1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Holoxan^®

Holoxan^®Lösung 2 g

Wirkstoff: Ifosfamide

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Holoxan^®

1 Durchstechflasche mit Pulver	200 mg	500 mg	1 g	2 g	3 g	4 g	5 g
enthält Ifosfamid	200 mg	500 mg	1 g	2 g	3 g	4 g	5 g

Holoxan^®Lösung2 g

Eine Durchstechflasche mit 50 ml enthält 2 g Ifosfamid

Sonstige Hilfsstoffe s. Ziffer 6.1

3. DARREICHUNGSFORM

Holoxan^®: Trockensubstanz

Holoxan^®Lösung2 g: Infusionslösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hodentumoren

Zur Kombinationschemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren in den Stadien II bis IV nach TNM-Klassifikation (Seminome und Nicht-Seminome), welche nicht oder nicht genügend auf eine Initialchemotherapie ansprechen.

Zervixkarzinom

Palliative Cisplatin/Ifosfamid Kombinations-Chemo-Therapie (alleinig, ohne weitere Kombinations-partner) des Zervixkarzinoms im FIGO Stadium IV B (wenn eine kurative Therapie der Erkrankung durch Chirurgie oder Radiotherapie nicht möglich ist) – als Alternative zur palliativen Radiotherapie.

Mammakarzinom

Zur Palliativtherapie bei fortgeschrittenen, therapierefraktären bzw. rezidivierenden Mammakarzinomen.

Nicht-kleinzelligeBronchialkarzinome

Zur Einzel- oder Kombinationschemotherapie von Patienten mit inoperablen oder metastasierten Tumoren.

Kleinzelliges Bronchialkarzinom

Zur Kombinationschemotherapie.

Weichteilsarkome (inkl. Osteosarkom und Rhabdomyosarkom)

Zur Einzel- oder Kombinationschemotherapie des Rhabdomyosarkoms oder des Osteosar-koms nach Versagen der Standardtherapien. Zur Einzel- oder Kombinationschemotherapie anderer Weichteilsarkome nach Versagen der Chirurgie und Strahlentherapie.

Ewing-Sarkom

Zur Kombinationschemotherapie nach Versagen der zytostatischen Primärtherapie.

Non-Hodgkin-Lymphome

Zur Kombinationschemotherapie bei Patienten mit hochmalignen Non-Hodgkin-Lymphomen, welche nicht oder nur unzureichend auf die Initialtherapie ansprechen. Zur Kombinations-therapie von Patienten mit rezidivierten Tumoren.

Morbus Hodgkin

Zur Behandlung von Patienten mit primär progredienten Verläufen und Frührezidiven des Morbus Hodgkin (Dauer der kompletten Remission kürzer als ein Jahr) nach Versagen der chemotherapeutischen bzw. radio-chemo-therapeutischen Primärtherapie - im Rahmen anerkannter Kombinations-Chemotherapie-Regime, wie z.B. dem MINE Protokoll.

Besonderer Hinweis:

Tritt unter der Behandlung mit Holoxan^®undHoloxan^®Lösung 2 g eine Zystitis mit Mikro- oder Makrohämaturie auf, sollte die Holoxan^®undHoloxan^®Lösung 2 g-Therapie bis zur Normali-sierung des Befundes unterbrochen werden.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Anwendung soll ausschliesslich durch onkologisch erfahrene Ärzte erfolgen.

Dosierung

Die Dosierung muss stets individuell erfolgen. Die gebräuchlichste Dosierung in der Monotherapie bei Erwachsenen ist die fraktionierte Applikation. Bei der fraktionierten Applikation (Infusions-dauer beträgt je nach Volumen zwischen 30 und 120 min) wird in der Regel an 5 aufeinander-folgenden Tagen täglich 1,2 – 2,4 g Ifosfamid/m²Körperoberfläche (bis zu 60 mg/kg Körperge-wicht) i.v. verabreicht. Holoxan^®und Holoxan^®Lösung 2 g kann auch in einer hohen Einzeldosis, meist in Form einer 24-Stunden-Dauer-Infusion, gegeben werden. Hier liegt die Dosierung im allgemeinen bei 5 g/m²Körperoberfläche (125 mg/kg Körpergewicht) und sollte 8 g/m²Körper-oberfläche (200 mg/kg Körpergewicht) pro Zyklus nicht überschreiten. Bei hoher Einzeldosis muss mit stärkeren Hämato-, Uro-, Nephro- und ZNS-Toxizitäten gerechnet werden. Es ist darauf zu achten, dass die gebrauchsfertige Ifosfamid-Lösung eine 4%ige Konzentration nicht überschreitet. Wie bei anderen Zytostatika müssen auch bei Ifosfamid vor jedem Chemotherapiezyklus und in den Intervallen zwischen den Zyklen Kontrollen des Blutbildes erfolgen. Je nach den Blutbildwerten sind Dosisanpassungen vorzunehmen.

