Document: 14.02.2012   Fachinformation (deutsch) change

• 30.10.2014   Fachinformation (deutsch)
• 14.02.2012   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Hypnomidate, 2 mg/ml Injektionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Etomidat

Hypnomidate ist als Injektionslösung in 10 ml Ampullen erhältlich. Jede 10 ml Ampulle enthält 20 mg Etomidat (2 mg/ml).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Injektionslösung. Durchsichtige, farblose, wässrige Injektionslösung.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Hypnomidate ist ein i.v. Kurzhypnotikum, das besonders zur Einleitung von Neurolept­analgesien und Inhalationsnarkosen indiziert ist.

Hypnomidate ist wegen fehlender analgetischer Wirkung nicht als Monoanästhetikum - z. B. bei kurzdauernden Eingriffen - anwendbar. In diesen Fällen wird immer eine analgetische Prä­medikation bzw. ein Zusatz von stark wirksamen Analgetika empfohlen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Etomidat darf nur von einem Arzt angewendet werden, der die endotracheale Intubation be­herrscht, und wenn die Möglichkeit zur künstlichen Beatmung besteht.

Die effektive hypnotische Dosis von Hypnomidate liegt zwischen 0,15 mg/kg KG und 0,30 mg/kg KG.

Hypnomidate sollte langsam und ausschließlich i.v. injiziert werden (Einzeldosis in etwa 30 Sekunden), gegebenenfalls in fraktionierten Gaben. Die Gesamtdosis von 60 mg (3 Ampullen) sollte nicht überschritten werden. Die Dosis sollte für jeden Patienten nach individuellem Ansprechen und den klinischen Effekten angepasst werden.

Es ist darauf zu achten, dass Hypnomidate nicht intraarteriell injiziert wird.

Beim Erwachsenen führt die Verabreichung von 1 Ampulle in der Regel zu einer Schlafdauer von 4-5 Minuten. Die Dosis kann an das Körpergewicht angepasst und die Schlafdauer kann durch zusätzliche Gaben verlängert werden.

Da Hypnomidate keine analgetische Wirkung besitzt, wird empfohlen, 1‑2 Minuten vor einer Hypnomidate-Injektion ein geeignetes Opioid zu verabreichen.

Besondere Patientengruppen:

Patienten mit Epilepsie

Bei Patienten mit manifestem Anfallsleiden oder erhöhter Krampfbereitschaft ist Etomidat rasch, d. h. in wenigen Sekunden, zu injizieren, um eine langsame Permeation ins Gehirn zu vermeiden. Die gute biologische Verfügbarkeit und die rasche Verteilung im Gehirn verhindern eine Aktivierung der Anfälle.

Zur Unterbrechung eines Status epilepticus oder einer Serie epileptischer Anfälle sollte eine ausreichend hohe Dosis Etomidat (0,3 mg/kg KG) schnell innerhalb von 10 Sekunden injiziert werden. Diese Dosis kann gegebenenfalls wiederholt werden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten sollte eine Dosis von 0,15‑0,2 mg/kg KG gegeben werden; je nach Wir­kung kann die Dosis entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Hypnomidate sollte bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden, da die Möglichkeit einer Abnahme des Herzminutenvolumens besteht, die unter einer höheren als der empfohlenen Dosierung berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern unter 15 Jahren kann eine Dosiserhöhung notwendig sein: eine zusätzliche Gabe von bis zu 30% der Normaldosis für Erwachsene ist manchmal notwendig, um die gleiche Schlaftiefe und –dauer wie bei Erwachsenen zu erreichen (siehe Abschnitt 5.2).

Sonstige

Bei Patienten mit Leberzirrhose oder vorangegangener Prämedikation mit Neuroleptika, Opioi­den oder Sedativa muss die Dosis von Etomidat verringert werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hypnomidate darf nur intravenös verabreicht werden.

Die Narkoseeinleitung mit Hypnomidate kann von einem leichten und vorübergehenden Blutdruckabfall infolge einer Abnahme des peripheren Gefäßwiderstandes begleitet sein (besonders nach vorheriger Anwendung von Droperidol). Bei geschwächten Patienten, bei denen eine Hypotonie gefährlich sein kann, sind die folgenden Maßnahmen zu ergreifen:

1. Vor der Narkoseeinleitung sollte zur Steuerung des zirkulierenden Blutvolumens ein intravenöser Zugang geschaffen werden.

