Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Ibandronsäure Sandoz 6 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusions­lösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Durchstechflasche mit 6 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusions­lösung enthält 6 mg Ibandronsäure (als 6,75 mg Mononatriumibandronat 1 H₂O).

Sonstige Bestandteile: Natrium

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare, farblose Lösung.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Ibandronsäure Sandoz ist indiziert zur

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Therapie mit Ibandronsäure Sandozdarf nur von in der Behandlung von Krebs erfahrenen Ärzten begonnen werden.

Intravenöse Anwendung.

Nur zum Einmalgebrauch. Es dürfen nur klare Lösungen ohne Partikel verwendet werden.

Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen

Die empfohlene Dosis zur Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen beträgt 6 mg intravenös in Abständen von 3 - 4 Wochen. Die Dosis sollte über mindestens 15 Minuten infundiert werden. Für Infusionszwecke sollte der Inhalt der Durchstechflasche(n) nur zu 100 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Injektionslösungoder 100 ml Glucose 50 mg/ml (5%) Injektionslöunghinzugefügt werden.

Eine kürzere Infusionszeit (d.h. 15 Minuten) sollte nur bei Patienten mit normaler Nieren­funktion oder leichter Niereninsuffizienz angewendet werden. Es liegen keine Daten vor, welche die Anwendung einer kürzeren Infusionszeit bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min beschreiben. Der verschreibende Arzt sollte bei dieser Patientengruppe die Empfehlungen zu Dosierung und Verabreichung im Abschnitt Patienten mit Niereninsuffizienz(Abschnitt 4.2) beachten.

Behandlung der tumorinduzierten Hypercalcämie

Vor der Behandlung mit Ibandronsäure Sandozsollte bei den Patienten ein angemessener Flüssigkeitsausgleich (Rehydratation) mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Injektionslösungvorge­nom­men werden. Bei der Dosierung sollte der Schweregrad der Hypercalcämie und die Art des Tumors berücksichtigt werden. Im Allgemeinen benötigen Patienten mit osteolytischen Kno­chen­metastasen geringere Dosen als Patienten mit humoraler Hypercalcämie. Bei den meisten Patienten mit schwerer Hypercalcämie (Albumin-korrigierter Serumcalciumspiegel* ≥ 3 mmol/l oder ≥ 12 mg/dl) ist eine Einmaldosis von 4 mg ausreichend. Bei Patienten mit mäßiggradiger Hypercalcämie (Albumin-korrigierter Serumcalciumspiegel < 3 mmol/l oder < 12 mg/dl) ist eine Dosis von 2 mg wirksam. Die höchste in klinischen Studien eingesetzte Dosis betrug 6 mg; diese Dosis führt jedoch zu keiner weiteren Wirkungs­steigerung.

* Hinweis: Der Albumin-korrigierte Serumcalciumspiegel berechnet sich wie folgt:

Albumin-korrigierter = Serumcalcium (mmol/l) - [0,02 x Albumin (g/l)] + 0,8

Serumcalciumspiegel

(mmol/l)

oder

Albumin-korrigierter = Serumcalcium (mg/dl) + 0,8 x [4 - Albumin (g/dl)]

Serumcalciumspiegel

(mg/dl)

Zur Umrechnung des Albumin-korrigierten Serumcalciumspiegel-Wertes von mmol/l in mg/dl ist der mmol/l-Wert mit Faktor 4 zu multiplizieren.

In den meisten Fällen kann ein erhöhter Serumcalciumspiegel innerhalb von 7 Tagen in den Normbereich gesenkt werden. Die mediane Dauer bis zum Rezidiv (Wiederanstieg des Albumin-korrigierten Serumcalciumspiegels über 3 mmol/l) betrug bei einer Dosis von 2 mg bzw. 4 mg 18 - 19 Tage. Bei einer Dosis von 6 mg betrug die mediane Dauer bis zum Rezidiv 26 Tage.

Eine begrenzte Anzahl von Patienten (50 Patienten) erhielt eine zweite Infusion zur Behandlung der Hypercalcämie. Eine wiederholte Behandlung kann in Betracht gezogen werden, falls die Hypercalcämie wieder auftritt oder bei ungenügender Wirksamkeit.

Ibandronsäure SandozKonzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird als intravenöse Infusion verabreicht. Hierzu wird der Inhalt der Durch­stech­flasche zu 500 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Injektionslösung(oder 500 ml Glucose 50 mg/ml (5%) Injektionslöung) hinzugefügt und über zwei Stunden als Infusion verab­reicht.

Da die versehentliche intraarterielle Anwendung von Präparaten, die nicht ausdrücklich zur intraarteriellen Therapie empfohlen werden, oder die para­venöse Applikation zu Gewebeschäden führen kann, muss gewähr­leistet sein, dass Ibandronsäure Sandoz Konzentrat zur Herstellung einer Infu­sions­lösung nur intravenös verabreicht wird.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Niereninsuffizienz

Es gibt keinen Hinweis für eine verringerte Verträglichkeit in Verbindung mit einer erhöhten Exposition von Ibandronat bei Patienten mit Nieren­insuffi­zienz verschiedenen Grades. Jedoch sollte zur Prävention von skelett­be­zogenen Ereignissen bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen den folgenden Empfehlungen gefolgt werden:

Kreatinin-Clearance (ml/min)	Dosierung/Infusionszeit 1	Infusionsvolumen 2
≥50	6 mg / 15 Minuten	100 ml
30 CLcr <50	6 mg / 1 Stunde	500 ml
<30	2 mg / 1 Stunde	500 ml

¹Verabreichung alle 3 bis 4 Wochen

²Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Injektionslösungoder Glucose 50 mg/ml (5%) Injektionslöung

Eine Infusion über 15 Minuten ist bei Krebspatienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min nicht untersucht worden.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Ibandronsäure Sandozwird nicht empfohlen für Patienten unter 18 Jahren aufgrund nicht ausreichender Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber anderen Bisphosphonaten.

Bei Kindern darf Ibandronsäure Sandoz nicht angewendet werden.

4.4 BesondereWarnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Klinische Studien haben keine Anzeichen einer Verschlechterung der Nieren­funktion bei einer Langzeittherapie mit Ibandronsäure gezeigt. Trotzdem wird empfohlen, entsprechend der medizinischen Beurteilung des einzelnen Patienten, die Nierenfunktion sowie die Calcium-, Phosphat- und Magnesium-Serumspiegel zu überwachen.

Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz können keine Do­sie­rungs­empfehlungen gegeben werden, da hierzu keine klinischen Erfahrungen vorliegen.

Bei Patienten, die ein Herzinsuffizienz-Risiko aufweisen, muss eine Hyper­hydratation vermieden werden.

Eine Hypocalcämie und andere Störungen des Knochen- sowie Mineral­stoffwechsels sollten vor Beginn der Behandlung mit Ibandronsäure bei Knochenmetastasen wirksam therapiert werden.

Eine ausreichende Zufuhr von Calcium und Vitamin D ist bei allen Patienten wichtig. Die Patienten sollten Calcium und/oder Vitamin D zusätzlich ein­nehmen, falls die tägliche Aufnahme mit der Nahrung unzureichend ist.

Über Kieferknochennekrosen, im Allgemeinen mit Zahnextraktionen und/oder lokalen Infektionen (einschließlich Osteomyelitis) einhergehend, wurde bei Krebspatienten berichtet, deren Behandlungsschemata primär intravenös verabreichte Bisphosphonate einschlossen. Viele dieser Patienten erhielten außerdem eine Chemotherapie und Kortikosteroide. Kieferknochennekrosen wurden auch bei Patienten mit Osteoporose berichtet, die orale Bisphosphonate erhielten.

Eine zahnärztliche Untersuchung mit geeigneten Präventivmaßnahmen sollte vor der Behandlung mit Bisphosphonaten bei Patienten mit be­gleitenden Risikofaktoren (z. B. Krebs, Chemotherapie, Radiotherapie, Kortikosteroiden und mangelhafter Mundhygiene) in Betracht gezogen werden.