Hinweis:

Richtlinien zur Dosisreduktion bei Myelosuppression

Leukozytenzahl/l	Thrombozytenzahl/l
4000	100 000	100 % der vorgesehenen Dosis
4000 – 2500	100 000 bis 50 000	50 % der vorgesehenen Dosis
2500	50 000	Verschiebung bis zur Normalisierung oder individuelle Entscheidung

In der Kombinationschemotherapie mit anderen Zytostatika ist die Dosis dem jeweils angewandten Therapieschema anzupassen. Bei der Kombination mit anderen myelotoxischen Medikamenten müssen unter Umständen Dosisanpassungen vorgenommen werden.

Hinweis:

Wegen seiner Urotoxizität soll Ifosfamid grundsätzlich mit Mesna kombiniert werden. Andere Toxizitäten und die therapeutischen Effekte von Ifosfamid werden durch Mesna nicht beeinflusst. Tritt unter der Behandlung mit Ifosfamid eine Zystitis mit Mikro- und Makrohämaturie auf, sollte die Therapie bis zur Normalisierung unterbrochen werden.

Art und Dauer der Anwendung

Die Anwendung sollte ausschliesslich durch onkologisch erfahrene Ärzte erfolgen. Die Therapie-zyklen können alle 3 – 4 Wochen wiederholt werden. Die Intervalle hängen u. a. vom Blutbild und der Erholung von eventuellen Nebenwirkungen oder Begleiterscheinungen ab.

Hinweise:

Es sind regelmäßige Kontrollen des Blutbildes, der Nierenfunktion sowie des Urinstatus und Sediments erforderlich. Eine rechtzeitige Gabe von Antiemetika ist angezeigt, wobei eventuelle Nebenwirkungen auf das ZNS in Kombination mit Ifosfamid zu berücksichtigen sind. Bei Fieber und/oder Leukopenie sind prophylaktisch Antibiotika bzw. Antimykotika zu verabreichen. Auf ausreichende Diurese ist zu achten. Es ist auf eine sorgfältige Mundpflege hinzuweisen.

Bei einer längerdauernden Behandlung mit Ifosfamid sind eine ausreichende Diurese und regel-mäßige Kontrollen der Nierenfunktion erforderlich. Dies gilt vor allem für Kinder. Im Falle einer beginnenden Nephropathie ist mit der Gefahr eines irreversiblen Nierenschadens zu rechnen, wenn die Behandlung mit Ifosfamid fortgeführt wird. Eine Nutzen-Risikoabwägung ist erforderlich. Vorsicht ist bei Patienten geboten, die einseitig nephrektomiert sind, eine Nierenfunktionsein-schränkung aufweisen oder mit nephrotoxischen Medikamenten wie z. B. Cisplatin vorbehandelt worden sind. Hier ist mit einer grösseren Häufigkeit und Intensität der Myelotoxizität und der renalen und zerebralen Toxizitäten zu rechnen.

Herstellung der Lösung aus Holoxan^®:

Beim Umgang mit Holoxan^®und Holoxan^®Lösung 2 g sind die für die Handhabung von Zyto-statika bekannten Sicherheitsmassnahmen zu beachten (vgl. das jeweils gültige Merkblatt M620 der Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege).

Zur Herstellung der 4%igen , injektionsfertigen Lösung wird dem Pulver je nach Packungsgrösse, folgende Menge an Wasser für Injektionszwecke zugesetzt:

Pulver	200 mg	500 mg	1 g	2 g	3 g	4 g	5 g
Wasser für Injektionszwecke	5 ml	13 ml	25 ml	50 ml	75 ml	100 ml	125 ml

Die Substanz löst sich leicht, wenn die Durchstechflasche nach Einspritzen des Wassers für Injektionszwecke ½ bis 1 min kräftig geschüttelt wird. Wenn hierbei die Auflösung nicht sofort restlos erfolgt, ist es zweckmäßig, die Lösung einige Minuten stehen zu lassen.

Neben Holoxan^®(Pulver) steht auch Holoxan^®Lösung 2 g (4 %ige injektionsfertige Lösung) zur Verfügung.

Zur intravenösen Infusion (ca. 30 – 120 min) wird die Lösung in 250 ml Ringerlösung oder 5%ige Glucoselösung oder 0,9%ige Kochsalzlösung verdünnt. Zur längeren Anwendung über ein bis zwei Stunden empfiehlt sich die Verdünnung mit 500 ml Ringerlösung oder 5%iger Glukoselösung oder 0,9%iger Kochsalzlösung. Für die kontinuierliche 24 h-Infusion mit hochdosiertem Ifosfamid , wird die Lösung, z. B. 5 g/m², in 3 Liter 5%ige Glucoselösung und/oder 0,9 %ige Kochsalzlösung ver-dünnt.