2. Andere Mittel zur Narkoseeinleitung sollten so weit wie möglich vermieden werden.

3. Die Narkoseeinleitung sollte am liegenden Patienten durchgeführt werden.

4. Das Arzneimittel sollte langsam injiziert werden (z. B. 10 ml in 1 Min.).

Bei der Anwendung von Hypnomidate müssen, wie bei jeder anderen intravenösen Narkose, die notwendigen apparativen und medikamentösen Maßnahmen für eventuelle Narkosezwischen­fälle (Atemdepression, mögliche Apnoe) einsatzbereit zur Verfügung stehen.

Der Patient muss nach dem Erwachen aus der Narkose unter Aufsicht bleiben.

Unter Hypnomidate können die Plasma-Glucocorticoid- und Mineralocorticoid-Spiegel absin­ken und deren stressbedingte und ACTH-induzierte Erhöhung ausbleiben (siehe Abschnitt 5.1). Bei Patienten mit bekannter relativer (Stresssituation) und absoluter Nebennierenrindeninsuf­fizienz und bei sehr langen chirurgischen Eingriffen sollte daher eine einmalige prophylakti­sche Corticoidsubstitution erwogen werden. Auf mögliche Nebenwirkungen einer einmaligen Corticoidsubstitution wird hingewiesen. In derartigen Situationen ist eine Stimulation der Nebennieren mit ACTH nicht sinnvoll.

Wenn Etomidat als kontinuierliche Infusion oder wiederholt verabreicht wird, kann als direkte Folge eine prolongierte Suppression des endogenen Kortisols und Aldosterons auftreten, und daher sollte diese Art der Applikation vermieden werden.

In derartigen Situationen ist eine Stimulation der Nebennieren mit ACTH nicht sinnvoll.

Etomidat soll mit Vorsicht bei Patienten mit vorbestehender Nebennierenrindeninsuffizienz, zum Beispiel Patienten mit Sepsis, angewendet werden.

Bei Patienten mit Leberzirrhose oder vorangegangener Prämedikation mit Neuroleptika, Opioi­den oder Sedativa muss die Dosis von Etomidat verringert werden.

In einer oder mehreren Muskelgruppen kann es insbesondere bei nicht prämedizierten Patienten zu Myoklonien kommen. Diese Bewegungen sind als Enthemmung physiologischer dienze­phaler Erregungsabläufe zu erklären. Sie lassen sich durch die intravenöse Gabe kleiner Dosen von Fentanyl mit Diazepam 1‑2 Minuten vor der Narkoseeinleitung mit Hypnomidate weit­gehend vermeiden.

Während der Applikation von Hypnomidate werden insbesondere bei Injektion in eine kleine Vene Myoklonus und Schmerzen, einschließlich Venenschmerzen, bei der Injektion beobach­tet. Häufig kommt es zu einer Thrombophlebitis. Venenschmerzen können durch Prämedikation mittels intravenöser Gabe einer geringen Dosis geeigneter Opioide wie z. B. Fentanyl 1‑2 Minuten vor der Narkoseeinleitung weitgehend vermieden werden.

Hypnomidate sollte bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden, da die Möglichkeit einer Abnahme des Herzminutenvolumens besteht, die unter einer höheren als der empfohlenen Dosierung berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.2 unter empfohlene Dosierung bei Älteren).

Da Hypnomidate keine analgetische Wirkung besitzt, sollten während chirurgischen Eingriffen geeignete Analgetika verwendet werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Opioide, Sedativa (einschließlich Alkohol) und Neuroleptika können die hypnotische Wirkung von Etomidat verstärken. Gelegentlich kann es zu kurzfristigen Apnoen kommen.

Die Narkoseeinleitung mit Etomidat kann von einem leichten und vorübergehenden Blut­druckabfall infolge einer Abnahme des peripheren Gefäßwiderstandes begleitet sein, was die Wirkung anderer potentiell blutdrucksenkender Arzneimittel verstärken kann.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Etomidat

Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Gabe von Etomidat und Alfentanil die terminale Halbwertszeit von Etomidat auf etwa 29 Minuten verkürzt. Wenn beide Arzneimittel zusammen verabreicht werden, ist Vorsicht geboten, da die Konzentrationen von Etomidat unter die hypnotische Schwelle fallen können.

