Darreichungsform und Packungsgrößen:
Packung mit 1 Durchstechflasche Holoxan Lösung 2 g
Packung mit 10 Durchstechflaschen Holoxan Lösung 2 g

Holoxan Lösung 2 g ist ein Zytostatikum aus der Gruppe der Alkylantien.

Pharmazeutische Unternehmer

Baxter Oncology GmbH

Kantstrasse 2

D-33790 Halle

Holoxan Lösung 2 g wird angewendet bei:

Die Anwendung soll ausschließlich durch onkologisch erfahrene Ärzte erfolgen.

Hodentumoren(Hodenkrebs)
Zur Kombinationschemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren in den Stadien II bis IV nach TNM-Klassifikation (Seminome und Nicht-Seminome), welche nicht oder nicht genügend auf eine Initialchemotherapie ansprechen.

Mammakarzinom (Brustkrebs)
Zur Palliativtherapie bei fortgeschrittenen, therapierefraktären bzw. rezidivierenden Mamma-karzinomen.

Nicht-kleinzelligeBronchialkarzinome (bestimmte Art des Lungenkrebses)
Zur Einzel- oder Kombinationschemotherapie von Patienten mit inoperablen oder metastasierten Tumoren.

Weichteilsarkome (inkl. Osteosarkom und Rhabdomyosarkom; Geshwulst der Weichteile)
Zur Einzel- oder Kombinationschemotherapie des Rhabdomyosarkoms oder des Osteosarkoms nach Versagen der Standardtherapien. Zur Einzel- oder Kombinationschemotherapie anderer Weichteilsarkome nach Versagen der Chirurgie und Strahlentherapie.

Ewing-Sarkom.(spezielle Art des Knochentumors)
Zur Kombinationschemotherapie nach Versagen der zytostatischen Primärtherapie.

Non-Hodgkin-Lymphome (Lymphgeschwülste)
Zur Kombinationschemotherapie bei Patienten mit hochmalignen Non-Hodgkin-Lymphomen, welche nicht oder nur unzureichend auf die Initialtherapie ansprechen. Zur Kombinations-therapie von Patienten mit rezidivierten Tumoren.

Besonderer Hinweis:

Tritt unter der Behandlung mit Holoxan^®Lösung 2 g eine Zystitis mit Mikro- oder Makro-hämaturie auf, sollte die Holoxan^®Lösung 2 g-Therapie bis zur Normalisierung des Befundes unterbrochen werden.

Wann darf Holoxan Lösung 2 g nicht angewendet werden

Holoxan Lösung 2 g soll nicht angewendet werden bei

• bekannter Überempfindlichkeit gegen Ifosfamid

• schwerer Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion (insbesondere bei chemo- und/oder strahlentherapeutisch vorbehandelten Patienten)

• floriden (stark ausgeprägten) Infektionen

• eingeschränkter Nierenfunktion und/oder Harnabflußbehinderungen

• Zystitis (Blasenentzündung)

• Schwangerschaft (siehe gesonderten Hinweis)

• Stillzeit (siehe gesonderten Hinweis)

Wegen des Risikos einer möglichen ZNS-Toxizität von Ifosfamid ist eine sorgfältige Beobachtung des Patienten erforderlich. Im Falle einer Enzephalopathie (nicht entzündliche Erkrankung des Gehirns) ist die Behandlung mit Ifosfamid abzubrechen und auch nicht wieder aufzunehmen.

Wann sollte Holoxan Lösung 2 g nicht angewendet werden?

Abflußbehinderungen innerhalb der ableitenden Harnwege, Harnblasenentzündung sowie Infektionen und Elektrolytstörungen müssen vor Therapiebeginn ausgeschlossen bzw. behoben werden.

Holoxan Lösung 2 g sollte wie alle Zytostatika generell mit Vorsicht bei geschwächten und älteren Patienten angewendet werden sowie bei Patienten, die zuvor eine Bestrahlungs-behandlung erhielten.

