Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1.    BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Ibandronsäure Actavis 2 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Ibandronsäure Actavis 6 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ibandronsäure Actavis 2 mg:

Eine Durchstechflasche mit 2 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 2 mg Ibandronsäure (als 2,25 mg Mononatriumibandronat 1H₂O).

Ibandronsäure Actavis 6 mg:

Eine Durchstechflasche mit 6 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 6 mg Ibandronsäure (als 6,75 mg Mononatriumibandronat 1H₂O).

Ein ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 1 mg Ibandronsäure (als 1,13 mg Mononatriumibandronat 1H₂O).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Natrium (weniger als 1 mmol pro Dosis).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Klare, farblose Lösung.

Der pH-Wert des unverdünnten Arzneimittels: 4,9-5,5.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Ibandronsäure ist bei Erwachsenen indiziert zur

-    Prävention skelettbezogener Ereignisse (pathologische Frakturen, Knochenkomplikationen, die eine Radiotherapie oder einen chirurgischen Eingriff erfordern) bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen.

-    Behandlung der tumorinduzierten Hyperkalzämie mit oder ohne Metastasen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Therapie mit Ibandronsäure darf nur von Ärzten eingeleitet werden, die Erfahrung in der Behandlung von Krebserkrankungen haben.

Dosierung

Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen

Die empfohlene Dosis zur Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen beträgt 6 mg i.v. in Abständen von 3—4 Wochen. Die Dosis sollte über mindestens 15 Minuten infundiert werden.

Eine kürzere Infusionszeit (d. h. 15 Minuten) sollte nur bei Patienten mit normaler oder wenig eingeschränkter Nierenfunktion verwendet werden. Zur Anwendung einer kürzeren Infusionszeit bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min liegen keine Daten vor. Der verschreibende Arzt sollte bei dieser Patientengruppe die Empfehlungen zur Dosierung und Verabreichung im Abschnitt „Patienten mit Niereninsuffizienz“ (siehe Abschnitt 4.2) beachten.

Behandlung der tumorinduzierten Hyperkalzämie

Vor der Behandlung mit Ibandronsäure muss eine ausreichende Rehydratation mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) vorgenommen werden. Bei der Dosierung ist der Schweregrad der Hyperkalzämie und die Art des Tumors zu berücksichtigen. Im Allgemeinen benötigen Patienten mit osteolytischen Knochenmetastasen geringere Dosen als Patienten mit humoraler Hyperkalzämie. Bei den meisten Patienten mit schwerer Hyperkalzämie (Albuminkorrigierter Serumcalciumspiegel¹ > 3 mmol/l bzw. > 12 mg/dl) ist eine Einmaldosis von 4 mg ausreichend. Bei Patienten mit mäßiggradiger Hyperkalzämie (Albumin-korrigierter Serumcalciumspiegel¹ < 3 mmol/l bzw. < 12 mg/dl) ist eine Dosis von 2 mg wirksam. Die höchste in klinischen Studien eingesetzte Dosis betrug 6 mg; diese Dosis führte jedoch zu keinem weiteren Nutzen hinsichtlich der Wirksamkeit.

* Hinweis: Der Albumin-korrigierte Serumcalciumspiegel berechnet sich wie folgt:

Albumin-korrigierter    =

Serumcalciumspiegel

(mmol/l)

oder

Albumin-korrigierter    =

Serumcalciumspiegel

(mg/dl)

Zur Umrechnung des Albumin-korrigierten Serumcalciumspiegels von mmol/l in mg/dl den mmol/l-Wert mit Faktor 4 multiplizieren.

In den meisten Fällen kann ein erhöhter Serumcalciumspiegel innerhalb von 7 Tagen in den Normbereich gesenkt werden. Die mediane Dauer bis zum Rezidiv (Wiederanstieg des Albumin-korrigierten Serumcalciumspiegels über 3 mmol/l) betrug bei einer Dosis von 2 mg und 4 mg 18-19 Tage. Bei einer Dosis von 6 mg betrug die mediane Dauer bis zum Rezidiv 26 Tage.

Eine begrenzte Anzahl von Patienten (50 Patienten) erhielt eine zweite Infusion zur Behandlung der Hyperkalzämie. Eine wiederholte Behandlung kann in Betracht gezogen werden, falls die Hyperkalzämie wieder auftritt oder nicht ausreichend wirksam behoben wurde.