Besonderer Hinweis:

Ifosfamid ist aufgrund seiner alkylierenden Wirkung eine mutagene und potentiell auch karzinogene Substanz. Haut- und Schleimhautkontakte sind deshalb zu vermeiden.

4.3 Gegenanzeigen

Holoxan^®und Holoxan^®Lösung 2 g soll nicht angewendet werden bei

• bekannter Überempfindlichkeit gegen Ifosfamid

• schwerer Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion (insbesondere bei zytostatisch und/oder strahlentherapeutisch vorbehandelten Patienten)

• floriden Infektionen

• eingeschränkter Nierenfunktion und/oder Harnabflussbehinderungen

• Blasenentzündung (Zystitis)

• Schwangerschaft (siehe gesonderten Hinweis)

• Stillzeit (siehe gesonderten Hinweis)

Wegen des Risikos einer möglichen ZNS-Toxizität von Ifosfamid ist eine sorgfältige Beobachtung des Patienten erforderlich. Im Falle einer Enzephalopathie ist die Behandlung mit Ifosfamid abzu-brechen und auch nicht wieder aufzunehmen.

Hinweise:

Abflussbehinderungen innerhalb der ableitenden Harnwege, Harnblasenentzündung sowie Infektionen und Elektrolytstörungen müssen vor Therapiebeginn ausgeschlossen bzw. behoben werden.

Holoxan^®und Holoxan^®Lösung 2 g sollte wie alle Zytostatika generell mit Vorsicht bei geschwächten und älteren Patienten angewendet werden sowie bei Patienten, die zuvor eine Bestrahlungsbehandlung erhielten.

Besondere Vorsicht ist ebenfalls bei Patienten mit geschwächter immunologischer Abwehrlage geboten, wie z. B. bei Diabetes mellitus oder chronischen Leber- und Nierenerkrankungen.

Patienten mit Hirnmetastasen, zerebraler Symptomatik und/oder verschlechterter Nierenfunktion sollten regelmäßig beobachtet werden.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen für die Anwendung

Empfängnisverhütende Massnahmen:

Ifosfamid kann erbgutschädigend wirken. Es wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen. Männern, die mit Holoxan^®und Holoxan^®Lösung 2 g behan-delt werden, wird daher empfohlen, sich vor Therapiebeginn über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

Frauen sollten während der Behandlung mit Holoxan^®und Holoxan^®Lösung 2 g nicht schwanger werden. Tritt während der Behandlung dennoch eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Die Kontrazeptionsdauer nach Abschluss der Chemotherapie sollte sich nach der Prognose der Grunderkrankung und dem Kinderwunsch der Eltern richten. Die Möglichkeit einer genetischen Beratung soll auch hier genutzt werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Eine Verstärkung der Myelotoxizität durch Interaktionen mit anderen Zytostatika oder Bestrahlung ist zu berücksichtigen. Ifosfamid kann die Bestrahlungsreaktion der Haut verstärken. Durch eine (vorausgegangene oder gleichzeitige) Gabe von nephrotoxischen Medikamenten wie z. B. Cisplatin, Aminoglykosiden, Aciclovir oder Amphotericin B kann die Nephrotoxizität von Ifosfamid und in Folge hiervon auch die Hämato- und ZNS-Toxizität verstärkt werden.

Wegen der immunsuppressiven Effekte von Ifosfamid ist mit einem verminderten Ansprechen auf die jeweilige Vakzine zu rechnen. Bei Lebendvakzinen besteht die Gefahr einer Impfschädigung. Bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin kann es zu einer verstärkten Herabsetzung der Blut-gerinnung und zu einem erhöhten Blutungsrisiko kommen. Auf das ZNS wirkende Medikamente (wie z. B. Antiemetika, Tranquilizer, Narkotika oder Antihistaminika) sind im Falle einer Ifos-famid-bedingten Enzephalopathie mit besonderer Zurückhaltung anzuwenden oder möglichst abzusetzen.

Folgende Wechselwirkungen sind in Analogie zu Cyclophosphamid denkbar:

• Verstärkung der Myelosuppression bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol oder Hydrochlorothiazid

• Verstärkte Wirkung und Toxizität bei gleichzeitiger Gabe von Chlorpromazin, Trijodthyronin oder Aldehyddehydrogenasehemmern wie Disulfiram (Antabus)

• Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung von Sulfonylharnstoffen

• Bei vorausgegangener oder gleichzeitiger Behandlung mit Phenobarbital, Phenytoin oder Chloralhydrat besteht die Möglichkeit der Induktion mikrosomaler Leberenzyme

• Verstärkung der muskelrelaxierenden Wirkung von Suxamethonium

Wegen der Möglichkeit einer verminderten Aktivierung und damit verminderten Wirksamkeit von Ifosfamid durch eine in Grapefruits enthaltene Substanz, sollte auf den Genuss von Grapefruits oder Grapefruitsaft verzichtet werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer Patientin ist während des 1. Trimenons der Schwanger-schaft eine medizinische Beratung zur Schwangerschaftsunterbrechung zwingend erforderlich.