Besondere Vorsicht ist ebenfalls bei Patienten mit geschwächtem Immunsystem geboten, wie
z. B.: Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit), chronischen Leber- oder Nierenerkrankungen.

Patienten mit Hirnmetastasen, zerebraler Symptomatik (Krankheitszeichen des Großhirnes) und/oder eingeschränkter Nierenfunktion sollten regelmäßig beobachtet werden.

Was müssen Sie in Schwangerschaft und Stillzeit beachten?

Bei vitaler (das Leben erhaltende) Indikation zur Behandlung einer Patientin ist während des
1. Drittels der Schwangerschaft eine medizinische Beratung zu einer möglichen Schwanger-schaftsunterbrechung zwingend erforderlich. Nach dem 1. Drittel der Schwangerschaft sollte eine nicht aufzuschiebende Chemotherapie erst nach vorheriger Aufklärung über das zwar geringe, aber nicht auszuschließende Risiko von Auffälligkeiten der Kinder durchgeführt werden. Während der Behandlung darf nicht gestillt werden.

Empfängnisverhütende Maßnahmen

Ifosfamid kann erbgutschädigend wirken. Es wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen. Männern, die mit Holoxan Lösung 2 g behandelt werden, wird daher empfohlen, sich vor Therapiebeginn über eine Spermakonservierung beraten zu lassen. Frauen sollten während der Behandlung mit Holoxan Lösung 2 g nicht schwanger werden. Tritt während der Behandlung dennoch eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglich-keit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Die Dauer der empfängnisverhütenden Maßnahmen nach Abschluß der Chemotherapie sollte sich nach der Prognose der Grunderkrankung und dem Kinderwunsch der Eltern richten. Die Möglichkeit einer genetischen Beratung sollte auch hier genutzt werden.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Warnhinweise

Welche Vorsichtsmaßnahmen müssen beachtet werden?

Beim Umgang mit Holoxan Lösung 2 g sind die für die Handhabung von Chemotherapeutika bekannten Sicherheitsmaßnahmen zu beachten (vgl. das jeweils gültige Merkblatt M620 der Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege).

Ifosfamid ist nach Aktivierung in der Leber eine mutagene (Veränderungen im Erbgut erzeugende) und potentiell auch karzinogene (krebserzeugende) Substanz. Haut- und Schleimhautkontakte sind deshalb zu vermeiden.

Was müssen Sie im Straßenverkehr sowie bei der Arbeit mit Maschinen und bei Arbeiten ohne sicheren Halt beachten?

Ifosfamid kann zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Bedienung von Maschinen führen, entweder direkt durch Auslösung einer Enzephalopathie (nicht entzündliche Erkrankung des Gehirns) oder indirekt durch Auslösung von Übelkeit und Erbrechen - besonders bei gleichzeitiger Anwendung von auf das ZNS wirkenden Pharmaka oder Alkohol.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Welche anderen Arzneimittel beeinflussen die Wirkung von Holoxan Lösung 2 g ?

Eine Verstärkung der Myelotoxizität (Knochenmarkschädigung) durch Wechselwirkungen mit anderen Zytostatika oder Bestrahlung ist zu berücksichtigen. Ifosfamid kann die Bestrahlungs-reaktion der Haut verstärken.

Durch eine (vorausgegangene oder gleichzeitige) Gabe von nephrotoxischen Medikamenten wie z. B. Cisplatin, Aminoglykosiden, Acyclovir oder Amphotericin B kann die Nephrotoxizität (Nierenschädigung) von Ifosfamid und in Folge hiervon auch die Hämato- und ZNS-Toxizität (Schädigung des Blut- und Zentralnervensystems) verstärkt werden.

Wegen der immunsuppressiven (immunschwächenden) Effekte von Ifosfamid ist mit einem verminderten Ansprechen auf die jeweilige Vakzine (Impfstoffe) zu rechnen. Bei Lebend-vakzinen besteht die Gefahr einer Impfschädigung.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin kann es zu einer verstärkten Herabsetzung der Blutgerinnung und zu einem erhöhten Blutungsrisiko kommen.

