Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Hydroxyurea medac

500 mg Hartkapsel

Eine Hartkapsel enthält 500 mg Hydroxycarbamid.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Sonstige Bestandteile: Eine Kapsel enthält 25 mg Lactose-Monohydrat.

Hartkapsel

Weiße Kapseln

4. KLINISCHE ANGABEN

Behandlung von Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen oder akzelerierten Phase der Krankheit.

Behandlung von Patienten mit essentieller Thrombozythämie oder Polycythämia vera mit hohem Risiko für thromboembolische Komplikationen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung sollte nur von erfahrenen Onkologen oder Hämatologen durchgeführt werden. Die Dosierung basiert auf dem tatsächlichen oder dem Idealgewicht des Patienten, je nachdem welches niedriger ist.

Bei der Behandlung der CML wird Hydroxycarbamid in Abhängigkeit von der Leukozytenanzahl üblicherweise in einer Anfangsdosis von 40 mg/kg täglich gegeben. Die Dosis wird um 50% reduziert (20 mg/kg täglich), wenn die Anzahl der Leukozyten unter 20 x 10⁹/l sinkt. Dann wird die Dosis individuell angepasst, um die Anzahl der Leukozyten bei 5-10 x 10⁹/l zu halten. Die Hydroxycarbamid-Dosis sollte reduziert werden, wenn die Anzahl der Leukozyten unter 5 x 10⁹/l fällt und erhöht werden, wenn eine Leukozytenanzahl von >10 x 10⁹/l beobachtet wird.

Wenn die Anzahl der Leukozyten unter 2,5 x 10⁹/l oder die Anzahl der Thrombozyten unter 100 x 10⁹/l sinkt, sollte die Therapie unterbrochen werden, bis sich die Werte deutlich normalisiert haben.

Eine angemessene Testzeit, um die antineoplastische Wirksamkeit von Hydroxyurea medac zu bestimmen, beträgt sechs Wochen. Die Therapie sollte auf unbestimmte Zeit abgebrochen werden, wenn die Krankheit signifikant fortschreitet. Bei einem signifikanten klinischen Ansprechen kann die Therapie unbegrenzt fortgesetzt werden.

Bei essentieller Thrombozythämie wird Hydroxycarbamid üblicherweise mit einer Anfangsdosis von 15 mg/kg/Tag gegeben mit Dosis-Anpassung, um die Anzahl der Thrombozyten unter 600 x 10⁹/l zu halten, ohne dabei die Anzahl der Leukozyten unter 4 x 10⁹/l zu mindern.

Bei Polycythämia vera sollte die Hydroxycarbamid-Therapie mit einer Dosierung von 15-20 mg/kg/Tag begonnen werden. Die Hydroxycarbamid-Dosis sollte individuell angepasst werden, um den Hämatokrit unter 45% und die Anzahl der Thrombozyten unter 400 x 10⁹/l zu halten. Bei den meisten Patienten kann dies mit einer kontinuierlichen Gabe einer durchschnittlichen Dosis von 500 bis 1000 mg pro Tag erzielt werden.

Kann der Hämatokrit und die Anzahl der Thrombozyten ausreichend unter Kontrolle gehalten werden, sollte die Behandlung zeitlich unbegrenzt fortgesetzt werden.

Kinder:

Da diese Erkrankungen bei Kindern nur selten vorkommen, können keine Dosierungsschemata festgelegt werden.

Ältere Patienten:

Ältere Patienten können ausgeprägter auf die Wirkung von Hydroxycarbamid reagieren und benötigen möglicherweise eine niedrigere Dosierung.

Dosierung bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung:

Es liegen keine Daten vor. Für Patienten mit Leber- und/oder Nierenfunktionsstörung kann keine definitive Dosierungsempfehlung gegeben werden (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Die Kapseln sollen ganz geschluckt werden und dürfen sich nicht im Mund auflösen.

4.3 Gegenanzeigen

Hydroxyurea medacist bei schweren Knochenmarkdepressionen, Leukopenie (< 2,5 x 10⁹ Leukozyten/l), Thrombozytopenie (< 100 x 10⁹ Thrombozyten/l) oder schwerer Anämie kontraindiziert.

Hydroxyurea medacist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Hydroxycarbamid oder gegenüber einem der sonstigen Bestandteilekontraindiziert. Die Therapie sollte abgebrochen werden, wenn eine Überempfindlichkeit gegenüber Hydroxyurea medacauftritt.

Die Anwendung von Hydroxyurea medac in der Stillzeit ist kontraindiziert (siehe 4.6).

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hydroxycarbamid kann Knochenmarkdepression verursachen, mit Leukopenie als erstem und am häufigsten vorkommenden Zeichen dieser Depression. Thrombozytopenie und Anämie treten weniger häufig und selten ohne vorangehende Leukopenie auf. Ein Differentialblutbild, das den Hämoglobingehalt, die Leukozytendifferenzierung und die Anzahl der Thrombozyten bestimmt, sollte regelmäßig durchgeführt werden, auch nachdem auf die individuell optimale Dosis eingestellt wurde. Das Kontroll-Intervall sollte individuell angepasst werden, aber normalerweise ist die Kontrolle einmal wöchentlich durchzuführen. Wenn die Anzahl der Leukozyten unter 2,5 x 10⁹/l oder die Anzahl der Thrombozyten unter 100 x 10⁹/l sinkt, sollte die Therapie unterbrochen werden, bis sich die Werte wieder deutlich normalisiert haben (siehe Abschnitt 4.2).

Falls eine Anämie vor oder während der Therapie auftritt, können die roten Blutkörperchen, falls erforderlich, ersetzt werden. Eine megaloblastische Erythropoese, die selbstlimitierend ist, wird häufig am Anfang der Behandlung mit Hydroxycarbamid beobachtet. Die morphologische Veränderung ähnelt der perniziösen Anämie, ist aber nicht auf ein Vitamin B₁₂- oder Folsäuredefizit zurückzuführen.

Während der Therapie mit Hydroxyurea medac sollten die Blutwerte sowie die Leber- und Nierenfunktion engmaschig überwacht werden. Bei Patienten mit Leber und/oder Nierenfunktionsstörung ist die Erfahrung begrenzt. Daher sollte bei der Behandlung dieser Patienten besonders vorsichtig vorgegangen werden, insbesondere zu Beginn der Behandlung.

Patienten sollten dazu angehalten werden, reichlich zu trinken.

Bei Patienten, die eine Langzeitbehandlung mit Hydroxycarbamid bei myeloproliferativen Krankheiten wie Polycythämia vera und Thrombozythämie erhalten, kann sich eine Sekundärleukämie entwickeln. Zurzeit ist noch unbekannt, inwieweit dieses auf die zugrundeliegende Krankheit, oder auf die Behandlung mit Hydroxycarbamid zurückzuführen ist.

Es ist ratsam, Hautveränderungen während der Behandlung mit Hydroxycarbamid zu beobachten, da in vereinzelten Fällen Plattenepithelkarzinome beobachtet wurden.

Hydroxycarbamid kann schmerzhafte Unterschenkelulzera verursachen, die normalerweise schwierig zu behandeln sind und eine Unterbrechung der Behandlung erfordern. Ein Absetzen von Hydroxycarbamid führt normalerweise nach einigen Wochen zu einer langsamen Heilung der Ulzera.

Hydroxycarbamid sollte Patienten, die eine begleitende Behandlung mit anderen antineoplastischen Arzneimitteln oder eine Strahlentherapie erhalten oder eine solche Behandlung erhalten haben, mit Vorsicht gegeben werden, da Nebenwirkungen häufiger und stärker auftreten können als bei alleiniger Anwendung von Hydroxycarbamid, anderen antineoplastischen Arzneimitteln oder Strahlentherapie. Zu diesen Nebenwirkungen gehören Knochenmarkdepression, gastrointestinale Irritationen und Mucositis. Eine Verstärkung von Erythemen, deren Ursache eine vorhergehende oder gleichzeitige Strahlentherapie ist, ist möglich.

Bei Kombination von Hydroxycarbamid mit nukleosidischen Reverse Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) kann das Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen durch NRTI erhöht sein. Siehe auch Abschnitt 4.5, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen.

Geeignete kontrazeptive Maßnahmen sind zu ergreifen, wenn ein Partner mit Hydroxyurea medac behandelt wird. Hydroxycarbamid kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit Hydroxycarbamid behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Hydroxycarbamid über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

Frauen sollten während der Behandlung nicht schwanger werden.

Hydroxycarbamid sollte Patientinnen, die schwanger sind oder stillen, nicht verabreicht werden, es sei denn, der Nutzen ist größer als die möglichen Risiken (siehe Abschnitt 4.6).

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Hydroxyurea medacnicht einnehmen.

Hydroxycarbamid sollte bei Patienten, die eine begleitende Behandlung mit antineoplastischen Arzneimitteln oder eine Strahlentherapie erhalten oder eine solche Behandlung erhalten haben, vorsichtig angewendet werden, da Nebenwirkungen häufiger und stärker auftreten können als bei alleiniger Anwendung von Hydroxycarbamid, anderen antineoplastischen Arzneimitteln oder Strahlentherapie. Zu diesen Nebenwirkungen gehören Knochenmarkdepression, gastrointestinale Irritationen und Mucositis. Eine Verstärkung von Erythemen, deren Ursache eine vorhergehende oder gleichzeitige Strahlentherapie ist, ist möglich.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Hydroxycarbamid die Zytotoxizität sowohl von Ara-C als auch von Fluoropyrimidinen verstärkt. Es ist unklar, ob diese Wechselwirkung klinisch zu einer vermehrten Toxizität führtoder eine Dosisanpassung erforderlich macht.

Hydroxycarbamid kann die antiretrovirale Aktivität von nukleosidischen Reverse Transkriptase-Inhibitoren wie Didanosin und Stavudin erhöhen. Hydroxycarbamid inhibiert die HIV-DNA-Synthese und HIV-Replikation, indem die intrazelluläre Desoxynucleotid-Menge verringert wird. Hydroxycarbamid kann die möglichen Nebenwirkungen von Reverse Transkriptase-Inhibitoren, wie Pankreatitis und periphere Neuropathie, verstärken.

Hydroxycarbamid ist genotoxisch. Tierversuche mit Hydroxycarbamid wiesen auf ein häufigeres Vorkommen von kongenitalen Missbildungen (siehe Abschnitt 5.3) hin.

Schwangerschaft

Hydroxyurea medac sollte daher nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin muss eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.

Frauen sollten während der Behandlung nicht schwanger werden. Geeignete kontrazeptive Maßnahmen sind zu ergreifen, wenn ein Partner mit Hydroxyurea medac behandelt wird (siehe 4.4). Tritt während der Behandlung mit Hydroxyurea medac eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Hydroxyucarbamid kann erbgutschädigend wirken, daher wird auch bei Kinderwunsch nach einer Therapie mit Hydroxycarbamid eine genetische Beratung empfohlen.

Stillzeit

Da Hydroxycarbamid in die Muttermilch gelangt, ist die Anwendung von Hydroxyurea medac in der Stillzeit kontraindiziert (siehe 4.3). Ist aus therapeutischen Gründen eine Anwendung von Hydroxyurea medac in der Stillzeit notwendig, so muss abgestillt werden.

Das Reaktionsvermögen kann während der Behandlung mit Hydroxyurea medac beeinträchtigt sein. Dies sollte berücksichtigt werden, wenn erhöhte Aufmerksamkeit erforderlich ist, z. B. beim Führen eines Fahrzeugs und beim Bedienen von Maschinen.

Die Knochenmarkdepression ist die dosislimitierende Toxizität. Gastrointestinale Nebenwirkungen sind häufig, erfordern aber nur selten eine Reduktion der Dosis oder eine Beendigung der Behandlung.