Während der Behandlung sollten invasive zahnärztliche Maßnahmen bei diesen Patienten nach Möglichkeit vermieden werden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Bisphospho­naten eine Kieferknochennekrose entwickeln, könnte ein zahnärztlicher Eingriff diesen Zustand verschlechtern. Es liegen keine Daten für Patienten vor, die eine zahnärztliche Maßnahme benötigen, und die darauf hinweisen, ob ein Abbruch der Behandlung mit Bisphosphonaten das Risiko von Kieferknochennekrosen reduziert. Der Behandlungsplan von jedem Patienten sollte auf der klinischen Beurteilung des behandelnden Arztes, basierend auf einer individuellen Nutzen/Risiko Bewertung, beruhen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Ibandronsäure Sandoz darf nicht mit Calcium-haltigen Lösungen gemischt werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Melphalan/Prednisolon bei Patienten mit multiplem Myelom wurden keine Wechselwirkungen beobachtet.

Andere Wechselwirkungsstudien haben bei postmenopausalen Frauen kein Wechsel­wirkungs­potenzial mit Tamoxifen oder einer Hormonersatztherapie (Östrogen) gezeigt.

Bezüglich einer Disposition sind klinisch signifikante Wechselwirkungen un­wahr­scheinlich. Ibandronsäure wird nur über die Niere ausgeschieden und unterliegt keiner Biotransformation. Der Sekretionsweg scheint keine bekannten sauren bzw. basischen Transportsysteme ein­zu­schließen, die an der Ausscheidung anderer wirksamer Substanzen beteiligt sind. Des Weiteren hemmt Ibandronsäure weder die wesentlichen menschlichen P450-Isoenzyme in der Leber, noch induziert sie das hepatische Cytochrom-P450-System bei Ratten. Die Plasma­protein­bindung ist bei therapeutischen Konzentrationen gering, so dass Ibandronsäure wahrscheinlich keine anderen wirksamen Substanzen verdrängt.

Vorsicht ist geboten, wenn Bisphosphonate gleichzeitig mit Aminoglykosiden verabreicht werden, da beide Substanzgruppen zu einer Senkung des Se­rumcalciumspiegels über längere Zeiträume führen können. Es ist auch auf eine möglicherweise gleichzeitig bestehende Hypomagnesiämie zu achten.

In klinischen Studien wurde Ibandronsäure zusammen mit häufig ange­wen­deten anti­neo­plas­tischen Substanzen, Diuretika, Antibiotika und Analgetika verabreicht, ohne dass klinisch erkennbare Interaktionen auftraten.

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Iban­dron­säure bei Schwangeren vor. Studien an Ratten haben Repro­duk­tionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Deshalb darf Ibandronsäure Sandoz während der Schwan­gerschaft nicht angewendet werden.

Es ist nicht bekannt, ob Ibandronsäure in die Muttermilch übergeht. In Studien an laktierenden Ratten wurden nach intravenöser Gabe geringe Kon­zentrationen von Ibandronsäure in der Milch nachgewiesen. Ibandronsäure Sandoz darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass nach einer Infusion von Ibandronsäure Sandoz Müdigkeit und Schwindel auftreten können. In diesem Fall dürfen sich die Patienten nicht an das Steuer eines Fahrzeugs setzen, potenziell gefährliche Maschinen bedienen oder andere Tätigkeiten ausführen, die bei herabgesetztem Konzentrationsvermögen gefährlich sein könnten.

4.8 Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit aufgelistet, die häufigsten zuerst und nach folgender Regel:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 und < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 und < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 und < 1/1.000)

Sehr selten (≤ 1/10.000).

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Behandlung der tumorinduzierten Hypercalcämie

Das Sicherheitsprofil von Ibandronsäure bei tumorinduzierter Hypercalcämie basiert auf kontrollierten klinischen Studien in dieser Indikation nach intra­venöser Gabe von Ibandronsäure in der empfohlenen Dosierung. Die Behand­lung war am häufigsten mit einem Anstieg der Körpertemperatur verbunden. Gelegentlich wurde auch über ein grippeähnliches Syndrom mit Fieber, Schüttelfrost, Knochen und/oder muskelkaterähnlichen Schmerzen berichtet. In den meisten Fällen war keine spezielle Behandlung erforderlich und die Symptome bildeten sich nach einigen Stunden oder Tagen von selbst wieder zurück.