Nach dem 1. Trimenon der Schwangerschaft sollte bei nicht aufzuschiebender Dringlichkeit der Therapie und Kinderwunsch eine Chemotherapie nach vorheriger Aufklärung über das zwar geringe, aber nicht auszuschließende Risiko von Auffälligkeiten der Kinder durchgeführt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Ifosfamid kann direkt durch Auslösung einer Enzephalopathie — besonders bei gleichzeitiger An-wendung von auf das ZNS wirkenden Pharmaka oder Alkohol — und indirekt durch Auslösung von Übelkeit und Erbrechen zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Bedienung von Maschinen führen.

4.8 Nebenwirkungen

Unter der Therapie mit Holoxan^®und Holoxan^®Lösung 2 g kann es zufolgenden Nebenwirkungen kommen:

SOC	sehr häufig > 1/ 10	häufig 1/ 100 – < 1/ 10	gelegentlich 1/ 1000 – < 1/ 100	selten >1/ 10 000 – < 1/ 1000	sehr selten > 1/ 10 000, einschliesslich Einzelfälle
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Infektionen	Pneumonitis
Zweittumoren			Zweittumoren, Harnblasenkarzinomen, Myelodysplastische Veränderungen, akuten Leukämien
Blut und Knochenmark	Myelosuppressionen, Leukozytopenie, Neutropenie	Thrombozytopenie		Anämie
Erkrankungen des Immunsystems				Überempfindlich-keitsreaktionen	Schock
Erkrankungen des endokrinen Systems			irreversible Störungen der Ovulation	SIADH (Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion ; Schwartz-Bartter-Syndrom)
Stoffwechsel- und Ernährungs-störungen		Azidose	Anorexie	Hyponatiämie, Wasserretention	Hypokaliämie
Psychiatrische Erkrankungen			Halluzination, depressive Psychosen, Desorientiertheit, Unruhe, Konfusion
Erkrankungen des zentralen Nervensystems	Enzephalopathien, Schläfrigkeit		Somnolenz, Vergesslichkeit, Schwindelanfälle	cerebelläre Symptome	Koma, Polyneuropathie

Augen-erkrankungen				Sehstörungen
Herz-erkrankungen			ventrikuläre und supraventrikuläre Herzrhythmus-stôrungen, Herzinsuffizienz
Gefäß-erkrankungen			Blutungsrisikos		Phlebitis
Lunge Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums					interstitielle Pneumonitis, interstitielle Lungenfibrose, toxisch-allergisches Lungenödem
Erkrankungen des Gastro-intestinaltrakts	Übelkeit, Erbrechen		Diarrhoe, Obstipation	Stomatitis	akute Pankreatitis
Leber-erkrankungen			Leberfunktionsstörung
Erkrankungen der Haut und des Unterhaut-zellgewebes	Alopezie				Hautentzündungen
Skelettmusku-latur- und Bindegewebs-erkrankungen				Krampfanfälle	Rachitis, Osteomalazie
Niere und ableitende Harnwege	Hämaturie, Mikrohämaturie	hämorrhagische Zystitis, Nephropathien, tubulären Nierenfunktionsstörungen, Makrohämaturie	Inkontinenz	Glomuläre Nieren-funktionsstörung, tubulären Azidose Proteinurie	Fanconi Syndrom
Genitaltrakt		Störungen der Spermatogenese	Amenorrhoe, Erniedrigtem Spiegel weiblicher Sexualhormone	Azoospermie, Anhaltende Oligospermie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwer-den am Verab-reichungsort	Fieber	Schwäche
Untersuchungen			ST-Strechenverän-derungen, Anstieg der Leberenzyme ( z. B. SGOT, SGPT, Gamma-GT) und/oder des Bilirubins	Phosphaturie
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen					gesteigerte Reaktion auf die Bestrahlung

Angeborene, familiäre und genetisch bedingte Erkrankungen

Hyperaminoazidurie

Blut und Knochenmark

In Abhängigkeit von der applizierten Dosis können unterschiedlich schwere Grade von Myelosup-pressionen (Leukozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie) auftreten.