Ibandronsäure Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung soll als intravenöse Infusion über 2 Stunden verabreicht werden.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit Leberinsuffizienz

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (CLcr > 50 und < 80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit moderater (CLcr > 30 und < 50 ml/min) oder schwerer Niereninsuffizienz (CLcr < 30 ml/min), die zur Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen behandelt werden, gelten folgende Dosierungsempfehlungen (siehe Abschnitt 5.2):

1

2

Eine Infusion über 15 Minuten ist bei Krebspatienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min bisher nicht untersucht worden.

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ibandronsäure wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.1 und Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Zur intravenösen Anwendung.

Der Inhalt der Durchstechflasche muss folgendermaßen angewendet werden:

•    Prävention skelettbezogener Ereignisse - Zugabe zu 100 ml isotonischer Natriumchloridlösung oder 100 ml 5%iger Glucoselösung und Infusion über mindestens 15 Minuten. Für Patienten mit Nierenfunktionsstörung siehe auch Abschnitt Dosierung weiter oben. ¹

Patienten mit Störungen des Knochen- und Mineralstoffwechsels

Eine Hypokalzämie und andere Störungen des Knochen- sowie Mineralstoffwechsels sollten vor Beginn der Behandlung mit Ibandronsäure bei Knochenmetastasen wirksam behandelt werden.

Eine ausreichende Zufuhr von Calcium und Vitamin D ist bei allen Patienten wichtig. Die Patienten sollten Calcium und/oder Vitamin D zusätzlich einnehmen, falls die Aufnahme mit der Nahrung unzureichend ist.

Anaphylaktische Reaktion/Schock

Fälle von anaphylaktischer Reaktion/Schock, einschließlich tödlicher Ereignisse, wurden bei Patienten berichtet, die mit Ibandronsäure intravenös behandelt wurden.

Wenn Ibandronsäure intravenös verabreicht wird, müssen eine entsprechende medizinische Notfallausrüstung und Überwachungsmöglichkeiten zur direkten Anwendung bereitstehen.

Wenn anaphylaktische oder andere schwere Überempfindlichkeits-/allergische Reaktionen auftreten, muss die Injektion umgehend abgebrochen und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden.

Kieferknochennekrosen

Über Kieferknochennekrosen, im Allgemeinen mit Zahnextraktionen und/oder lokalen Infektionen (einschließlich Osteomyelitis) einhergehend, wurde bei Krebspatienten beschrieben, deren Behandlungsschemata primär intravenös verabreichte Bisphosphonate einschlossen. Viele dieser Patienten erhielten außerdem eine Chemotherapie und Kortikosteroide. Kieferknochennekrosen wurden auch bei Patienten mit Osteoporose beschrieben, die orale Bisphosphonate erhielten.

Eine zahnärztliche Untersuchung mit geeigneten Präventivmaßnahmen sollte vor der Behandlung mit Bisphosphonaten bei Patienten mit begleitenden Risikofaktoren (z. B. Krebs, Chemotherapie, Radiotherapie, Corticosteroidtherapie und mangelhafter Mundhygiene) in Betracht gezogen werden.

Während der Behandlung sollten invasive zahnärztliche Maßnahmen bei diesen Patienten nach Möglichkeit vermieden werden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Bisphosphonaten eine Kieferknochennekrose entwickeln, könnte ein zahnärztlicher Eingriff diesen Zustand verschlechtern. Es liegen keine Daten dazu vor, ob die Unterbrechung der Behandlung mit Bisphosphonaten bei Patienten mit einem notwendigen zahnärztlichen Eingriff das Risiko von Kieferknochennekrosen reduziert. Der Behandlungsplan jedes Patienten sollte daher auf die klinische Beurteilung des behandelnden Arztes, basierend auf einer individuellen Nutzen/Risiko Bewertung, beruhen.

Atypische Femurfrakturen

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter BisphosphonatTherapie berichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose.

Diese transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direkt unterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkel- oder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie-Fraktur in bildgebenden Verfahren Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls untersucht werden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung in

Betracht gezogen werden.

Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, über jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomen sollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.