Die totale Plasmaclearance und das Verteilungsvolumen von Etomidat sind um einen Faktor von 2 bis 3 vermindert, ohne Änderung der Halbwertszeit, wenn es mit Fentanyl i.v. verabreicht wird. Wenn Etomidat zusammen mit Fentanyl i.v. verabreicht wird, kann es nötig sein, die Dosis zu reduzieren.

Wirkung von Etomidat auf andere Arzneimittel

Die gleichzeitige Gabe von Etomidat und Ketamin scheint keinen signifikanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen oder die pharmakokinetischen Parameter von Ketamin oder seinen Hauptmetaboliten Norketamin zu haben.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

In tierexperimentellen Studien hat Hypnomidate weder direkte embryotoxische noch teratogene Effekte. In Ratten wurde bei maternal toxischen Dosen ein vermindertes Überleben beobachtet.

Hinweise auf ein teratogenes Risiko durch Etomidat beim Menschen liegen nicht vor.

Wegen möglicher embryotoxischer Wirkungen des Lösungsvermittlers Propylenglycol sollte Hypnomidate während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen die Risiken für den Feten überwiegt.

Bei einer geburtshilflichen Anästhesie tritt Etomidat in die Plazenta über.

Die Apgar-Werte der Neugeborenen sind vergleichbar mit denen nach Anwendung anderer Hypnotika. Ein vorübergehender, etwa sechs Stunden anhaltender Abfall der Plasma-Korti­solspiegel beim Neugeborenen wurde beobachtet, nachdem die Mutter zur Anästhesie Hypnomidate erhalten hatte, wobei die erniedrigten Plasmaspiegel im unteren Normbereich waren.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Etomidat in die Muttermilch übertritt. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übertreten, ist Vorsicht geboten, wenn Hyp­nomidate einer stillenden Mutter verabreicht wird. Wenn eine Anwendung von Hypnomidate während der Stillzeit erforderlich ist, sollte das Stillen erst nach 24 Stunden wieder aufge­nommen und die Milch in der Zwischenzeit verworfen werden.

Fertilität

In tierexperimentellen Studien hat Hypnomidate keinen direkten Effekt auf die Fertilität.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschi­nen

Etomidat hat einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Be­dienen von Maschinen. Nach einer Narkose mit diesem Arzneimittel darf der Patient min­destens 24 Stunden nicht aktiv am Straßenverkehr teilnehmen oder eine Maschine bedienen. Die Rückkehr zum normalen Wachheitszustand kann aufgrund der Operationslänge, der verabreichten Gesamtdosis von Etomidat und der Begleitmedikation variieren. Daher liegt die Entscheidung über eine Erlaubnis zum Autofahren oder Bedienen von Maschinen im Ermessen des betreuenden Ärzteteams. Der Patient sollte sich gegebenenfalls nur in Begleitung nach Hause begeben und keinen Alkohol zu sich nehmen.

4.8 Nebenwirkungen

Die Sicherheit von Hypnomidate wurde bei 812 Studienteilnehmern in 4 offenen klinischen Studien zur Einleitung einer Allgemeinanästhesie untersucht. Die Studienteilnehmer erhielten mindestens eine Dosis Hypnomidate und lieferten Sicherheitsdaten.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Auf Grundlage der gepoolten Sicherheitsdaten aus den klinischen Studien waren die am häufigsten (Inzidenz ≥ 5%) berichteten Nebenwirkungen (mit einer Inzidenz in %): Dyskinesie (10,3%) und Venenschmerz (7,6%).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die in klinischen Studien mit Hypnomidate berichteten Nebenwirkungen, einschließlich der oben angeführten Nebenwirkungen und der Erfahrung nach Markteinführung sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig: ( 1/10)

Häufig: ( 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich: ( 1/1.000 bis < 1/100)

Selten: ( 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten: (< 1/10.000)

Nicht bekannt: (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Nachstehend findet sich eine Auflistung der in klinischen Studien und nach Markteinführung berichteten Nebenwirkungen.