Bei den Häufigkeitsangaben zu den Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:	Häufig: Knochenmarkdepression, Leukopenie, Megaloblastose. Gelegentlich: Thrombozytopenie, Anämie.
Erkrankungen des Nervensystems:	Selten: Neurologische Störungen, die Kopfschmerzen, Schwindel, Desorientiertheit und Krämpfe beinhalten.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:	Selten: Akute Lungenreaktionen, bestehend aus diffusen Lungeninfiltrationen, Fieber und Atemnot, allergische Alveolitis.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:	Häufig: Diarrhö, Obstipation. Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege:	Gelegentlich: Vorübergehende tubuläre Nierenfunktionsstörungen, die mit einer Erhöhung der Harnsäure, des Harnstoffs und des Kreatinins im Blut einhergehen. Selten: Dysurie. Sehr selten: Eingeschränkte Nierenfunktion.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:	Gelegentlich: Makulopapulöser Ausschlag, Gesichts-Erythem, acrales Erythem. Selten: Alopezie. Sehr selten: Dermatomyositis-ähnliche Hautveränderungen, Hyperpigmentierung der Haut, Hautatrophie, Hyperpigmentierung der Nägel, Nagelatrophie, Hautulzera (insbesondere Unterschenkelulzera), Pruritus, aktinische Keratose, Hautkrebs (spinozelluläres Karzinom, Basaliom), violette Papeln, Desquamation.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:	Gelegentlich: Anorexie. Selten: Tumorlysesyndrom.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:	Gelegentlich: Arzneimittel- Fieber, Schüttelfrost, Unwohlsein.
Erkrankungen des Immunsystems:	Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen.
Leber- und Gallenerkrankungen:	Gelegentlich: Erhöhung der Leberenzyme, Erhöhung des Bilirubins im Blut.
Psychiatrische Erkrankungen:	Selten: Halluzinationen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Bei der Therapie mit Hydroxycarbamid kann eine Megaloblastose auftreten, die nicht auf eine Behandlung mit Folsäure oder Vitamin B₁₂anspricht.

Die Knochenmarkdepression bildet sich bei Absetzen der Therapie zurück.

Hydroxycarbamid kann die Plasmaeisen-Clearance und Eisenverwertung durch Erythrozyten reduzieren. Es scheint jedoch die Überlebenszeit der roten Blutkörperchen nicht zu verändern.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Starke gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Anorexie), die durch eine kombinierte Hydroxycarbamid- und Strahlentherapie verursacht werden können, können gewöhnlich durch vorübergehendes Absetzen der Hydroxycarbamid-Gabe kontrolliert werden.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Hydroxycarbamid kann durch Bestrahlung verursachte Schleimhautentzündungen verstärken. In vorbehandeltem Gewebe können verstärkt Erytheme und Hyperpigmentierungen auftreten (Recall-Phänomen).

Erytheme, Atrophie von Haut- und Nägeln, Desquamation, violette Papeln, Alopezie, Dermatomyositis-ähnliche Hautveränderungen, aktinische Keratose, Hautkrebs (spinozelluläres Karzinom, Basaliom), Hautulzera (insbesondereUnterschenkelulzera), Pruritus und Hyperpigmentierung von Haut und Nägeln wurden in Einzelfällen nach zum Teil mehrjähriger Erhaltungstherapie mit täglicher Einnahme von Hydroxycarbamid beobachtet.

Erkrankungen des Nervensystems:

Hohe Dosen können eine mäßige Schläfrigkeit verursachen.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen):

Bei Patienten, die eine Langzeitbehandlung mit Hydroxycarbamid bei myeloproliferativen Krankheiten wie Polycythämia vera und Thrombozythämie erhalten, kann sich eine Sekundärleukämie entwickeln. Zurzeit ist noch unbekannt, inwieweit dies auf die zugrundeliegende Krankheit oder auf die Behandlung mit Hydroxycarbamid zurückzuführen ist.

Bei Patienten, die Hydroxycarbamid in einer Dosierung erhielten, die ein Mehrfaches über der empfohlenen Dosis lag, wurden akute Schleimhautsymptome beobachtet. Wundsein, violette Erytheme, Ödeme an Handflächen und Fußsohlen gefolgt von Desquamation der Hände und Füße, starke allgemeine Hyperpigmentierung der Haut, und Stomatitis sind ebenfalls beobachtet worden.

Die Sofortbehandlung besteht in einer Magenspülung, gefolgt von supportiven Maßnahmen und Kontrollen des hämatopoetischen Systems.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere antineoplastische Substanzen

ATC-Code: L01X X05

Der genaue Wirkmechanismus von Hydroxycarbamid ist unbekannt. Der wichtigste Effekt von Hydroxycarbamid scheint die Blockade des Ribonukleotidreduktase-Systems zu sein, was zu einer Hemmung der DNS-Synthese führt. Eine zelluläre Resistenz wird häufig durch erhöhte Ribonukleotidreduktase-Spiegel als Folge einer Genamplifizierung verursacht.

Informationen über die pharmakokinetischen Eigenschaften sind begrenzt. Hydroxycarbamid wird gut resorbiert und ist bei oraler Applikation vollständig bioverfügbar. Nach oraler Gabe werden innerhalb von 0,5 bis 2 Stunden maximale Plasma-Konzentrationen erreicht. Hydroxycarbamid wird teilweise renal ausgeschieden. Der Beitrag dieses Ausscheidungswegs zur gesamten Ausscheidung von Hydroxycarbamid ist unklar, da die Anteile der gegebenen Dosis, die im Urin wiedergefunden wurden, von 9 bis 95 % reichten. Die Metabolisierung von Hydroxycarbamid im Menschen wurde nicht untersucht.

Hydroxycarbamid durchdringt die Blut-Hirn-Schranke.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxizität bei wiederholter Gabe

Knochenmarkschädigungen, lymphoide Atrophie in der Milz und degenerative Veränderungen im Epithel des Dünn- und Dickdarms sind toxische Effekte, die in Tierstudien beobachtet wurden. Das mögliche Risiko von ähnlichen Effekten beim Menschen muss berücksichtigt werden.

Reproduktionstoxizität

Die Teratogenität von Hydroxycarbamid wurde bei vielen Tierarten nachgewiesen, darunter Ratte, Maus und Kaninchen. Die große Vielfalt teratogener Effekte beinhaltete den Tod einer großen Anzahl Embryos, deformierte Extremitäten, neurale Defekte und Verhaltensstörungen. Außerdem beeinflusste Hydroxycarbamid bei wiederholter Gabe die Spermatogenese und die Motilität der Spermien von Mäusen.

Genotoxizität

Hydroxycarbamid zeigte in herkömmlichen Testsystemen genotoxische Eigenschaften.

Karzinogenes Potential

Die präklinischen Informationen über das karzinogene Potential von Hydroxycarbamid sind gering. Eine 12 Monats-Studie an Mäusen, bei der das Auftreten von Lungentumoren untersucht wurde, zeigte kein karzinogenes Potential von Hydroxycarbamid.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstige Bestandteile

Kapselinhalt:

Calciumcitrat 4 H₂O

Dinatriumhydrogencitrat 1,5 H₂O

Magnesiumstearat

Lactose-Monohydrat

Kapselhülle:

Titandioxid (E 171)

Gelatine

Nicht zutreffend

4 Jahre

Nicht über 25 °C aufbewahren

Die Kapseln sind in Blister aus Al/PVDC und PVC/PVDC, mit Titandioxid eingefärbt, verpackt.

Erhältliche Packungsgrößen: 50 und 100 Kapseln

Die Hinweise für die Handhabung und Beseitigung von Zytostatika sollten beachtet werden.

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Fehlandtstraße 3

20354 Hamburg

6016923.00.00

12.02.2004

März 2013

Verschreibungspflichtig