Häufig ist mit einer Leukozytopenie und der Gefahr von sekundären (zum Teil lebensbedrohlichen) Infektionen, die mit Fieber einhergehen können, sowie mit einer Thrombozytopenie und der Gefahr eines erhöhten Blutungsrisikos zu rechnen. Die niedrigsten Leukozyten- und Thrombozytenwerte treten in der Regel in der 1. bis 2. Woche nach Behandlungsbeginn auf und sind innerhalb 3 bis 4 Wochen nach Behandlungsbeginn reversibel. Eine Anämie entwickelt sich in der Regel erst nach mehreren Behandlungszyklen. Hohe Einzeldosen des Medikamentes gehen häufiger mit einer Leukozytopenie einher als die fraktionierte Dosierung. Bei chemo- und/oder radiotherapeutisch vorbehandelten Patienten und bei Patienten mit einer Nierenfunktionseinschränkung ist mit einer stärkeren Myelosuppression zu rechnen.

Gastrointestinaltrakt

Übelkeit und Erbrechen sind dosisabhängige Nebenwirkungen. Moderate bis schwere Formen kommen in etwa der Hälfte der Fälle vor. Seltener kommt es zu Anorexie, Diarrhoe und Obstipation sowie zu Entzündungen der Mundschleimhaut wie Stomatitis und Mucositis.

Niere und ableitende Harnwege

Hämorrhagische Zystitis (Mikrohämaturie und Makrohämaturie) ist eine häufige und dosisabhängige Komplikation von Ifosfamid.

Häufiger kommt es zu tubulären Nierenfunktionsstörungen mit zum Beispiel Hyperaminoazidurie, Phosphaturie, Azidose oder Proteinurie, bis hin zum Fanconi -Syndrom. Daraus kann Rachitis und bei Erwachsenen eine Osteomalazie (Knochenerweichung) resultieren. In Einzelfällen kommt es zu Hypokaliämie. Risikofaktoren für eine überwiegend im proximalen Tubulussystem lokalisierte Nierenfunktionsstörung sind Zustand nach einseitiger Nephrektomie (Entfernung der Niere), zusätz-liche Behandlung mit platinhaltigen Substanzen oder eine begleitende Bestrahlung des Bauch-raumes unter Einschluss der Nieren bzw. der verbliebenen Niere.

Gelegentlich kann eine glomuläre Nierenfunktionsstörung mit einem Anstieg des Serumkreatinins, einer Abnahme der Kreatinin - Clearance und einer Proteinurie (Eiweiß im Urin) vorkommen. Mögliche Ursachen für eine glomuläre Nierenfunktionsstörung sind hohe Einzeldosen des Medika-mentes und zusätzliche Behandlung mit platinhaltigen Präparaten. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung potentiell nephrotoxischer Substanzen wie Aminoglykoside, Aciclovir oder Amphotericin B. Diese potenzieren tubuläre Nierenschädigung nicht, können jedoch die glomeruläre Funktion weiter verschlechtern.

Schwere Nephropathien (Nierenerkrankungen) sind selten.

Prädisponierende Faktoren sind hohe kumulative Dosen (seit Beginn der Therapie verabreichte Gesamtdosis) des Medikamentes und Kindesalter (insbesondere unter 3 Jahre).

Vor Beginn und während und nach der Therapie sind die glomulären und tubuläre Nierenfunktion zu prüfen und zu kontrollieren.

Hinweis:

Fraktionierte Dosierung, eine ausreichende Hydratation mit bis zu 3 Liter Flüssigkeit pro Tag und insbesondere die gleichzeitige Applikation von Mesna können die Häufigkeit und den Ausprä-gungsgrad der hämorrhagischen Zystitis deutlich senken. Bei einer längerdauernden Behandlung mit Ifosfamid sind eine ausreichende Diurese und regelmäßige Kontrollen der Nierenfunktion erforderlich. Dies gilt vor allem für Kinder. Im Falle einer beginnenden Nephropathie ist mit der Gefahr eines irreversiblen Nierenschadens zu rechnen, wenn die Behandlung mit Ifosfamid fortgeführt wird. Eine Nutzen-Risikoabwägung ist erforderlich.

Vorsicht ist bei Patienten geboten, die einseitig nephrektomiert sind, eine Nierenfunktions-einschränkung aufweisen oder mit nephrotoxischen Medikamenten wie z. B. Cisplatin vorbehandelt worden sind. Hier ist mit einer größeren Häufigkeit und Intensität der Myelotoxizität und der renalen und zerebralen Toxizitäten zu rechnen.