Auf das ZNS wirkende Medikamente (wie z. B. Antiemetika, Tranquilizer, Narkotika oder Antihistaminika) sind bei Verdacht auf eine Ifosfamid-bedingte Enzephalopathie (nicht entzündliche Erkrankung des Gehirns) mit besonderer Zurückhaltung anzuwenden oder möglichst abzusetzen.

Folgende Wechselwirkungen sind in Analogie zu Cyclophosphamid denkbar:

• Verstärkung der Myelosuppression (Knochenmarkschädigung) bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol oder Hydrochlorothiazid;

• Verstärkte Wirkung und Toxizität bei gleichzeitiger Gabe von Chlorpromazin, Trijodthyronin oder Aldehyddehydrogenasehemmern wie Disulfiram (Antabus^®);

• Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung von Sulfonylharnstoffen;

• Bei vorausgegangener oder gleichzeitiger Behandlung mit Phenobarbital, Phenytoin oder Chloralhydrat besteht die Möglichkeit der Induktion mikrosomaler Leberenzyme;

• Verstärkung der muskelrelaxierenden Wirkung von Suxamethonium.

Welche Genussmittel, Speisen und Getränke sollten Sie meiden?

Generell sollte bei einer Ifosfamid Behandlung auf den Genuß alkoholischer Getränke verzichtet werden.

Wegen der Möglichkeit einer verminderten Aktivierung und damit verminderten Wirksamkeit von Ifosfamid durch eine in Grapefruits enthaltene Substanz, sollte auf den Genuß von Grapefruits oder Grapefruitsaft verzichtet werden.

Beachten Sie bitte, dass diese Angaben auch für vor kurzem angewendete Arzneimittel gelten können.

Wie viel und wie oft sollte Holoxan Lösung 2 g angewendet werden?

Dosierung

Die Anwendung soll ausschließlich durch onkologisch erfahrene Ärzte erfolgen.

Die Dosierung muß stets individuell erfolgen.

Die gebräuchlichste Dosierung in der Monotherapie bei Erwachsenen ist die fraktionierte Applikation. Soweit nicht anders verordnet, gelten die folgenden Dosierungsempfehlungen: Bei der fraktionierten Applikation(Unterteilung der Gesamtdosis in mehrere in Abständen verab-folgten Teildosen; Infusionsdauer beträgt je nach Volumen zwischen 30 und 120 min) wird in der Regel an 5 aufeinanderfolgenden Tagen täglich 1,2 - 2,4 g Ifosfamid/m²Körperoberfläche (bis zu 60 mg/kg Körpergewicht) i.v. verabreicht.

Holoxan Lösung 2 g kann auch in einer hohen Einzeldosis, meist in Form einer 24-Stunden-Dauer-Infusion, gegeben werden. Hier liegt die Dosierung im allgemeinen bei 5 g/m²Körper-oberfläche (125 mg/kg Körpergewicht) und sollte 8 g/m² Körperoberfläche (200 mg/kg Körper-gewicht) pro Zyklus nicht überschreiten. Bei hoher Einzeldosis muß mit stärkeren Hämato-, Uro-, Nephro- und ZNS-Toxizitäten gerechnet werden.

Wie bei anderen Zytostatika müssen auch bei Ifosfamid vor jedem Chemotherapiezyklus und in den Intervallen zwischen den Zyklen Kontrollen des Blutbildes erfolgen. Je nach den Blutbild-werten sind Dosisanpassungen vorzunehmen.

Hinweis: Richtlinien zur Dosisreduktion bei Myelosuppression

Leukozytenzahl l	Thrombozytenzahl l
4000	100 000	100 % der vorgesehenen Dosis
4000 bis 2500	100 000 bis 50 000	50 % der vorgesehenen Dosis
2500	50 000	Verschiebung bis zur Normalisierung oder individuelle Entscheidung

In der Kombinationschemotherapie mit anderen Zytostatika ist die Dosis dem jeweils angewandten Therapieschema anzupassen.