Systemorganklasse	Nebenwirkungen
	Häufigkeit
	Sehr häufig ( 1/10)	Häufig ( 1/100 bis < 1/10)	Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)	Nicht bekannt
Erkrankungen des Immunsystems				Überempfindlichkeit (wie anaphylakti­scher Schock, ana­phylaktische Reak­tion, anaphylaktoide Reaktion)
Endokrine Erkrankungen				Nebenniereninsuffi­zienz
Erkrankungen des Nervensystems	Dyskinesie	Myoklonus	gesteigerte Muskel­spannung, unwillkür­liche Muskelkontrak­tionen, Nystagmus	Konvulsionen (einschließlich Grand-Mal-Anfall
Herzerkrankungen			Bradykardie, Extrasystolen, ventrikuläre Extrasystolen	Herzstillstand, kom­pletter atrioventriku­lärer Block
Gefäßerkrankungen		Venenschmerz, Hypotonie	Phlebitis, Hypertonie	Schock, Thrombo­phlebitis (einschließ­lich oberflächlicher Thrombophlebitis und tiefer Venen­thrombose)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Apnoe, Hyperventi­lation, Stridor	Hypoventilation, Schluckauf, Husten	Atemdepression, Bronchospasmus (einschließlich töd­lich verlaufender Fälle)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts		Erbrechen, Übelkeit	Hypersalivation
Erkrankungen der Haut und des Unter­hautzellgewebes		Hautausschlag	Erythem	Stevens-Johnson-Syndrom, Urtikaria
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankun­gen			Muskelrigidität	Trismus
Allgemeine Erkran­kungen und Be­schwerden am Verabreichungsort			Schmerzen an der Injektionsstelle
Verletzung, Vergif­tung und durch Ein­griffe bedingte Kom­plikationen			Anästhesie-Komplika­tion, verzögerte Erho­lung von der Narkose, inadäquate Analgesie, verfahrensbedingte Übelkeit

4.9 Überdosierung

Symptome

Bei Überdosierung von Etomidat als Bolusgabe wird der Schlaf vertieft, und es können Atemdepression und Atemstillstand eintreten, die eine entsprechende Beatmung erforderlich machen. Über Hypotension wurde ebenfalls berichtet.

Überdosierungen können die adrenokortikale Sekretion senken. Dieses könnte mit Desorien­tiertheit und verzögertem Aufwachen verbunden sein.

Behandlung

Zusätzlich zu Maßnahmen wie Beatmung könnte die Gabe von 50‑100 mg Hydrokortison (nicht ACTH) erforderlich sein.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Anästhetika, andere Allgemeinanästhetika

ATC-Code: N01AX07

Etomidat ist ein potentes und schnell wirksames, barbituratfreies Hypnotikum zur intravenösen Gabe ohne analgetische Eigenschaften. Etomidat führt nach i.v. Injektion zu einem raschen Einschlafen. Eine einmalige Dosis von ca. 0,2‑0,3 mg/kg KG bei Erwachsenen bewirkt inner­halb von 10 Sek. eine Hypnose von ca. 5 Minuten. Die Schlafdauer ist durch eine Prämedika­tion sowie eine initial höhere Dosis oder durch Nachinjektion zu verlängern.

Im Bereich hypnotischer Dosen zeigt Etomidat keine relevanten Beeinflussungen der Vital­funktionen.

Nebennierensuppression

Etomidat führt, wenn es zur Narkoseeinleitung verwendet wird, zu einer Abnahme der Kortisol- und Aldosteronplasmakonzentrationen, die für 6 bis 8 Stunden erniedrigt bleibt. Diese Kon­zentrationen kehren im Allgemeinen innerhalb von 24 Stunden zum Ausgangswert zurück. Etomidat scheint ein spezifischer und reversibler Hemmer der 11‑Beta-Hydroxylierung der adrenalen Steroidsynthese zu sein.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Plasmaprofil

Nach intravenöser Applikation lässt sich der zeitliche Verlauf der Etomidat-Plasmakonzen­trationen mit einem Drei-Kompartiment-Modell beschreiben, das Verteilung, Metabolismus und Eliminationsprozesse widerspiegelt.