ZNS

In 10 – 20 % der Fälle können Enzephalopathien auftreten. Die Enzephalopathie kann sich inner-halb von wenigen Stunden bis Tagen nach Therapiebeginn entwickeln. Risikofaktoren sind ein schlechter Allgemeinzustand des Patienten, eine verminderte Nierenfunktion (Kreatinin 1,5 mg/dl), eine Vorbehandlung mit nephrotoxischen Medikamenten (z. B. Cisplatin) und postrenale Abflusshindernisse (z. B. Tumoren im Beckenbereich). Weitere mögliche Risikofaktoren sind höheres Alter, Alkoholanamnese, erniedrigtes Serumalbumin oder Hydrogenkarbonat, eine hepatische Funktionsstörung und eine gleichzeitige Gabe von Antiemetika in hohen Dosen. Schläfrigkeit ist die häufigste Manifestation der Enzephalopathie. Sie kann bis zu Somnolenz und Koma fortschreiten. Schwäche, Vergesslichkeit, depressive Psychosen, Desorientiertheit, Unruhe, Konfusion, Halluzination, cerebelläre Symptome, Inkontinenz und Krampfanfälle sind weitere Manifestationsmöglichkeiten. Die Enzephalopathien sind im allgemeinen reversibel und klingen spontan innerhalb weniger Tage nach der letzten Ifosfamid-Gabe ab. Schwere Verläufe sind selten und Todesfälle sind nur vereinzelt im Zusammenhang mit sehr hohen Dosen des Medikamentes beobachtet worden. Bei fraktionierter Dosierung sind die Enzephalopathien weniger häufig und weniger schwer. In seltenen Fällen Sehstörungen und Schwindelanfälle.

Leber

Seltener kommt es zu einer Leberfunktionsstörung, die z.B. zu einem Anstieg der Leberenzyme

(z. B. SGOT, SGPT, Gamma-GT) und/oder des Bilirubins führt.

Herz, Kreislauf und Lunge

In Einzelfällen chronische interstitielle Lungenfibrose und Pneumonitis. In einem Einzelfall ist ein toxisch-allergisches Lungenödem beschrieben worden. In Einzelfällen sind nach sehr hohen Dosen von Ifosfamid und/oder nach Vor- oder Begleitbehandlung mit Anthracyclinen ventrikuläre und supraventrikuläre Herzrhythmusstörungen, ST-Streckenveränderungen und Herzinsuffizienz berich-tet worden. Auf die Notwendigkeit von regelmäßigen Elektrolytkontrollen und besondere Vorsicht bei Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen muss auch in diesem Zusammenhang hingewiesen werden.

Genitaltrakt

Aufgrund des alkylierenden Wirkprinzips ist davon auszugehen, dass zum Teil irreversible Störungen der Spermatogenese und daraus resultierender Azoospermie bzw. anhaltende Oligospermie, seltener irreversible Störungen der Ovulation mit daraus resultierender Amenorrhoe und erniedrigtem Spiegel weiblicher Sexualhormone auftreten können.

Zweittumore

Wie generell bei zytostatischer Therapie, vor allem mit Alkylantien, besteht auch bei Ifosfamid-Gabe das Risiko, dass als Spätfolge der Therapie Zweittumoren oder ihre Vorstufen auftreten können. Ein erhöhtes Risiko besteht z. B. für die Entwicklung von Harnblasenkarzinomen sowie für myelodysplastische Veränderungen bis hin zu akuten Leukämien.

AndereNebenwirkungen

Eine weitere, häufige Nebenwirkung ist die Alopezie, die in Abhängigkeit von der Dosis und Dauer der Behandlung in bis zu 100 % der Fälle auftreten kann. Sie ist reversibel.

Weiterhin können auftreten

• in Einzelfällen SIADH (Syndrom der inad-äquaten ADH-Sekretion; Schwartz-Bartter-Syndrom) mit Hyponatriämie und Wasserretention,

• in seltenen Fällen Haut- und Schleimhautentzündungen,

• in seltenen Fällen Überempfindlichkeitsreaktionen, in Einzelfällen mit Fieber und bis zum Schock,

• in seltenen Fällen Phlebitis oder Fieber,

• in Einzelfällen Polyneuropathie,

• in Einzelfällen akute Pankreatitis,

• in Einzelfällen eine gesteigerte Reaktion auf die Bestrahlung.

Hinweise zur Kontrolle von Laborparametern:

Bis zur Normalisierung ist das Blutbild (rotes Blutbild, Leukozyten und Thrombozyten) regelmäßig, ggf. täglich, zu kontrollieren. Ist vor Behandlungsbeginn die Funktion von Leber und/oder Niere beeinträchtigt, ist die Anwendung im Einzelfall abzuwägen. Es empfiehlt sich, die Werte während der Holoxan^®und Holoxan^®Lösung 2 g -Therapie häufiger zu kontrollieren. Bei Diabetikern ist der Zuckerstoffwechsel regelmäßig zu überwachen, um ggf. Änderungen in der antidiabetischen Therapie rechtzeitig vornehmen zu können.