Bei der Kombination mit anderen myelotoxischen Medikamenten müssen unter Umständen Dosisanpassungen vorgenommen werden.

Hinweise:

Wegen seines urotoxischen Potentials soll Ifosfamid grundsätzlich mit Mesna kombiniert werden. Sowohl andere Toxizitäten als auch die therapeutischen Wirkungen von Ifosfamid werden durch Mesna nicht beeinflußt. Tritt unter der Behandlung mit Ifosfamid eine Zystitis (Blasenentzündung) mit Mikro- und Makrohämaturie (Blut im Urin) auf, sollte die Therapie bis zur Normalisierung unterbrochen werden.

Art und Dauer der Anwendung

Die Therapiezyklen können alle 3 – 4 Wochen wiederholt werden. Die Intervalle hängen u. a. vom Blutbild und der Erholung von eventuellen Nebenwirkungen oder Begleiterscheinungen ab. Der vorschriftsmäßige Schutz der ableitenden Harnwege mit Mesna (Uroprotektor^®, Uromitexan^®) sollte eingehalten werden.

Es sind regelmäßige Kontrollen des Blutbildes, der Nierenfunktion sowie des Urinstatus und Sediments erforderlich.

Eine rechtzeitige Gabe von Antiemetika ist angezeigt.

Zur intravenösen Infusion (ca. 30 – 120 min) wird Holoxan-Lösung in 250 ml Ringerlösung oder 5%ige Glucoselösung oder 0,9%ige Kochsalzlösung verdünnt. Zur längeren Anwendung über ein bis zwei Stunden empfiehlt sich die Verdünnung mit 500 ml Ringerlösung oder 5%iger Glukoselösung oder 0,9%iger Kochsalzlösung. Für die kontinuierliche 24 h Infusion mit hoch-dosiertem Ifosfamid, wird Holoxan Lösung 2 g, z. B. 5 g/m², in 3 Liter 5%iger Glucoselösung und/oder 0,9 %iger Kochsalzlösung verdünnt.

Überdosierung und andere Anwendungsfehler

Was ist zu tun, wenn Holoxan Lösung 2 g in zu großen Mengen angewendet wurde (beabsichtigte oder versehentliche Überdosierung)?

Bei einer Überdosierung muß u. a. mit einer Myelosuppression (Knochenmarkschädigung), vornehmlich einer Leukozytopenie (Abfall der Zahl weißer Blutkörperchen), gerechnet werden. Die Schwere und Dauer der Myelosuppression richten sich nach dem Grad der Überdosierung. Engmaschige Blutbildkontrollen und Überwachung des Patienten sind erforderlich. Im Falle einer schweren Neutropenie (Abfall der Zahl der neutrophilen Granulozyten) müssen eine Infektionsprophylaxe und bei Infektion eine adäquate antibiotische Therapie erfolgen. Im Falle einer Thrombozytopenie (Abfall der Zahl der Blutplättchen) ist eine bedarfsgerechte Substitution mit Thrombozyten sicherzustellen. Eine schwere hämorrhagische Zystitis (blutige Blasenentzündung) kann ebenfalls auftreten, wenn keine oder eine unzureichende Prophylaxe betrieben wurde.

Bei der Behandlung der Überdosierung kann eine sofortige Hämodialyse in Betracht gezogen werden.

Hinweis: Bei paravenöser Injektion besteht keine Gefahr für eine Gewebsschädigung, da die chemotherapeutische Wirkung erst nach Aktivierung in der Leber einsetzt.

Welche Nebenwirkungen können bei der Anwendung von Holoxan Lösung 2 g auftreten?

Wenn Sie Nebenwirkungen bei sich beobachten, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind, teilen Sie dies bitte Ihrem Arzt mit.

SOC	sehr häufig > 1/ 10	Häufig 1/ 100 – < 1/ 10	gelegentlich 1/ 1000 – < 1/ 100	selten >1/ 10 000 – < 1/ 1000	sehr selten > 1/ 10 000, einschliesslich Einzelfälle
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		sekundären (zum Teil lebensbedrochlichen) Infektionen	Pneumonitis (Lungenentzündung)
Zweittumoren			Zweittumoren, Harnblasenkarzinomen (Harnblasenkrebs), myelodysplastische (Knochenmark) Veränderungen, akute Leukämien

Blut und Knochenmark	Myelosuppressionen (Knochenmarkschädi-gung), Leukozytopenie (Abfall der Zahl wei-ßer Blutkörperchen)	Thrombozytopenie (Abfall der Zahl der Blutplättchen)		Anämie (Blutarmut)
Erkrankungen des Immunsystems				Überempfindlich-keitsreaktionen	Schock
Erkrankungen des endokrinen Systems			Störungen der Ovulation (Ausstoßung der reifen Eizelle)	SIADH (Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion; Schwartz-Bartter-Syndrom))
Stoffwechsel- und Ernährungs-störungen		Azidose	Anorexie (Appetitlosigkeit)	Hyponatriämie, Wasserretention	Hypokaliämie
Psychiatrische Erkrankungen			Halluzination, depressive Psychosen, Desorientiertheit, Unruhe, Konfusion
Erkrankungen des zentralen Nervensystems	Enzephalopathien (nicht entzündliche Erkrankung des Gehirns), Schläfrigkeit		Somnolenz (Benommenheit), Vergesslichkeit, Schwindelanfälle	cerebelläre (Kleinhirn) Symptome	Koma, Polyneuropathie (Schädigung der peripheren Nerven)
Augen-erkrankungen				Sehstörungen
Herz-erkrankungen			ventrikuläre und supraventrikuläre Herzrhythmusstörungen Herzinsuffizienz
Gefäß-erkrankungen			Blutungsrisikos		Phlebitis (Venenentzündung)
Lunge Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums					interstitielle Pneumonitis (Lungenentzündung), interstitielle Lungenfibrose (Bindegewebsvermehrung in der Lunge), toxisch-allergisches Lungenödem
Erkrankungen des Gastro-intestinaltrakts	Übelkeit, Erbrechen		Diarrhoe (Durchfall), Obstipation (Verstopfung)	Stomatitis	akute Pankreatitis (Entzündung der Bauchspeicheldrüse)
Leber-erkrankungen			Leberfunktionsstörung

Erkrankungen der Haut und des Unterhaut-zellgewebes	Alopezie (Haarausfall)				Hautentzündungen
Skelettmusku-latur- und Bindegewebs-erkrankungen				Krampfanfälle	Rachitis, Osteomalazie (Knochener-weichung)
Niere und ableitende Harnwege	Hämaturie (Blut im Harn), Mikrohämaturie (nur unter dem Mikroskop sichtbare rote Blutkörperchen im Harn)	Hämorrhagische Zystitis (blutige Blasenentzündung), Schwere Nephropathien (Nierenerkrankungen) tubulären Nierenfunk-tionsstörungen Makrohämaturie (mit bloßem Auge sicht-bares Blut im Harn)	Inkontinenz (Darm- und Blasenschwäche)	glomeruläre Nieren-funktionsstörung, tubulären Azidose, Proteinurie (Eiweiß im Urin)	Fanconi-Syndrom
Genitaltrakt		Störungen der Spermatogenese (Samenbildung)	Amenorrhoe (Ausblei-ben der monatlichen Regelblutung), erniedrigtem Spiegel weiblicher Sexualhormone	Azoospermie (Fehlen der Spermien im Samen), Oligospermie (verminderte Spermienzahl).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwer-den am Verab-reichungsort	Fieber	Schwäche
Untersuchungen			ST-Streckenverän-derungen, Anstieg der Leberenzyme ( z. B. SGOT, SGPT, Gamma-GT) und/oder des Bilirubins	Phosphaturie
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen					gesteigerte Reaktion auf Bestrahlung
Angeborene, familiäre und genetisch bedingte Erkrankungen				Hyperaminoazidurie

Blut und Knochenmark

In Abhängigkeit von der Dosis können unterschiedlich schwere Grade von Myelosuppressionen (Knochenmarkschädigung) mit Leukozytopenie (Abfall der Zahl weißer Blutkörperchen), Thrombozytopenie (Abfall der Zahl der Blutplättchen) und Anämie (Blutarmut) auftreten. Häufig ist mit einer Leukozytopenie und der Gefahr von sekundären (zum Teil lebens-bedrohlichen) Infektionen, die mit Fieber einhergehen können, sowie mit einer Thrombo-zytopenie und der Gefahr eines erhöhten Blutungsrisikos zu rechnen. Die niedrigsten Leuko-zyten- und Thrombozytenwerte treten in der Regel in der 1. bis 2. Woche nach Behandlungs-beginn auf und sind innerhalb 3 bis 4 Wochen nach Behandlungsbeginn wieder erholt. Eine Anämie entwickelt sich in der Regel erst nach mehreren Behandlungszyklen. Hohe Einzeldosen des Medikamentes gehen häufiger mit einer Leukozytopenie einher als die fraktionierte Dosierung. Bei chemo-und/ oder radiotherapeutisch vorbehandelten Patienten und bei Patienten mit einer Nierenfunktionseinschränkung ist mit einer stärkeren Myelosuppression zu rechnen.

Gastrointestinaltrakt (Verdauungstrakt)

Gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen sind dosisabhängige Nebenwirkungen. Moderate bis schwere Formen kommen in etwa der Hälfte der Fälle vor. Seltener kommt es zu Anorexie (Appetitlosigkeit), Diarrhoe (Durchfall) und Obstipation (Verstopfung) sowie zu Entzündungen der Mundschleimhaut wie Stomatitis und Mukositis.

Niere und ableitende Harnwege

Hämorrhagische Zystitis (blutige Blasenentzündung); Mikrohämaturie (nur unter dem Mikros-kop sichtbare rote Blutkörperchen im Harn) und Makrohämaturie (mit bloßem Auge sichtbares Blut im Harn) ist eine häufige und dosisabhängige Komplikation einer Therapie mit Ifosfamid.

Häufiger kommt es zu tubulären Nierenfunktionsstörungen mit z. B. Hyperaminoazidurie, Phosphaturie, Azidose oder Proteinurie, bis hin zum Fanconi-Syndrom. Daraus kann eine Rachitis und bei Erwachsenen eine Osteomalazie (Knochenerweichung) resultieren. In Einzelfällen kommt es zur Hypokaliämie. Risikofaktoren für eine überwiegend im proximalen Tubulussystem lokalisierte Nierenfunktionsstörung sind Zustand nach einseitiger Nephrektomie (Entfernung der Niere), zusätzliche Behandlung mit platinhaltigen Präparaten oder eine begleitende Bestrahlung des Bauchraumes unter Einschluß der Nieren bzw. der verbliebenen Niere.

Gelegentlich kann eine glomeruläre Nierenfunktionsstörung mit einem Anstieg des Serum-kreatinins, einer Abnahme der Kreatinin-Clearance und einer Proteinurie (Eiweiß im Urin) vorkommen. Mögliche Ursachen für eine glomeruläre Nierenfunktionsstörung sind hohe Einzeldosen des Medikamentes und zusätzliche Behandlung mit platinhaltigen Präparaten. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung potentiell nephrotoxischer Substanzen wie Aminoglykoside, Acyclovir oder Amphotericin B. Diese potenzieren tubuläre Nieren-schädigungen nicht, können jedoch die glomeruläre Filtration weiter verschlechtern.

Schwere Nephropathien (Nierenerkrankungen) sind selten.

Prädisponierende Faktoren sind hohe kumulative Dosen (seit Beginn der Therapie verabreichte Gesamtdosis) des Medikamentes und Kindesalter (insbesondere unter 3 Jahre).

Vor Beginn und während bzw. nach der Therapie sind die glomeruläre und tubuläre Nieren-funktion zu prüfen und zu kontrollieren.