Patienten mit Niereninsuffizienz

In klinischen Studien ergaben sich keine Hinweise auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion bei Langzeittherapie mit Ibandronsäure. Trotzdem wird empfohlen, entsprechend der klinischen Beurteilung des Einzelfalls die Nierenfunktion sowie die Calcium-, Phosphat- und MagnesiumSerumspiegel bei mit Ibandronsäure behandelten Patienten zu überwachen (siehe Abschnitt

4.2) .

Patienten mit Leberinsuffizienz

Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden, da hierzu keine klinischen Erfahrungen vorliegen (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit einem Risiko für Herzversagen muss eine Hyperhydratation vermieden werden.

Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber anderen Bisphosphonaten Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber anderen Bisphosphonaten.

Ibandronsäure Actavis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält Natrium,, es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Metabolische Wechselwirkungen werden als unwahrscheinlich angesehen, da Ibandronsäure die wesentlichen menschlichen P450-Isoenzyme in der Leber nicht hemmt und gezeigt wurde, dass es das hepatische Cytochrom-P450-System bei Ratten nicht induziert (siehe Abschnitt

5.2) . Ibandronsäure wird ausschließlich über die Nieren ausgeschieden und unterliegt keiner Biotransformation.

Vorsicht ist geboten, wenn Bisphosphonate gleichzeitig mit Aminoglykosiden verabreicht werden, da beide Substanzen zu einer Senkung des Serumcalciumspiegels über längere Zeiträume führen können. Es ist auch auf eine möglicherweise gleichzeitig bestehende Hypomagnesiämie zu achten.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Ibandronsäure bei Schwangeren vor. Studien an Ratten haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt

5.3) . Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Deshalb sollte Ibandronsäure während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ibandronsäure in die Muttermilch übergeht. In Studien an laktierenden Ratten wurden nach intravenöser Anwendung geringe Konzentrationen von Ibandronsäure in der Milch nachgewiesen.

Ibandronsäure sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu Auswirkungen von Ibandronsäure auf den Menschen vor. In Reproduktionsstudien an oral behandelten Ratten verringerte Ibandronsäure die Fertilität. In Studien an Ratten, die intravenös behandelt wurden, verringerte Ibandronsäure die Fertilität bei hohen Tagesdosen (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Auf Grundlage des pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Profils und der berichteten Nebenwirkungen wird erwartet, dass Bondronat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat.

4.8    Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die schwerwiegendsten berichteten Nebenwirkungen sind anaphylaktische Reaktion/Schock, atypische Femurfrakturen, Kieferknochennekrosen und entzündliche Augenerkrankungen (siehe Abschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ und Abschnitt 4.4).

Bei der Behandlung von tumorinduzierter Hyperkalzämie war die Behandlung am häufigsten mit einem Anstieg der Körpertemperatur verbunden. Weniger häufig wurde auch über einen Abfall der Serum-Calcium-Werte unter die Normalwerte (Hypokalzämie) berichtet. In den meisten Fällen war keine spezielle Behandlung erforderlich und die Symptome bildeten sich nach einigen Stunden oder Tagen von selbst wieder zurück.

Bei der Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen, war die Behandlung am häufigsten mit Asthenie assoziiert, gefolgt von einem Anstieg der Körpertemperatur und Kopfschmerzen.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Tabelle 1 gibt einen Überblick über die in den Hauptstudien der Phase III aufgetretenen Nebenwirkungen (Behandlung von tumorinduzierter Hyperkalzämie: 311 Patienten wurden mit Ibandronsäure 2 mg oder 4 mg behandelt; Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen: 152 Patienten wurden mit Ibandronsäure 6 mg behandelt) und die Nebenwirkungen aus Erfahrungen nach der Markteinführung.

Nebenwirkungen sind nach MedDRA Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie aufgelistet. Häufigkeitskategorien werden nach folgender Konvention definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die nach intravenöser Verabreichung von Ibandronsäure

berichtet

wurden

Systemorganklasse	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektion	Zystitis, Vaginitis, orale Candidiose
Gutartige, bösartige		Gutartiges

und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)		Hautblastom
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Anämie, Dyskrasie des Blutes
Erkrankungen des Immunsystems				Überempfin dlichkeitt, Bronchospa smust, Angioödem t, anaphylakti sche Reaktion/ Schockt**	Asthma Exazerbation
Endokrine Erkrankungen	Parathyroid e Störung
Stoffwechsel- und Ernährungsstörunge n	Hypokalzä mie**	Hypophosph atämie
Psychiatrische Erkrankungen		Schlafstörun gen, Angst, labiler Gemütszusta nd
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmer zen, Schwindel, Störung des Geschmack sempfinden s (Geschmac ksverfälsch ung)	Zerebrovask uläre Störung, Läsion der Nervenwurze l, Amnesie, Migräne, Neuralgie, Hypertonie, Hyperästhesi e, zirkumorale Parästhesie, Parosmie
Augenerkrankungen	Katarakt		Entzün dliche Augene rkranku ngen t**

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths		Taubheit
Herzerkrankungen	Schenkelblo ck	Myokardisch ämie, kardiovaskul äre Störung, Herzrasen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Pharyngitis	Lungenödem Stridor
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakt s	Diarrhö, Erbrechen, Dyspepsie, Abdominals chmerzen, Zahnerkran kungen	Gastroenteriti s, Gastritis, Mundulkus, Dysphagie, Cheilitis
Leber- und Gallenerkrankungen		Cholelithiasis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgeweb es	Hauterkrank ung, Ecchymosis	Hautausschla g, Haarausfall
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankung en	Osteoarthriti s, Myalgie, Arthralgie, Gelenkerkra nkungen, Knochensc hmerzen		Atypisc he subtroc hantäre und diaphys äre Femurfr akturen t	Kieferknoch ennekrosen t **
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Harnstauung, Nierenzyste
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse		Beckenschm erzen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Pyrexie, Grippeähnli che Erkrankung ** j peripheres Ödem, Asthenie,	Hypothermie

	Durst
Untersuchungen	Erhöhte y-GToder KreatininWerte	Anstieg der alkalischen Phosphatase im Blut, Gewichtsverl ust
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen		Verletzung, Schmerzen an der Injektionsstell e

** Weitere Informationen siehe unten t Nach der Markteinführung beobachtet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Hypokalzämie

Eine verminderte Calciumausscheidung im Urin kann mit einer nicht behandlungsbedürftigen Abnahme der Serumphosphatspiegel einhergehen. Der Serumcalciumspiegel kann auf hypocalcämische Werte abfallen.

Grippe-ähnliche Erkrankung

Ein Grippe-ähnliches Syndrom mit Fieber, Schüttelfrost, Knochenschmerzen und/oder muskelkaterähnlichen Schmerzen kommt vor. In den meisten beobachteten Fällen war keine spezielle Behandlung erforderlich und die Symptome klangen nach einigen Stunden oder Tagen ab.

Kieferknochennekrosen

Kieferknochennekrosen wurden bei mit Bisphosphonaten behandelten Patienten berichtet. Die Mehrzahl der Berichte bezog sich auf Krebspatienten, aber solche Fälle wurden auch bei Patienten berichtet, die gegen Osteoporose behandelt wurden. Kieferknochennekrosen gehen im Allgemeinen mit Zahnextraktionen und/oder lokalen Infektionen (einschließlich Osteomyelitis) einher. Krebsdiagnose, Chemotherapie, Radiotherapie, Kortikosteroideund mangelhafte Mundhygiene werden auch als Risikofaktoren betrachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Entzündliche Augenerkrankungen

Entzündliche Augenerkrankungen wie Uveitis, Episkleritis und Skleritis wurden unter Anwendung von Ibandronsäure berichtet. In manchen Fällen klangen diese Erkrankungen erst nach Absetzen der Ibandronsäure wieder ab.

Anaphylaktische Reaktion/Schock

Fälle von anaphylaktischer Reaktion/Schock, einschließlich tödlicher Ereignisse, wurden bei Patienten berichtet, die mit Ibandronsäure intravenös behandelt wurden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Bisher liegen keine Erfahrungen zu akuten Vergiftungen mit Ibandronsäure Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung vor. Da sich in präklinischen Untersuchungen nach Gabe hoher Dosen sowohl die Niere als auch die Leber als Zielorgane für toxische Wirkungen herausstellten, sollte die Nieren- und Leberfunktion überwacht werden. Eine klinisch bedeutsame Hypokalzämie sollte durch intravenöse Gabe von Calciumgluconat korrigiert werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen, Bisphosphonate, ATC-Code: M05BA06

Ibandronsäure gehört zur Gruppe der Bisphosphonate, einer spezifisch am Knochen wirkenden Substanzklasse. Ihre selektive Wirkung auf das Knochengewebe ist durch die hohe Affinität zum Knochenmineral bedingt. Bisphosphonate entfalten ihre Wirkung durch Hemmung der Osteoklastenaktivität, wenn auch der genaue Wirkmechanismus noch nicht vollständig geklärt ist.

In vivo verhindert Ibandronsäure den experimentell durch Ausfall der Gonadenfunktion, Retinoide, Tumoren oder Tumorextrakte erzeugten Knochenabbau. Die Hemmung der endogenen Knochenresorption wurde ebenfalls durch Kinetik-Studien mit ⁴⁵Ca und durch die Freisetzung von zuvor in das Skelett inkorporiertem, radioaktiv markiertem Tetracyclin gezeigt.

In deutlich über dem pharmakologisch wirksamen Bereich liegenden Dosen hatte Ibandronsäure keinerlei Einfluss auf die Knochenmineralisation.

Der Knochensubstanzverlust bei malignen Erkrankung ist durch übermäßige Knochenresorption gekennzeichnet, die nicht durch eine entsprechende Knochenneubildung ausgeglichen wird. Ibandronsäure hemmt selektiv die Osteoklastenaktivität und reduziert somit die Knochenresorption und die skelettalen Komplikationen der malignen Erkrankung.

Klinische Studien zur Behandlung der tumorinduzierten Hyperkalzämie Klinische Studien zur malignen Hyperkalzämie zeigten, dass die hemmende Wirkung von Ibandronsäure auf die tumorinduzierte Osteolyse und insbesondere auf die tumorinduzierte Hyperkalzämie durch eine Abnahme des Serumcalciums und der Calciumausscheidung im Urin gekennzeichnet ist.

Im empfohlenen Dosierungsbereich wurden bei Patienten mit Albumin-korrigierten Serumcalciumwerten > 3,0 mmol/l nach adäquater Rehydratation die folgenden Ansprechraten (mit Angabe der Konfidenzintervalle) ermittelt:

Ibandronsäuredosis	% der Patienten mit Ansprechrate	90% Konfidenzintervall
2 mg	54	44-63
4 mg	76	62-86
6 mg	78	64-88

Bei den angegebenen Patienten und Dosierungen betrug die mediane Dauer bis zum Erreichen normocalcämischer Werte 4 bis 7 Tage. Die mediane Dauer bis zum Rezidiv (Wiederanstieg Albumin-korrigierter Serumcalciumwerte über 3,0 mmol/l) betrug 18 bis 26 Tage.

Klinische Studien zur Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen

Klinische Studien bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen zeigten einen dosisabhängigen Hemmeffekt auf die Osteolyse (nachgewiesen durch Marker der Knochenresorption) sowie eine dosisabhängige Wirkung auf skelettale Ereignisse.

Die Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen mit Ibandronsäure 6 mg intravenös verabreicht wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie über 96 Wochen bewertet. Patientinnen mit Brustkrebs und radiologisch bestätigten Knochenmetastasen erhielten randomisiert Placebo (158 Patienten) oder Ibandronsäure 6 mg (154 Patienten). Die Ergebnisse dieser Studie sind nachfolgend zusammengefasst.

Primäre Endpunkte zur Wirksamkeit

Der primäre Endpunkt der Studie war die skelettale Morbiditätsrate pro Zeiteinheit (Skeletal Morbidity Period Rate, SMPR). Dies war ein zusammengesetzter Endpunkt, der folgende skelettbezogene Ereignisse (Skeletal Related Events, SREs) als Komponenten umfasste:

-    Knochenbestrahlung wegen Frakturen oder drohenden Frakturen

-    operative Eingriffe am Knochen zur Behandlung von Frakturen

-    Wirbelfrakturen

-    nichtvertebrale Frakturen

Die SMPR-Auswertung erfolgte zeitkorrigiert unter Berücksichtigung der Tatsache, dass ein oder mehrere Ereignisse, die innerhalb eines 12-Wochen-Zeitraums auftraten, möglicherweise untereinander im Zusammenhang stehen können. Mehrfachereignisse wurden deshalb bei der Analyse nur einmal gezählt. Die Daten aus dieser Studie zeigten eine signifikant bessere Reduktion der SREs durch Ibandronsäure 6 mg intravenös als durch Placebo, ermittelt durch die zeitkorrigierten SMPR (p = 0,004). Auch die Anzahl der SREs nahm unter Ibandronsäure 6 mg signifikant ab und es gab eine 40 %ige Reduktion des SRE-Risikos gegenüber Placebo (relatives Risiko 0,6; p = 0,003). Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2: Wirksamkeitsdaten (Brustkrebs-Patienten mit Knochenmetastasen)

	Alle skelett	alen Ereignisse (SREs)
	Placebo n=158	Ibandronsäure 6 mg n=154	p-Wert
SMPR (pro PatientenJahr)	1,48	1,19	p = 0,004
Anzahl der Ereignisse (pro Patient)	3,64	2,65	p = 0,025
Relatives Risiko für SREs	-	0,60	p = 0,003

Sekundäre Endpunkte zur Wirksamkeit

Eine statistisch signifikante Verbesserung des Knochenschmerz-Index wurde für Ibandronsäure 6 mg intravenös im Vergleich zu Placebo gezeigt. Die Schmerzen blieben während der gesamten Studie unterhalb des Ausgangswertes und begleitet mit einem signifikant verringerten Gebrauch von Analgetika. Im Vergleich zu Placebo war die Verschlechterung der Lebensqualität bei den mit Ibandronsäure behandelten Patienten signifikant geringer. Eine tabellarische Zusammenfassung dieser sekundären Wirksamkeitsergebnisse zeigt Tabelle 3.

Tabelle 3: Sekundäre Wirksamkeitsergebnisse (Brustkrebs-Patienten mit Knochenmetastasen)

	Placebo n = 158	Ibandronsäure 6 mg n = 154	p-Wert
Knochenschmerzen *	0,21	-0,28	p < 0,001
Gebrauch von Analgetika *	0,90	0,51	p = 0,083
Lebensqualität *	-45,4	-10,3	p = 0,004

* Mittlere Veränderung vom Ausgangswert bis zur letzten Bewertung

Bei den mit Ibandronsäure behandelten Patienten zeigte sich ein deutlicher Abfall von Urinmarkern der Knochenresorption (Pyridinolin und Deoxypyridinolin), der im Vergleich zur Behandlung mit Placebo statistisch signifikant war.

In einer Studie bei 130 Patienten mit metastasiertem Brustkrebs wurde die Sicherheit von Ibandronsäure bei 1-stündiger Infusion mit der Sicherheit bei Infusion über 15 Minuten verglichen. Es wurde kein Unterschied bezüglich der Indikatoren der Nierenfunktion beobachtet. Das Gesamtprofil unerwünschter Ereignisse nach Infusion von Ibandronsäure über 15 Minuten entsprach dem für längere Infusionszeiten bekannten Sicherheitsprofil. Auch wurden keine neuen Sicherheitsrisiken in Bezug auf die Infusionsdauer von 15 Minuten ermittelt.

Eine 15-minütige Infusionsdauer wurde bei Krebspatienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ibandronsäure wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren noch nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach Infusion von 2, 4 und 6 mg Ibandronsäure über zwei Stunden zeigen sich die pharmakokinetischen Parameter dosisproportional.

Verteilung

Nach anfänglicher systemischer Exposition wird Ibandronsäure rasch an den Knochen gebunden oder mit dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen beträgt das scheinbare terminale Verteilungsvolumen mindestens 90 l und der Dosisanteil, der den Knochen erreicht, wird auf 40-50 % der im Kreislauf befindlichen Dosis geschätzt. Die Proteinbindung im menschlichen Plasma beträgt bei therapeutischen Konzentrationen etwa 87 %, deshalb sind Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln aufgrund einer Verdrängung unwahrscheinlich.

Biotransformation

Es gibt keinerlei Hinweise, dass Ibandronsäure bei Tieren oder Menschen metabolisiert wird. Elimination

Die Streubreite der gemessenen scheinbaren Halbwertszeiten ist groß und abhängig von der Dosis und der Testempfindlichkeit, doch liegt die scheinbare terminale Halbwertszeit im Allgemeinen im Bereich von 10-60 Stunden. Jedoch fallen die Plasmaspiegel in der Frühphase schnell ab und erreichen nach intravenöser oder oraler Verabreichung innerhalb von 3 bzw. 8 Stunden Werte um 10 % des Spitzenspiegels. Patienten mit Knochenmetastasen zeigten bei intravenöser Verabreichung von Ibandronsäure in 4-wöchigen Abständen über eine Dauer von 48 Wochen keine systemische Akkumulation.

Die Gesamtclearance von Ibandronsäure ist mit Durchschnittswerten im Bereich von 84160 ml/min niedrig. Die renale Clearance (etwa 60 ml/min bei gesunden postmenopausalen Frauen) beträgt 50-60 % der Gesamtkörperclearance und steht in Beziehung zur Kreatinin-Clearance. Die Differenz zwischen der scheinbaren Gesamt- und der renalen Clearance wird der Aufnahme durch den Knochen zugeschrieben.

Der Sekretionsweg scheint keine bekannten sauren oder basischen Transportsysteme einzuschließen, die an der Ausscheidung anderer Wirkstoffe beteiligt sind. Außerdem hemmt Ibandronsäure nicht die wesentlichen menschlichen P450-Isoenzyme in der Leber und induziert auch nicht das hepatische Cytochrom-P450-System bei Ratten.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Geschlecht

Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik von Ibandronsäure sind bei Männern und Frauen ähnlich.

Ethnische Zugehörigkeit

Es gibt keine Hinweise auf klinisch relevante interethnische Unterschiede zwischen Asiaten und Weißen bezüglich der Ibandronsäure-Disposition. Von Patienten afrikanischer Abstammung sind nur wenige Daten verfügbar.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz verschiedenen Grades besteht ein Zusammenhang zwischen der Ibandronsäure-Exposition und der Kreatinin-Clearance (CLcr). Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (geschätzte durchschnittliche CLcr = 21,2 ml/min) war die dosiskorrigierte mittlere AUC_{0-24 h} im Vergleich zu gesunden Probanden um 110 % erhöht. In der klinisch-pharmakologischen Studie WP18551 war die mittlere AUC_0-24h bei Patienten mit leichter (mittlere CLcr = 68,1 ml/min) und mäßiger (mittlere CLcr = 41,2 ml/min) Niereninsuffizienz nach einer intravenös verabreichten Einzeldosis von 6 mg (15-minütige Infusion) um 14% bzw. 86% größer als bei gesunden Probanden (mittlere CLcr = 120 ml/min). Die mittlere C_max war bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz nicht, bei Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz jedoch um 12 % erhöht. Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (CLcr > 50 und < 80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit moderater (CLcr > 30 und < 50 ml/min) oder schwerer Niereninsuffizienz (CLcr < 30 ml/min), die zur Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Brustkrebs mit Knochenmetastasen behandelt werden, wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2)

Von Patienten mit Leberinsuffizienz liegen keine pharmakokinetischen Daten zu Ibandronsäure vor. Die Leber spielt keine relevante Rolle bei der Clearance von Ibandronsäure, da diese nicht metabolisiert, sondern durch Ausscheidung über die Niere oder Aufnahme in den Knochen eliminiert wird. Deshalb ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht erforderlich. Da zudem die Proteinbindung von Ibandronsäure in therapeutischen Konzentrationen ca. 87 % beträgt, ist es unwahrscheinlich, dass eine Hypoproteinämie bei schweren Lebererkrankungen zu einer klinisch relevanten Erhöhung der freien Plasmakonzentration führt.

Ältere Patienten (siehe Abschnitt 4.2)

In einer Multivarianzanalyse erwies sich das Alter für keinen der untersuchten pharmakokinetischen Parameter als unabhängiger Faktor. Da die Nierenfunktion mit dem Alter abnimmt, ist diese der einzige Faktor, der berücksichtigt werden muss (siehe Abschnitt „Patienten mit Niereninsuffizienz“).

Pädiatrische Patienten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1)

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Ibandronsäure bei Patienten unter 18 Jahren vor.

Effekte in präklinischen Studien wurden nur bei Expositionen beobachtet, die ausreichend oberhalb der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Dies weist auf geringe Relevanz für die klinische Anwendung hin. Wie bei anderen Bisphosphonaten wurde die Niere als das primäre Zielorgan der systemischen Toxizität identifiziert.

Mutagenität/Kanzerogenität:

Ein Hinweis auf ein karzinogenes Potential wurde nicht beobachtet. Untersuchungen zur Genotoxizität ergaben keine Hinweise auf eine genetische Aktivität von Ibandronsäure.

Reproduktionstoxizität:

Bei intravenös behandelten Ratten und Kaninchen gab es keine Hinweise auf eine direkte foetale Toxizität oder teratogene Wirkung von Ibandronsäure. In Reproduktionsstudien mit oral behandelten Ratten bestanden die Auswirkungen auf die Fertilität bei Dosierungen von 1 mg/kg/Tag und mehr in erhöhten Präimplantationsverlusten. In Reproduktionsstudien mit intravenös behandelten Ratten verringerte Ibandronsäure in Dosierungen von 0,3 und 1 mg/kg/Tag die Spermienzahl und verringerte die Fertilität bei Männchen bei 1 mg/kg/Tag und bei Weibchen bei 1,2 mg/kg/Tag. Die unerwünschten Wirkungen von Ibandronsäure in Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten waren diejenigen, die bei der Substanzklasse der Bisphosphonate zu erwarten waren. Zu ihnen zählen eine verringerte Anzahl der Nidationsstellen, eine Beeinträchtigung der natürlichen Geburt (Dystokie), eine Zunahme viszeraler Variationen (Nierenbecken-Ureter-Syndrom) sowie Zahnanomalien bei den F1-Nachkommen der Ratten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Natriumhydroxid (E524) (zur pH-Einstellung)

Essigsäure 99% (E260)

Natriumacetat-Trihydrat Wasser für Injektionszwecke

6.2    Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Nach Verdünnung: Bei 2-8 °C lagern (im Kühlschrank)

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Falls die gebrauchsfertige Lösung nicht sofort verwendet wird, liegen Aufbewahrungsdauer und -bedingungen bis zum Gebrauch im Verantwortungsbereich des Anwenders und betragen normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen vorgenommen.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind vor der Verdünnung keine besonderen Aufbewahrungsbedingungen erforderlich.

Lagerungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Ibandronsäure Actavis 2 mg:

Ibandronsäure Actavis 2 mg ist in klaren, farblosen Durchstechflaschen erhältlich in Packungen zu je 1 Stück.

Die Durchstechflaschen sind mit einem Kautschukstopfen verschlossen.

Die 2 ml-Durchstechflasche hat einen orangefarbenen Flip-Off-Verschluss.

Ibandronsäure Actavis 6 mg:

Ibandronsäure Actavis 6 mg ist in klaren, farblosen Durchstechflaschen erhältlich in Packungen zu je 1 oder 5 Stück.

Die Durchstechflaschen sind mit einem Kautschukstopfen verschlossen.

Die 6 ml-Durchstechflasche hat einen türkisfarbenen (blaugrünen) Flip-Off-Verschluss.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Je nach Indikation sollte Ibandronsäure Actavis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wie folgt verdünnt werden:

Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen Der Inhalt der Durchstechflasche(n) wird mit 100 ml isotonischer NaCl-Lösung oder 100 ml Glucoselösung 5 % gemischt.

Behandlung der tumorinduzierten Hyperkalzämie

Der Inhalt der Durchstechflaschen wird mit 500 ml isotonischer NaCl-Lösung oder 500 ml Glucoselösung 5 % gemischt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Die Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt sollte so gering wie möglich gehalten werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegur 76-78 IS-220 Hafnarfjördur Island

Mitvertrieb:

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG

Willy-Brandt-Allee 2

81829 München

Deutschland

Telefon: 089/558909 - 0

Telefax: 089/558909 - 240

8.    ZULASSUNGSNUMMERN

83019.00. 00

83020.00. 00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

05.07.2012

August 2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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   Behandlung von tumorinduzierter Hyperkalzämie - Zugabe zu 500 ml isotonischer Natriumchloridlösung oder 500 ml 5%iger Glucoselösung und Infusion über 2 Stunden.

Nur zum Einmalgebrauch. Es dürfen nur klare Lösungen ohne Partikel verwendet werden.

Ibandronsäure Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss als intravenöse Infusion verabreicht werden. Es ist sorgfältig darauf zu achten, dass Ibandronsäure Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung nicht intraarteriell oder paravenös angewendet wird, da diese Arten der Verabreichung zu Gewebeschäden führen können.

4.3 Gegenanzeigen

•    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

•    Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber anderen Bisphosphonaten.

•    Hypokalzämie