4.9 Überdosierung

Da es kein spezifisches Gegenmittel für Ifosfamid gibt, ist bei jeder Applikation größte Vorsicht geboten.. Bei der Behandlung der Überdosierung bzw. einer Intoxikation suizidaler oder akziden-teller Art kommt daher der rasche Versuch einer Hämodialyse in Betracht. Bei einer Überdosierung muss u. a. mit einer Myelosuppression, vornehmlich einer Leukozytopenie, gerechnet werden. Die Schwere und Dauer der Myelosuppression richten sich nach dem Grad der Überdosierung. Engmaschige Blutbildkontrollen und Überwachung des Patienten sind erforderlich. Im Falle einer schweren Neutropenie müssen eine Infektionsprophylaxe und bei Infektionen eine adäquate anti-biotische Therapie erfolgen. Im Falle einer Thrombozytopenie ist eine bedarfsgerechte Substitution mit Thrombozyten sicherzustellen. Eine schwere hämorrhagische Zystitis kann ebenfalls auftreten, wenn keine oder eine unzureichende Prophylaxe betrieben wurde.

Die Anwendung von Methylenblau kann in Fällen von Ifosfamid bedingter Enzephalopathie in Erwägung gezogen werden.

Hinweis:

Bei paravenöser Injektion besteht keine Gefahr für eine Gewebsschädigung, da die zytostatische Wirkung von Ifosfamid erst nach Aktivierung in der Leber erfolgt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Ifosfamid ist ein Zytostatikum der Oxazaphosphoringruppe. Es ist chemisch mit Stickstofflost ver-wandt und ein synthetisches Analogon des Cyclophosphamids. Ifosfamid ist in vitro inaktiv und wird vorzugsweise in der Leber durch mikrosomale Enzyme aktiviert. Dabei wird die Substanz am C-4-Atom des Oxazaphosphorinringes hydroxyliert. Es entsteht der Primärmetabolit 4-Hydroxy-Ifosfamid, der mit seinem tautomeren Isoaldophosphamid im Gleichgewicht steht. Isoaldophosphamid zerfällt spontan in Acrolein und den alkylierenden Metaboliten Isophosphamid-Lost. Acrolein wird für die urotoxischen Effekte von Ifosfamid verantwortlich gemacht. Ein alter-nativer Metabolisierungsweg ist die Oxidation und Dealkylierung der Chlorethylseitenketten. Die zytotoxische Wirkung von Ifosfamid beruht auf einer Interaktion seiner alkylierenden Metaboliten mit DNS. Der bevorzugte Angriffspunkt sind die Phosphodiesterbrükken der DNS. Folge der Alky-lierung sind Strangbrüche und Quervernetzungen der DNS. Im Zellzyklus wird eine Verlangsamung der Passage durch die G2-Phase verursacht. Die zytotoxische Wirkung ist nicht zellzyklusphasen-spezifisch. Eine Kreuzresistenz vor allem mit strukturverwandten Zytostatika wie Cyclophos-phamid, aber auch anderen Alkylantien ist nicht auszuschließen. Andererseits hat sich gezeigt, dass cyclophosphamidresistente Tumoren oder Rezidive nach Cyclophosphamid-Therapie oftmals noch auf eine Behandlung mit Ifosfamid ansprechen.

Zusätzliche Information zur Therapie des Zervixkarzinoms
In einer Studie¹ in der eine Kombinationstherapie aus Cisplatin in einer Dosis von 50 mg/m²alle 3 Wochen für 6 Zyklen kombiniert mit Ifosfamid in einer Dosis von 5 g/m²(plus Mesna 6 g/m²) alle 3 Wochen für 6 Zyklen an 151 Frauen mit einem Zervixkarzinom im FIGO – Stadium IV B in einem randomisierten, nicht blinden Vergleich einer Cisplatin-Mono-Therapie in einer Dosis von 50 mg/m²alle 3 Wochen für 6 Zyklen gegenübergestellt wurde, ergab sich eine statistisch signifikant höhere Ansprechrate (31,1% versus 17,8 %, p = 0.004) und eine verlängerte Dauer des progres-sionsfreien Überlebens ( 4,6 versus 3,2 Monate, p = 0,003) für die Kombinationstherapie im Ver-gleich zur Monotherapie. Ein Einfluss auf das Gesamtüberleben wurde nicht gezeigt. Die Kombi-nationschemotherapie ging mit einer höheren Toxizität einher (Leukopenie, renale Toxizität, periphere Neurotoxizität und ZNS-Toxizität).