Zentrales Nervensystem

In 10 – 20 % der Fälle können Enzephalopathien (nicht entzündliche Erkrankung des Gehirns) auftreten. Die Enzephalopathie kann sich innerhalb von wenigen Stunden bis Tagen nach Therapiebeginn entwickeln. Risikofaktoren sind ein schlechter Allgemeinzustand des Patienten, eine verminderte Nierenfunktion (Kreatinin 1,5 mg/dl), eine Vorbehandlung mit nierenschä-digenden Medikamenten (z. B. Cisplatin) und postrenale Abflußhindernisse (z. B. Tumoren im Beckenbereich). Weitere Risikofaktoren sind höheres Alter, Alkoholanamnese, erniedrigtes Serumalbumin oder Hydrogenkarbonat, eine hepatische Funktionsstörung (Leberfunktions-störung) und eine gleichzeitige Gabe von Antiemetika in hohen Dosen. Schläfrigkeit ist die häufigste Manifestation der Enzephalopathie. Sie kann bis zu Somnolenz (Benommenheit) und Koma fortschreiten. Schwäche, Vergeßlichkeit, depressive Psychosen, Desorientiertheit, Unruhe, Konfusion, Halluzination, cerebelläre (Kleinhirn) Symptome, Inkontinenz (Darm- und Blasenschwäche) und Krampfanfälle sind weitere Manifestationsmöglichkeiten. Enzephalopathien sind im allgemeinen reversibel und klingen spontan innerhalb weniger Tage nach der letzten Ifosfamid-Gabe ab. Schwere Verläufe sind selten und Todesfälle sind nur vereinzelt im Zusammenhang mit sehr hohen Dosen des Medikamentes beobachtet worden. Bei fraktionierter Dosierung sind die Enzephalopathien weniger häufig und weniger schwer. In seltenen Fällen treten Sehstörungen und Schwindelanfälle auf.

Leber

Seltener kommt es zu einer Leberfunktionsstörung, die z.B. zu einem Anstieg der Leberenzyme ( z.B. SGOT, SGPT, Gamma-GT) und/ oder des Bilirubins führt.

Herz-Kreislauf und Lunge

In Einzelfällen chronische interstitielle Lungenfibrose (Bindegewebsvermehrung in der Lunge) und Pneumonitis (Lungenentzündung). In einem Einzelfall ist ein toxisch-allergisches Lungen-ödem beschrieben worden. In Einzelfällen sind nach sehr hohen Dosen von Ifosfamid und/oder nach Vor- oder Begleitbehandlung mit Anthracyclinen ventrikuläre und supraventrikuläre Herzrhythmusstörungen, ST- Streckenveränderungen und Herzinsuffizienz berichtet worden. Auf die Notwendigkeit von regelmäßigen Elektrolytkontrollen und besondere Vorsicht bei Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen muß in diesem Zusammenhang hingewiesen werden.

Genitaltrakt (Geschlechtsorgane)

Aufgrund des alkylierenden Wirkprinzips ist davon auszugehen, daß zum Teil irreversible Störungen der Spermatogenese (Samenbildung) und daraus resultierender Azoospermie (Fehlen der Spermien im Samen) bzw. anhaltende Oligospermie (verminderte Spermienzahl). Seltener sind Störungen der Ovulation (Ausstossung der reifen Eizelle), die z. T. irreversibel verlaufen können, mit daraus resultierender Amenorrhoe (Ausbleiben der monatlichen Regelblutung) und erniedrigtem Spiegel weiblicher Sexualhormone auftreten können.

Zweittumore

Wie generell bei chemotherapeutischer Therapie besteht auch bei Ifosfamid-Gabe das Risiko, daß als Spätfolge der Therapie Zweittumoren oder ihre Vorstufen auftreten können. Ein erhöhtes Risiko besteht z.B. für die Entwicklung von Harnblasenkarzinomen (Harnblasenkrebs) sowie für myelodysplastische (Knochenmarks) Veränderungen bis hin zu akuten Leukämien.