Verteilung

Etomidat wird zu ungefähr 76,5% an Plasmaproteine gebunden. Etomidat wird schnell in Ge­hirn und andere Gewebe verteilt. Sein Verteilungsvolumen beträgt etwa 4,5 l/kg.

Metabolismus und Elimination

Etomidat wird in der Leber metabolisiert. Nach 24 Stunden sind etwa 75% der verabreichten Dosis mit dem Urin hauptsächlich in Form von Metaboliten eliminiert. Nur 2% des Etomidats werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit von etwa 3 bis 5 Stunden spiegelt die langsame Verteilung von Etomidat aus dem tiefen peripheren Kompar­timent wider.

Konzentrations-Wirkungs-Beziehung

Die minimale Plasmakonzentration, die eine hypnotische Wirkung induziert, beträgt etwa 0,3 µg/ml.

Spezielle Populationen

Kinder:Bei einer an 12 Kindern (Alter 7‑13 Jahre, Gewicht 22‑48 kg) durchgeführten Studie war das gewichtsangepasste initiale Verteilungsvolumen 2,4‑fach größer als bei Erwachsenen (0,66 vs. 0,27 l/kg), und die Clearance der Substanz war bei den Kindern etwa 58% höher als bei Erwachsenen. Diese Daten weisen auf die Notwendigkeit höherer Dosierungen bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen hin.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:Es wurde berichtet, dass die Eliminations­halbwertszeit bei Patienten mit Leberzirrhose, die Etomidat in Kombination mit Fentanyl erhielten, verlängert war. Eine Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit sollte daher bei diesen Patienten erwogen werden.

Ältere Patienten:Die Clearance von Etomidat ist bei älteren Menschen (> 65 Jahre) im Ver­gleich zu jüngeren Menschen verringert. Frühe Plasmakonzentrationen sind bei älteren Men­schen infolge eines kleineren initialen Verteilungsvolumens bei dieser Personengruppe höher als bei jüngeren Menschen. Der Dosisbedarf kann bei älteren Menschen daher vermindert sein.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Die mittlere LD₅₀i. v. (Etomidat und Lösungsmittel Propylenglykol) lag bei Mäusen über 16 mg/kg KG und bei Ratten um 19 mg/kg KG.

Subakute Toxizität

Nach täglicher intravenöser Injektion über einen Zeitraum von 3 Wochen bei Ratten (Höchst­dosis: 5 mg/kg KG) und 2 Wochen bei Hunden (Höchstdosis: 1,5 mg/kg KG) zeigten sich keine substanzbedingten Veränderungen von hämatologischen und biochemischen Parametern, EKG, Harnanalyse oder histologischen Befunden.

In allen Dosierungsgruppen wurde Ataxie beobachtet.

Ab 0,75 mg/kg KG wurde bei Hunden eine Hypnose induziert. In diesen Dosierungen kam es gelegentlich zu myoklonischen Kontraktionen, Muskeltremor, Erbrechen und Defäkation. Bei Ratten bewirkten Dosen ab 1,25 mg/kg KG Hypnose, wobei die Schlafdauer dosisabhängig war. Nach Etomidat kam es schnell zu einer Erholung; auch wiederholte Anwendung bewirkte keine Toleranz.

Reproduktionstoxizität

Bis in den für Elterntiere toxischen Dosisbereich zeigte sich keine Beeinflussung der Fertilität. Weder bei Ratten noch Kaninchen ergaben sich Hinweise auf embryotoxische oder teratogene Effekte von Etomidat.

Mutagenität

Es ergab sich kein Hinweis auf mutagene Eigenschaften von Etomidat.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Propylenglycol

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Die Injektionslösung darf nicht mit anderen Produkten gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

Nach Anbruch der Ampulle Rest verwerfen.

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Originalpackung:

5 Ampullen zu 10 ml Injektionslösung

KP: 50 Ampullen zu 10 ml Injektionslösung

7. Inhaber der Zulassung

JANSSEN-CILAG GmbH

41457 Neuss

Tel.: (02137) 955-955

Internet: www.janssen-cilag.de

8. Zulassungsnummer

319.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

Datum der Zulassung: 07.08.1979

Verlängerung der Zulassung: 12.07.2004

10. Stand der Information

Februar 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig