Fachinformation

FC 1.	Bezeichnung des Arzneimittels Ibandronsäure Ibisqus 2 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
FD 2.	Qualitative und quantitative Zusammensetzung Eine Durchstechflasche mit 2 ml Lösung enthält 2 mg Ibandronsäure (entsprechend 2,25 mg Ibandronsäure, Mononatriumibandronat 1H2O). 1 ml Lösung enthält 1 mg Ibandronsäure (entsprechend 1,13 mg Ibandronsäure, Mononatriumibandronat 1H2O). Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung Natrium (weniger als 1 mmol pro Dosis). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
FE 3.	Darreichungsform Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Klare, farblose Lösung. pH-Wert des unverdünnten Produkts: 4,9-5,5
FG 4.	Klinische Angaben
FH 4.1	Anwendungsgebiete Ibandronsäure ist bei Erwachsenen indiziert zur -    Prävention skelettbezogener Ereignisse (pathologische Frakturen, Knochenkomplikationen, die eine Radiotherapie oder einen chirurgischen Eingriff erfordern) bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen. -    Behandlung von tumorinduzierter Hyperkalzämie mit oder ohne Metastasen

FN 4.2

Dosierung und Art der Anwendung Die Therapie mit Ibandronsäure darf nur von in der Behandlung von Krebs erfahrenen Ärzten begonnen werden. Dosierung Prävention skelettbezoaener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen

Die empfohlene Dosis zur Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen beträgt 6 mg intravenös in Abständen von 3 - 4 Wochen. Die Dosis sollte über mindestens 15 Minuten infundiert werden.

Eine kürzere Infusionszeit (d. h. 15 Minuten) sollte nur bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter Nierenfunktionsstörung angewendet werden. Es liegen keine Daten vor, welche die Anwendung einer kürzeren Infusionszeit bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min beschreiben. Der verschreibende Arzt sollte bei dieser Patientengruppe die Empfehlungen zu Dosierung und Verabreichung im Abschnitt Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2) beachten.

Behandlung der tumorinduzierten Hyperkalzämie

Vor der Behandlung mit Ibandronsäure sollte bei den Patienten ein angemessener Flüssigkeitsausgleich (Rehydratation) mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung vorgenommen werden. Bei der Dosierung sollte der Schweregrad der Hyperkalzämie und die Art des Tumors berücksichtigt werden. Im Allgemeinen benötigen Patienten mit osteolytischen Knochenmetastasen geringere Dosen als Patienten mit humoraler Hyperkalzämie. Bei den meisten Patienten mit schwerer Hyperkalzämie (Albumin-korrigierter Serum-Calcium-Spiegel* >3 mmol/l oder >12 mg/dl) ist eine Einmaldosis von 4 mg ausreichend. Bei Patienten mit mäßiggradiger Hyperkalzämie (Albumin-korrigierter Serum-Calcium-Spiegel <3 mmol/l oder <12 mg/dl) ist eine Einmaldosis von 2 mg ausreichend. Die höchste in klinischen Studien eingesetzte Dosis betrug 6 mg; diese Dosis führte jedoch zu keiner weiteren Wirkungssteigerung.

* Hinweis: Der Albumin-korrigierte Serum-Calcium-Spiegel wird wie folgt berechnet:

Albumin-korrigierte = Serum-Calcium (mmol/l)-[0,02 x Albumin

Serum-Calcium-Spiegel    (g/l)] + 0,8

(mmol/l)

oder

Albumin-korrigierte = Serum-Calcium (mg/dl) + 0,8 x [4 -Serum-Calcium-Spiegel    Albumin (g/dl)]

(mg/dl)

Zur Umrechnung des Albumin-korrigierten Wertes des Serum-CalciumSpiegels von mmol/l in mg/dl ist der mmol/l-Wert mit Faktor 4 zu multiplizieren.

In den meisten Fällen kann ein erhöhter Serum-Calcium-Spiegel innerhalb von 7 Tagen in den Normbereich gesenkt werden. Die mediane Dauer bis zum Rezidiv (Wiederanstieg des Albumin-korrigierten Serum-CalciumSpiegels über 3 mmol/l) betrug bei einer Dosis von 2 mg bzw. 4 mg 18 -19 Tage. Bei einer Dosis von 6 mg betrug die mediane Dauer bis zum Rezidiv 26 Tage.

Eine begrenzte Anzahl von Patienten (50 Patienten) erhielt eine zweite Infusion zur Behandlung der Hyperkalzämie. Eine Wiederholung der Behandlung kann in Betracht gezogen werden, falls die Hyperkalzämie wieder auftritt, oder bei ungenügender Wirksamkeit.

Ibandronsäure Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung soll als intravenöse Infusion über 2 Stunden verabreicht werden.

Spezielle Patientengruppen Leberinsuffizienz

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Niereninsuffizienz:

Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (CLcr >50 und <80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >30 und < 50 ml/min) oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), die zur Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen behandelt werden, gelten folgende Dosierungsempfehlungen (siehe Abschnitt 5.2):

Kreatinin-Clearance (ml/min)	Dosierung / Infusionszeit1	Infusionsvolumen2
>50 CLcr <80	6 mg/15 Minuten	100 ml
>30 CLcr <50	4 mg/1 Stunde	500 ml
<30	2 mg/1 Stunde	500 ml

¹    Verabreichung alle 3-4 Wochen

²    0,9%ige Natriumchloridlösung oder 5%ige Glucoselösung

Eine Infusion über 15 Minuten ist bei Krebspatienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min nicht untersucht worden.

Ältere

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ibandronsäure bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.1 und Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Zur intravenösen Anwendung.

Der Inhalt der Durchstechflasche ist wie folgt zu verwenden:

•    Prävention skelettbezogener Ereignisse - Der Inhalt der Durchstechflasche(n) wird zu 100 ml isotonischer Natriumchloridlösung oder 100 ml 5%iger Glucoselösung hinzugefügt und über mindestens 15 Minuten infundiert. Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion siehe auch Abschnitt Dosierung weiter oben.

•    Behandlung von tumorinduzierter Hyperkalzämie - Der Inhalt der Durchstechflasche(n) wird zu 500 ml isotonischer Natriumchloridlösung oder 500 ml 5%iger Glucoselösung hinzugefügt und über 2 Stunden infundiert.

Nur zum Einmalgebrauch. Es sollen nur klare Lösungen ohne Rückstände verwendet werden.

Ibandronsäure Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist als intravenöse Infusion zu verabreichen.

Es ist sorgfältig darauf zu achten, Ibandronsäure Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung nicht intraarteriell oder paravenös zu verabreichen, da dies zu Gewebeschäden führen kann.

FI 4.3    Gegenanzeigen

•    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteil(e)

•    Hypokalzämie

FK 4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten mit Störungen des Knochen- und Mineralstoffwechsels Eine Hypokalzämie und andere Störungen des Knochen- und Mineralstoffwechsels sollten vor Beginn der Behandlung mit Ibandronsäure bei Knochenmetastasen wirksam behandelt werden.

Eine ausreichende Zufuhr von Calcium und Vitamin D ist bei allen Patienten wichtig. Patienten sollten zusätzlich Calcium bzw. Vitamin D einnehmen, falls die tägliche Aufnahme mit der Nahrung unzureichend ist.

Anaphylaktische Reaktion/ Schock

Fälle von anaphylaktischer Reaktion/Schock, einschließlich tödlicher Ereignisse, wurden bei Patienten berichtet, die mit Ibandronsäure intravenös behandelt wurden.

Wenn Ibandronsäure intravenös verabreicht wird, müssen eine entsprechende medizinische Notfallausrüstung und Überwachungsmöglichkeiten zur direkten Anwendung bereitstehen. Wenn anaphylaktische oder andere schwere Überempfindlichkeits-/allergische Reaktionen auftreten, muss die Injektion umgehend abgebrochen und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden.

Osteonekrose des äußeren Gehörgangs

Bei der Anwendung von Bisphosphonaten wurde über Knochennekrosen des äußeren Gehörgangs berichtet, und zwar hauptsächlich im Zusammenhang mit Langzeitbehandlungen. Zu den möglichen Risikofaktoren für eine Knochennekrose des äußeren Gehörgangs zählen die Anwendung von Steroiden und chemotherapeutischen Behandlungen und/oder lokale Risikofaktoren wie z. B. Infektionen oder Traumata. Die Möglichkeit einer Knochennekrose des äußeren Gehörgangs sollte bei Patienten, die Bisphosphonate erhalten und mit Ohrsymptomen, einschließlich chronischer Ohreninfektionen, vorstellig werden, in Betracht gezogen werden.

Kieferknochennekrosen

Über Kieferknochennekrosen, die im Allgemeinen mit Zahnextraktionen und/oder. lokalen Infektionen (einschließlich Osteomyelitis) einhergehen, wurde bei Krebspatienten berichtet, deren Behandlungsschemata primär intravenös verabreichte Bisphosphonate einschlossen. Viele dieser Patienten erhielten außerdem Chemotherapie und Corticoide. Kieferknochennekrosen wurden auch bei Patienten mit Osteoporose berichtet, die orale Bisphosphonate erhielten.

Eine zahnärztliche Untersuchung mit geeigneten Präventivmaßnahmen sollte vor der Behandlung mit Bisphosphonaten bei Patienten mit begleitenden Risikofaktoren (z.B. Krebs, Chemotherapie, Radiotherapie, Corticoiden und mangelhafter Mundhygiene) in Betracht gezogen werden.

Während der Behandlung sollten invasive zahnärztliche Maßnahmen bei diesen Patienten nach Möglichkeit vermieden werden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Bisphosphonaten eine Kieferknochennekrose entwickeln, könnte ein zahnärztlicher Eingriff diesen Zustand verschlechtern. Es liegen keine Daten für Patienten vor, die eine zahnärztliche Maßnahme benötigen, und die darauf hinweisen, ob ein Abbruch der Behandlung mit Bisphosphonaten das Risiko von Kieferknochennekrosen reduziert. Der Behandlungsplan jedes Patienten sollte auf der klinischen Beurteilung des behandelnden Arztes, basierend auf einer individuellen Nutzen/Risiko Bewertung, beruhen.

Atypische Femurfrakturen

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonat-Therapie berichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direkt unterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkel- oder Leistenschmerzen, oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer NiedrigEnergie-Fraktur in bildgebenden Verfahren Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls untersucht werden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden.

Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten auf Grundlage einer individuellen Nutzen/Risiko-Bewertung, in Betracht gezogen werden.

Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, über jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomen sollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Klinische Studien haben keine Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion bei einer Langzeittherapie mit Ibandronsäure gezeigt. Trotzdem wird empfohlen, entsprechend der medizinischen Beurteilung des einzelnen Patienten, bei mit Ibandronsäure behandelten Patienten Nierenfunktion sowie Calcium-, Phosphat- und Magnesium-Serumspiegel zu überwachen (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Leberinsuffizienz

Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz können keine Dosisempfehlungen gegeben werden, da hierzu keine klinischen Erfahrungen vorliegen (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit einem Risiko für Herzversagen muss eine Hyperhydratation vermieden werden.

Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen andere Bisphosphonate Bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen andere Bisphosphonate ist Vorsicht geboten.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Ibandronsäure Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist nahezu natriumfrei.

FM 4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

Metabolische Wechselwirkungen werden als unwahrscheinlich betrachtet, da Ibandronsäure die wichtigsten menschlichen P450-Isoenzyme in der Leber nicht hemmt und an Ratten gezeigt wurde, dass das hepatische Cytochrom-P450-System nicht induziert wird (siehe Abschnitt 5.2). Ibandronsäure wird ausschließlich über die Nieren ausgeschieden und unterliegt keiner Biotransformation.

Vorsicht ist geboten, wenn Bisphosphonate gleichzeitig mit Aminoglykosiden verabreicht werden, da beide Substanzen zu einer Senkung des SerumCalcium-Spiegels über längere Zeiträume führen können. Es ist auch auf eine möglicherweise gleichzeitig bestehende Hypomagnesiämie zu achten.

FL 4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten für die Anwendung von Ibandronsäure bei Schwangeren vor. Studien an Ratten haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Deshalb sollte Ibandronsäure während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ibandronsäure in die Muttermilch übergeht. In Studien an laktierenden Ratten wurden nach intravenöser Anwendung geringe Konzentrationen von Ibandronsäure in der Milch nachgewiesen. Ibandronsäure sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu Auswirkungen von Ibandronsäure auf den Menschen vor. In Reproduktionsstudien mit oral behandelten Ratten verringerte Ibandronsäure die Fertilität. In Studien mit Ratten, die intravenös behandelt wurden, verringerte Ibandronsäure die Fertilität bei hohen Tagesdosen (siehe Abschnitt 5.3).

FQ 4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen

von Maschinen

Auf Grundlage des pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Profils und der berichteten Nebenwirkungen ist zu erwarten, dass Ibandronsäure keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat.

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die schwerwiegendsten berichteten Nebenwirkungen sind anaphylaktische Reaktion/Schock, atypische Femurfrakturen, Kieferknochennekrosen und entzündliche Augenerkrankungen (siehe Absatz „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ und Abschnitt 4.4).

Bei der Behandlung der tumorinduzierten Hyperkalzämie war die am häufigsten mit einem Anstieg der Körpertemperatur verbunden. Seltener wurde über eine Abnahme des Serum-Calciums unter den Normbereich (Hypokalzämie) berichtet. In den meisten Fällen war keine spezielle Behandlung erforderlich und die Symptome bildeten sich nach einigen Stunden oder Tagen von selbst wieder zurück.

Bei der Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen kam es am häufigsten zu Asthenie mit anschließendem Anstieg der Körpertemperatur und Kopfschmerzen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die in Tabelle 1 aufgelisteten Nebenwirkungen stammen aus den Phase-III-Zulassungsstudien (Behandlung der tumorinduzierten Hyperkalzämie: 311 mit Ibandronsäure 2 mg oder 4 mg behandelte Patienten; Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen: 152 mit Ibandronsäure 6 mg behandelte Patienten) sowie aus den Erfahrungen nach Markteinführung.

Nebenwirkungen sind nach MedDRA Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie aufgelistet.

Häufigkeitskategorien werden nach folgender Konvention definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1: Nach intravenöser Anwendung von Ibandronsäure berichtete Nebenwirkungen

Systemorganklasse	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektion	Zystitis, Vaginitis, orale Candidose
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)		Gutartige Hautblastom
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Anämie, Dyskrasie des Blutes
Erkrankungen des Immunsystems				Überempfindlich- keitf, Broncho spasmenf, Angioödemf, anaphylaktische Reaktion/Schockf **	Asthma Exazerbation
Endokrine Erkrankungen	Parathyroid e Störung
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Hypokalzämie**	Hypopho sphatäm ie
Psychiatrische Erkrankungen		Schlafstörungen, Angst, labiler Gemütszustand
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen, Schwindel, Störung des Geschmacksempfindens (Geschmac ksverfälschung)	Zerberovaskuläre Störung, Läsion der Nervenwurzel, Amnesie, Migräne, Neuralgie, Hypertonie, Hyperästhesie, zirkumorale Parästhesie, Parosmie
Augenerkrankungen	Katarakt		Entzündliche Augener krankungenf* *
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths		Taubheit		Knochennekrose des äußeren Gehörgangs (Nebenwirkungen der Arzneimittelklasse Bisphosponate)
Herzerkrankungen	Schenkelblock	Myokardischämie , kardiovaskuläre Störung, Herzrasen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Pharyngitis	Lungenödem, Stridor
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Diarrhö, Erbrechen, Dyspepsie, Abdominalschmerzen, Zahnerkrankungen	Gastroenteritis, Gastritis, Mundulkus, Dysphagie, Cheilitis
Leber- und Gallenerkrankungen		Cholelithiasis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Hauterkrankung, Ecchymosis	Hautausschlag, Haarausfall		Stevens Johnson-

				Syndromf, Erythema multiformef, Dermatitis bullousf
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Kno chenerkrankungen	Osteoarthritis, Myalgie, Arthralgie, Gelenkerkrankungen, Knochenschmerzen		Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakture nf	Kieferknochen- nekrosenf**
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Harnstauung, Nierenzyste
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse		Beckenschmerze n
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Pyrexie, grippeähnliche Erkrankung**, peripheres Ödem, Asthenie, Durst	Hypothermie
Untersuchungen	Erhöhte y-GT- oder Kreatinin-Werte	Anstieg der alkalischen Phosphatase im Blut, Gewichtsverlust
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen		Verletzung, Schmerzen an der Injektionsstelle

** Weitere Informationen siehe unten f Nach der Markteinführung beobachtet

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Hypokalzämie

Eine verminderte Calciumausscheidung im Urin kann mit einer nicht behandlungsbedürftigen Abnahme der Serumphosphatspiegel einhergehen. Der Serum-Calcium-Spiegel kann auf hypokalzämische Werte abfallen.

Grippeähnliche Erkrankung

Ein Grippe-ähnliches Syndrom mit Fieber, Schüttelfrost, Knochenschmerzen und/oder muskelkaterähnlichen Schmerzen ist aufgetreten. In den meisten Fällen war keine spezielle Behandlung erforderlich und die Symptome klangen nach einigen Stunden/Tagen ab.

Kieferknochennekrosen

Über Kieferknochennekrosen wurde bei mit Bisphosphonaten behandelten Patienten berichtet. Die Mehrzahl dieser Berichte bezog sich auf Krebspatienten, aber solche Fälle wurden auch bei Patienten berichtet, die gegen Osteoporose behandelt wurden. Kieferknochennekrosen gehen im Allgemeinen mit Zahnextraktionen bzw. lokalen Infektionen (einschließlich Osteomyelitis) einher. Krebsdiagnose, Chemotherapie, Radiotherapie, Corticoide und mangelhafte Mundhygiene werden auch als Risikofaktoren betrachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Entzündliche Augenerkrankungen

Entzündliche Augenerkrankungen wie Uveitis, Episkleritis und Skleritis sind unter Anwendung von Ibandronsäure berichtet worden. In manchen Fällen klangen diese Erkrankungen erst nach Absetzen der Ibandronsäure wieder ab.

Anaphylaktische Reaktion/ Schock

Fälle von anaphylaktischer Reaktion/Schock, einschließlich tödlicher Ereignisse, wurden bei Patienten berichtet, die mit Ibandronsäure intravenös behandelt wurden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de FO 4.9    Überdosierung

Bislang liegen keine Erfahrungen zu akuten Vergiftungen mit Ibandronsäure Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung vor. Da sich in präklinischen Untersuchungen nach Gabe hoher Dosen sowohl die Niere als auch die Leber als Zielorgane der Toxizität erwiesen haben, sollte die Nieren- und Leberfunktion überwacht werden. Eine klinisch bedeutsame Hypokalzämie sollte durch intravenöse Gabe von Calciumgluconat korrigiert werden.

FF	5.	Pharmakologische Eigenschaften
F1	5.1	Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen, Bisphosphonate, ATC-Code: M05B A06

Ibandronsäure gehört zur Gruppe der Bisphosphonate, die spezifisch am Knochen wirken. Ihre selektive Wirkung auf das Knochengewebe ist durch die hohe Affinität der Bisphosphonate zum Knochenmineral bedingt. Bisphosphonate entfalten ihre Wirkung durch Hemmung der Osteoklastenaktivität, wenn auch der genaue Wirkmechanismus noch nicht vollständig geklärt ist.

In vivo verhindert Ibandronsäure die experimentell erzeugte Knochenzerstörung, die durch den Ausfall der Gonadenfunktion, durch Retinoide, Tumore oder Tumorextrakte verursacht wird. Die Hemmung der endogenen Knochenresorption wurde ebenfalls durch Kinetik-Studien mit ⁴⁵Ca und durch die Freisetzung von zuvor in das Skelett eingebautem, radioaktiv markiertem Tetracyclin gezeigt.

In Dosen, die deutlich über den pharmakologisch wirksamen Dosen lagen, hatte Ibandronsäure keinerlei Einfluss auf die Knochenmineralisation.

Die Knochenresorption infolge einer bösartigen Erkrankung ist als übermäßige Knochenresorption gekennzeichnet, die nicht durch entsprechende Knochenbildung ausgeglichen wird. Ibandronsäure hemmt selektiv die Osteoklastenaktivität und reduziert somit die Knochenresorption, was zur Reduzierung von skelettalen Komplikationen der malignen Krankheit führt.

Klinische Studien zur Behandlung der tumorinduzierten Hyperkalzämie Klinische Studien zur malignen Hyperkalzämie zeigten, dass die hemmende Wirkung von Ibandronsäure auf die tumorinduzierte Osteolyse und insbesondere auf die tumorinduzierte Hyperkalzämie durch eine Abnahme des Serum-Calciums und der Calciumausscheidung im Urin gekennzeichnet ist.

Im empfohlenen Dosierungsbereich wurden bei Patienten mit Albuminkorrigierten Serum-Calcium-Werten > 3,0 mmol/nach adäquater Rehydratation die folgenden Responderraten mit den zugehörigen Konfidenzintervallen erhalten:

Ibandronsäure- Dosis	% der Patienten mit Ansprechen	90%-Konfidenzintervall
2 mg	54	44-63
4 mg	76	62-86
6 mg	78	64-88

Bei diesen Patienten und Dosen betrug die mediane Dauer bis zum Erreichen normocalcämischer Werte 4 bis 7 Tage. Die mediane Dauer bis zum Rezidiv (Wiederanstieg Albumin-korrigierter Serumcalciumwerte über 3,0 mmol/l) betrug 18 bis 26 Tage.

Klinische Studien zur Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen

Klinische Studien an Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen zeigten einen dosisabhängigen hemmenden Effekt auf die Osteolyse (nachgewiesen durch Marker der Knochenresorption) sowie eine dosisabhängige Wirkung auf skelettale Ereignisse.

Die Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen mit intravenös verabreichter Ibandronsäure 6 mg, wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie über 96 Wochen bewertet. Patientinnen mit Brustkrebs und radiologisch bestätigten Knochenmetastasen erhielten randomisiert Placebo (158 Patienten) oder Ibandronsäure 6 mg (154 Patienten). Die Ergebnisse dieser Studie sind nachfolgend zusammengefasst.

Primäre Endpunkte zur Wirksamkeit

Der primäre Endpunkt der Studie war die Skeletal Morbidity Period Rate (SMPR). Dies war ein zusammengefasster Endpunkt, der folgende skelettbezogenen Ereignisse (Skeletal Related Events, SREs) als Subkomponenten aufwies:

-    Bestrahlungstherapie der Knochen zur Behandlung von Frakturen/drohenden Frakturen

-    Knochenoperationen zur Behandlung von Frakturen

-    vertebrale Frakturen

-    nicht-vertebrale Frakturen.

Die SMPR-Analyse war zeitangepasst und berücksichtigte, dass ein oder mehrere Ereignisse, die innerhalb einer 12-wöchigen Periode auftraten,

möglicherweise in einem Zusammenhang stehen könnten. Mehrfach auftretende Ereignisse wurden deshalb zum Zweck der Analyse nur einmal gezählt. Daten aus dieser Studie zeigten einen signifikanten Vorteil von intravenös verabreichter Ibandronsäure 6 mg gegenüber Placebo in der Abnahme der SREs, ermittelt durch die zeitangepasste SMPR (p = 0,004). Ebenso war die Anzahl der SREs mit Ibandronsäure 6 mg signifikant reduziert und es gab eine 40%ige Abnahme des Risikos gegenüber Placebo (relatives Risiko 0,6; p = 0,003). Die Ergebnisse der Wirksamkeit sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse (Brustkrebspatienten mit Knochenmetastasen)_

	Alle skelettbezogenen Ereignisse (SREs)
	Placebo n=158	Ibandronsäure 6 mg n=154	p-Wert
SMPR (pro Patient/Jahr)	1,48	1,19	p=0,004
Anzahl der Ereignisse (pro Patient)	3,64	2,65	p=0,025
Relatives Risiko für SREs	-	0,60	p=0,003

Sekundäre Endpunkte zur Wirksamkeit

Eine statistisch signifikante Verbesserung der Knochenschmerzbewertung wurde für intravenös verabreichte Ibandronsäure 6 mg im Vergleich zu Placebo gezeigt. Die Schmerzreduzierung war während der gesamten Studie gleichbleibend unterhalb des Ausgangswertes und begleitet von einer signifikanten Abnahme des Gebrauchs von Analgetika. Im Vergleich zu Placebo war die Verschlechterung der Lebensqualität bei den mit Ibandronsäure behandelten Patienten signifikant geringer. Eine tabellarische Zusammenfassung dieser sekundären Wirksamkeitsergebnisse ist in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Sekundäre Wirksamkeitsergebnisse (Brustkrebspatienten mit Knochenmetastasen)_

	Placebo n=158	Ibandronsäure 6 mg n=154	p-Wert
Knochenschmerzen*	0,21	-0,28	p<0,001
Gebrauch von Analgetika*	0,90	0,51	p=0,083
Lebensqualität*	-45,4	-10,3	p=0,004

* Mittlere Veränderung vom Ausgangswert bis zur letzten Bewertung.

Bei den mit Ibandronsäure behandelten Patienten zeigte sich ein deutlicher Abfall von Urinmarkern der Knochenresorption (Pyridinolin und Deoxypyridinolin), der im Vergleich zur Behandlung mit Placebo statistisch signifikant war.

In einer Studie wurde bei 130 Patienten mit metastasiertem Brustkrebs die Sicherheit von Ibandronsäure bei einer 1-stündigen Infusion mit der Sicherheit einer Infusion über 15 Minuten verglichen. Es wurde kein Unterschied bei den Indikatoren der Nierenfunktion beobachtet. Das Gesamtprofil der unerwünschten Ereignisse von Ibandronsäure stimmte nach der Infusion über 15 Minuten mit dem bekannten Sicherheitsprofil über längere Infusionszeiten überein. Auch wurden keine neuen Sicherheitsbelange in Bezug auf die Infusionsdauer von 15 Minuten identifiziert.

Eine Infusion über 15 Minuten ist bei Krebspatienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min nicht untersucht worden.

Kinder und Jugendliche (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 5.2)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ibandronsäure bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.

F2 5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach Infusion von 2, 4 und 6 mg Ibandronsäure über zwei Stunden zeigen sich die pharmakokinetischen Parameter dosisproportional.

Verteilung

Nach anfänglicher systemischer Exposition bindet Ibandronsäure rasch an den Knochen oder wird mit dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen beträgt das scheinbare terminale Verteilungsvolumen mindestens 90 l und die Dosismenge, die den Knochen erreicht, wird auf 40 - 50 % der im Kreislauf befindlichen Dosis geschätzt. Die Proteinbindung im menschlichen Plasma beträgt etwa 87 % bei therapeutischen Konzentrationen, und deshalb ist eine Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln aufgrund einer Verdrängung unwahrscheinlich.

Biotransformation

Es gibt keinerlei Hinweise, dass Ibandronsäure bei Tieren oder Menschen metabolisiert wird.

Elimination

Der Bereich der beobachteten scheinbaren Halbwertszeiten ist breit und abhängig von Dosis und Testempfindlichkeit, doch liegt die scheinbare terminale Halbwertszeit im Allgemeinen im Bereich von 10 - 60 Stunden. Allerdings fallen die frühen Plasmaspiegel rasch ab und erreichen innerhalb von 3 bzw. 8 Stunden nach intravenöser bzw. oraler Gabe 10 % der Spitzenwerte. Patienten mit Knochenmetastasen zeigten bei intravenöser Verabreichung von Ibandronsäure in 4-wöchigen Abständen über eine Dauer von 48 Wochen keine systemische Akkumulation.

Die Gesamtclearance von Ibandronsäure ist mit Durchschnittswerten im Bereich von 84 - 160 ml/min niedrig. Die renale Clearance (etwa 60 ml/min bei gesunden postmenopausalen Frauen) beträgt 50 - 60 % der Gesamtclearance und korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Die Differenz zwischen der scheinbaren Gesamtclearance und der renalen Clearance wird als Ausdruck der Aufnahme durch den Knochen angesehen.

Der Sekretionsweg der renalen Elimination scheint keine bekannten sauren oder basischen Transportsysteme einzuschließen, die an der Ausscheidung anderer Wirkstoffe beteiligt sind. Außerdem hemmt Ibandronsäure nicht die wesentlichen humanen P450-Isoenzyme in der Leber und induziert auch nicht das hepatische Cytochrom-P450-System bei Ratten.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Geschlecht

Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik von Ibandronsäure sind bei Männern und Frauen ähnlich.

Ethnische Zugehörigkeit

Es gibt keine Hinweise auf irgendwelche klinisch relevanten interethnischen Unterschiede in der Disposition von Ibandronsäure zwischen Bevölkerungsgruppen asiatischer und kaukasischer Abstammung Zu Patienten afrikanischer Abstammung liegen nur wenige Daten vor.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Es besteht ein Zusammenhang zwischen der Exposition von Ibandronsäure bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verschiedenen Grades und der Kreatinin-Clearance (CLcr). Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (geschätzte durchschnittliche Kreatinin-Clearance =

21,2 ml/min), war die Dosis-angepasste mittlere AUC0-24h im Vergleich zu gesunden Probanden um 110 % erhöht. In der klinisch-pharmakologischen Studie WP18551 stieg nach einer intravenös verabreichten Einzeldosis von 6 mg (15-minütige Infusion) die mittlere AUC0-24 bei Patienten mit leichter (mittlere geschätzte CLcr = 68,1 ml/min) und mäßiger (mittlere geschätzte CLcr = 41,2 ml/min) Einschränkung der Nierenfunktion um 14 % bzw. 86 % an, im Vergleich zu gesunden Probanden (mittlere geschätzte CLcr =

120 ml/min). Die mittlere Cmax war bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung nicht erhöht, aber bei 12 % der Patienten mit mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion. Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (CLcr >50 und <80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich ist. Bei Patienten mit mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion (CLcr > 30 und <50 ml/min) oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (CLcr < 30 ml/min), die zur Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen behandelt werden, wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2)

Von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine pharmakokinetischen Daten zu Ibandronsäure vor. Die Leber spielt keine signifikante Rolle bei der Clearance von Ibandronsäure, da diese nicht metabolisiert, sondern durch Ausscheidung über die Niere sowie durch Aufnahme in den Knochen entfernt wird. Deshalb ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht erforderlich. Da außerdem die Proteinbindung von Ibandronsäure in therapeutischen Konzentrationen ca. 87 % beträgt, ist es unwahrscheinlich, dass eine Hypoproteinämie bei schweren Lebererkrankungen zu einer klinisch signifikanten Erhöhung der freien Plasmakonzentration führt.

Ältere Patienten (siehe Abschnitt 4.2)

In einer Multivarianzanalyse erwies sich das Alter für keinen der untersuchten pharmakokinetischen Parameter als ein unabhängiger Faktor. Da die Nierenfunktion mit dem Alter abnimmt, ist dieses der einzige Faktor, der berücksichtigt werden muss (siehe Abschnitt „Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion“).

Kinder und Jugendliche (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 5.1)

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Ibandronsäure bei Patienten unter 18 Jahren vor.

Effekte in präklinischen Studien wurden nur bei Expositionen beobachtet, die ausreichend oberhalb der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Dies weist auf geringe Relevanz für die klinische Anwendung hin. Wie bei anderen Bisphosphonaten wurde die Niere als das primäre Zielorgan der systemischen Toxizität identifiziert.

Mutagenität/Karzinogenität:

Ein Hinweis auf ein karzinogenes Potential wurde nicht beobachtet. Untersuchungen zur Genotoxizität ergaben keine Hinweise auf eine genetische Aktivität von Ibandronsäure.

Reproduktionstoxizität:

Bei intravenös behandelten Ratten und Kaninchen gab es keine Hinweise auf eine direkte fötale Toxizität oder teratogene Wirkung von Ibandronsäure. In Reproduktionsstudien mit oral behandelten Ratten bestanden die Auswirkungen auf die Fertilität bei Dosierungen von 1 mg/kg/Tag und mehr in erhöhten Präimplantationsverlusten. In Reproduktionsstudien mit intravenös behandelten Ratten verringerte Ibandronsäure bei Dosierungen von 0,3 und 1 mg/kg/Tag die Spermienzahl und verringerte bei Männchen die Fertilität bei 1 mg/kg/Tag und bei Weibchen bei 1,2 mg/kg/Tag. Die unerwünschten Wirkungen von Ibandronsäure in Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten waren diejenigen, die bei dieser Arzneimittelklasse (Bisphosphonate) zu erwarten waren. Zu ihnen zählen eine verringerte Anzahl der Nidationsstellen, eine Beeinträchtigung der natürlichen Geburt (Dystokie), eine Zunahme viszeraler Variationen (Nierenbecken-Harnleitersyndrom) sowie Zahnanomalien bei den F1-Nachkommen von Ratten.

FR 6.    Pharmazeutische Angaben

F7 6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Natriumhydroxid (E524) (zur pH-Einstellung) Essigsäure 99% (E260)

Natriumacetat-T rihydrat Wasser für Injektionszwecke

FS 6.2    Inkompatibilitäten

Um potenzielle Inkompatibilitäten zu vermeiden, darf dieses Arzneimittel nur mit isotonischer Natriumchloridlösung oder 5%iger Glucoselösung verdünnt werden.

Dieses Arzneimittel darf nicht mit Calcium-haltigen Lösungen gemischt werden.

FT 6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Aus mikrobiologischen Gründen sollte die verdünnte Lösung sofort nach der Zubereitung verwendet werden. Falls die gebrauchsfertige Lösung nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeit nach Anbruch und die Lagerungsbedingungen vor Gebrauch im Verantwortungsbereich des Anwenders und betragen normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2°C - 8°C, außer die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Nach der Verdünnung wurde die chemische und physikalische Stabilität der zubereiteten Infusionslösung für 24 Stunden bei 2-8°C nachgewiesen.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung vor der Verdünnung.

Siehe Abschnitt 6.3 für Lagerungsbedingungen des verdünnten Produkts.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Ibandronsäure ist in klaren, farblosen Durchstechflaschen erhältlich, in Packungen zu:1, 5 oder 10 klare, farblose Glasdurchstechflaschen

Die Durchstechflaschen sind mit einem Kautschukstopfen verschlossen. 2 ml Durchstechflaschen haben einen orangefarbenen Flip-Off-Verschluss, 6 ml Durchstechflaschen haben einen türkisfarbenen (blau-grün) Flip-Off-Verschluss.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Die Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt sollte so gering wie möglich gehalten werden.

7.    Inhaber der Zulassung

Ibigen s.r.l.

Via Fossignano 2 04011 Aprilia (LT)

Italy

8.    Zulassungsnummer(n)

82971.00.00

9.    Datum der Erteilung der Zulassung Dezember 2012

10.    Stand der Information

Februar 2016