Andere Nebenwirkungen

Eine häufige Nebenwirkung ist die Alopezie (Haarausfall), die in Abhängigkeit von der Dosis und Dauer der Behandlung in bis zu 100 % der Fälle auftreten kann. Sie ist reversibel.

Weiterhin können auftreten

• in Einzelfällen SIADH (Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion; Schwartz-Bartter-Syndrom) mit Hyponatriämie und Wasserretention;

• in seltenen Fällen Haut- und Schleimhautentzündungen;

• in seltenen Fällen Überempfindlichkeitsreaktionen, in Einzelfällen mit Fieber und bis zum Schock;

• in seltenen Fällen Phlebitis (Venenentzündung) oder Fieber;

• in Einzelfällen Polyneuropathie (Schädigung der peripheren Nerven);

• in Einzelfällen akute Pankreatitis (Entzündung der Bauchspeicheldrüse);

• in Einzelfällen eine gesteigerte Reaktion auf Bestrahlung.

Welche Gegenmaßnahmen sind bei Nebenwirkungen zu ergreifen?

Zur Begrenzung bzw. Minderung der Nebenwirkungen sind geeignete Maßnahmen und /oder Untersuchungen angezeigt.

Niere und ableitende Harnwege

Fraktionierte Dosierung, eine ausreichende Hydratation mit bis zu 3 Liter Flüssigkeit pro Tag und insbesondere die gleichzeitige Applikation von Mesna können die Häufigkeit und den Ausprägungsgrad der hämorrhagischen Zystitis (blutige Blasenentzündung) deutlich senken.

Bei einer längerdauernden Behandlung mit Ifosfamid sind eine ausreichende Diurese (Harnaus-scheidung) und regelmäßige Kontrollen der Nierenfunktion erforderlich. Dies gilt vor allem für Kinder. Im Falle einer beginnenden Nephropathie (Nierenschädigung) ist mit der Gefahr eines irreversiblen Nierenschadens zu rechnen, wenn die Behandlung mit Ifosfamid fortgeführt wird. Eine Nutzen-Risikoabwägung ist erforderlich.

Vorsicht ist bei Patienten geboten, die einseitig nephrektomiert (Entfernung einer Niere) sind, eine Nierenfunktionseinschränkung aufweisen oder mit nierenschädigenden Medikamenten wie z. B. Cisplatin vorbehandelt worden sind. Hier ist mit einer größeren Häufigkeit und Intensität der Myelotoxizität (Knochenmarkschädigung) und der renalen (Niere betreffende) und zerebralen (Großhirn betreffende) Toxizität zu rechnen.

Eine regelmäßige Kontrolle von Urinstatus und Sediment ist durchzuführen.

Andere Nebenwirkungen

• rechtzeitige Gabe von Antiemetika

• regelmäßige Blutbildkontrolle

Ist vor Behandlungsbeginn die Funktion von Leber und/oder Niere beeinträchtigt, ist die Anwendung im Einzelfall abzuwägen. Es empfiehlt sich, die Funktionsparameter während der Holoxantherapie häufiger zu kontrollieren.

Bei Diabetikern ist der Zuckerstoffwechsel regelmäßig zu überwachen, um ggf. Änderungen in der antidiabetischen Therapie rechtzeitig vornehmen zu können.

Auf eine ausreichende Diurese (Harnausscheidung) ist zu achten.

Bei Fieber und/oder Leukopenie (Abfall der Zahl weißer Blutkörperchen) ist die prophylak-tische (vorbeugende) Gabe von Antibiotika bzw. Antimykotika angezeigt.

Auf eine sorgfältige Mundpflege ist zu achten.

Wenn Sie Nebenwirkungen bei sich beobachten, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind, teilen Sie diese bitte Ihrem Arzt oder Apotheker mit.

Holoxan Lösung 2 g soll nach dem auf der Packung angegebenen Verfallsdatum nicht mehr angewendet werden.

Holoxan Lösung 2 g bei 2°C bis 8° C aufbewahren!

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 48 Stunden bei 25°C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden.

Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2°C bis 8°C aufzubewahren.

Stand der Information

November 2005