Zusätzliche Information zur Therapie des Morbus Hodgkin
Die Häufigkeit einer weiteren Remission (nach Versagen der Primärtherapie) wurde bislang nicht in randomisierten Studien untersucht, ihre Wahrscheinlichkeit wird aufgrund der vorliegenden offenen Studien bei primär progredienten Verläufen auf ca. 20% und bei Frührezidiven nach kompletter Remission auf ca. 30 % geschätzt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Es besteht eine lineare Beziehung zwischen den erreichten Plasmakonzentrationen und der Medika-mentendosis. Die Plasmaproteinbindung ist gering. Das Verteilungsvolumen entspricht in etwa der Ganzkörperflüssigkeit. Nach i.v. Gabe ist Ifosfamid innerhalb von wenigen Minuten in Organen und Geweben nachweisbar. Unverändertes Ifosfamid kann die Blut-Hirn-Schranke überwinden, während dies für die aktiven Metaboliten kontrovers diskutiert wird. Über die Plazentagängigkeit von Ifosfamid und die Exkretion in die Muttermilch liegen keine gesicherten Daten vor. Wegen der im Tierexperiment nachgewiesenen Teratogenität der Substanz und der strukturellen Analogie zu Cyclophosphamid ist damit zu rechnen, dass auch Ifosfamid die Plazenta passiert und in die Mutter-milch abgegeben wird. Die Plasmahalbwertszeit von Ifosfamid und seinen 4-Hydroxy-Metaboliten liegt zwischen 4 – 7 Stunden. Die Elimination erfolgt im wesentlichen über die Niere. Bei einer fraktionierten Dosis von 1,6 – 2,4 g/m²KOF/Tag an 3 aufeinander folgenden Tagen werden inner-halb von 72 Stunden 57 % und bei einer hohen Einzeldosis von 3,8 – 5 g/m²KOF 80 % der appli-zierten Dosis als Metaboliten oder unverändertes Ifosfamid ausgeschieden. Der unmetabolisierte ausgeschiedene Anteil liegt für die genannten Dosierungen bei 15 % bzw. 53 %.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Die LD 50 -Werte (i.p.) liegen bei Mäusen zwischen 520 und 760 mg/kg und bei der Ratte zwischen 150 und 300 mg/kg. Ab 100 mg/kg i.v., mehrfach verabreicht, kommt es bei der Ratte zu Toxizitäts-erscheinungen.

Chronische Toxizität

In Versuchen zur chronischen Toxizität kommt es in Übereinstimmung mit den klinischen Neben-wirkungen zu Schädigungen an lymphohämatopoetischem System, Magen-Darm-Trakt, Harnblase, Niere, Leber und Gonaden.

MutagenesundkarzinogenesPotential

Als Alkylans gehört Ifosfamid zu den genotoxischen Substanzen und besitzt ein entsprechendes mutagenes Potential. In Langzeituntersuchungen an Ratten und Mäusen zeigt Ifosfamid eine kanzerogene Wirkung.

Reproduktionstoxizität

Ifosfamid besitzt eine embryotoxische und teratogene Wirkung. An drei Tierspezies (Maus, Ratte, Kaninchen) haben sich bei Dosen zwischen 3 und 7,5 mg/kg teratogene Wirkungen gezeigt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Hilfstoffe

Holoxan^®

Keine

Holoxan^®Lösung2 g

Wasser für Injektionszwecke 50 ml

Mannitol 1,175 g

6.2 Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt geworden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 48 Stunden bei 25°C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden.

Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchs-fertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2°C bis 8°C aufzubewahren.

Holoxan^®ist 5 Jahre haltbar.

Holoxan^®Lösung 2 g ist 6 Monate haltbar.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Holoxan^®

Durchstechflasche nicht über + 25° C lagern

Holoxan^®Lösung 2 g

Durchstechflasche bei 2° C bis 8C lagern.

6.5 Packungsgrößen

Holoxanin der Packungsgröße 200 mg:
Packung mit 10 Durchstechflaschen

Holoxanin der Packungsgröße 500 mg, 1 g, 2 g, 3 g, 4 g, 5 g:
Packung mit 1 Durchstechflasche

Holoxanin der Packungsgröße 500 mg, 1 g, 2 g, 3 g:

Packung mit 10 Durchstechflaschen

Klinikpackungen:

Packung mit 1 x 10 Durchstechflaschen

Packung mit 5 x 10 Durchstechflaschen

Holoxan Lösung 2 g:
Packung mit 1 Durchstechflasche

Packung mit 10 Durchstechflaschen

7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER

Baxter Oncology GmbH

Kantstrasse 2

33790 Halle/Westfalen

8. ZULASSUNGSNUMMER

Holoxan^® 17803.00.00

Holoxan^®Lösung 2 g 6026991.00.00

9. DATUM DER ZULASSUNG

Holoxan^® 14.03.1994

Holoxan^®Lösung 2 g 04.04.2005

10. STAND DER INFORMATION

Juni 2008

11. VERSCHREIBUNGSSTATUS

Verschreibungspflichtig

(GA Omura et al., Randomized Trial of Cisplatin Versus Cisplatin Plus Mitolactol Versus Cisplatin Plus Ifosfamide in Advanced Squamous Carcinoma of theCervix: A Gynecologic Oncology Group Study, J Clin Oncol 1997: 15, (1) 165-171)