Tabelle 1 zeigt Nebenwirkungen, die in den Studien beschrieben wurden (Ereignisse, die unabhängig vom Kausalzusammenhang beschrieben wurden).

Tabelle 1 Anzahl (Prozent) der Patienten, die in kontrollierten klinischen Studien zur tumorinduzierten Hypercalcämie nach Behandlung mit Ibandronsäure über Nebenwirkungen berichteten

Systemorganklasse/Nebenwirkung	Häufigkeit Anzahl (%) (n = 352)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Häufig: Hypocalcämia	10 (2,8)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Häufig: Knochenschmerzen Gelegentlich: Myalgie	6 (1,7) 1 (0,3)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Sehr häufig: Fieber Gelegentlich: Grippe-ähnliche Erkrankung Rigor	39 (11,1) 2 (0,6) 1 (0,3)

Anmerkung: Die Daten der 2-mg- und 4-mg-Dosierungen von Ibandronsäure wurden zusammengefasst. Die Ereignisse wurden unabhängig davon, ob ein Kausalzusammenhang festgestellt wurde oder nicht, dokumentiert.

Eine verminderte Calciumausscheidung im Urin geht häufig mit einer nicht behandlungs­be­dürftigen Abnahme des Serumphosphatspiegels einher. Der Serumcalciumspiegel kann auf hypocalcämische Werte abfallen.

Andere Nebenwirkungen mit geringerer Häufigkeit sind:

Erkrankungen des Immunsystems:

Sehr selten: Überempfindlichkeit

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Sehr selten: angioneurotisches Ödem

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Sehr selten: Bronchospasmen

Die Behandlung mit anderen Bisphosphonaten wurde mit dem Auftreten von broncho­spas­tischen Reaktionen bei Patienten mit Acetylsalicylsäure-sensitivem Asthma in Zusammenhang gebracht.

Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen

Das Sicherheitsprofil von intravenös verabreichter Ibandronsäure zur Prä­vention skelett­be­zogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen basiert auf einer kontrollierten klinischen Prüfung in dieser Indikation nach intravenöser Gabe von Ibandronsäure in der emp­fohlenen Dosierung.

Tabelle 2 zeigt Nebenwirkungen, von denen im Rahmen der zulas­sungs­relevanten Phase-III-Studie (152 Patienten, behandelt mit Ibandronsäure 6 mg), d.h. unerwünschte Ereignisse mit einem entfernten, möglichen oder wahrscheinlichen Zusammenhang mit der Studien­medi­kation, berichtet wurde und die häufig und in der Verum-Gruppe öfter als in der Placebo-Gruppe auftraten.

Tabelle 2 Nebenwirkungen, die bei mit 6 mg Ibandronsäure intra­venös behandelten Patienten mit Knochen­meta­s­tasen infolge von Brustkrebs häufig und öfter als in der Placebo-Gruppe auftraten

Nebenwirkung	Placebo (n = 157) Anzahl (%)	Ibandronsäure 6 mg (n = 152) Anzahl (%)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Infektion	1 (0,6)	2 (1,3)
Endokrine Erkrankungen: Parathyroide Störung	1 (0,6)	2 (1,3)
Erkrankungen des Nervensystems: Kopfschmerzen Benommenheit Störungen des Geschmacksempfindens (Geschmacksverfälschung)	4 (2,5) 2 (1,3) 0 (0,0)	9 (5,9) 4 (2,6) 2 (1,3)
Augenerkrankungen: Katarakt	1 (0,6)	2 (1,3)
Nebenwirkung	Placebo (n = 157) Anzahl (%)	Ibandronsäure 6 mg (n = 152) Anzahl (%)
Herzerkrankungen: Schenkelblock	1 (0,6)	2 (1,3)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Pharyngitis	0 (0,0)	3 (2,0)
Erkrankungen des Gastro­intes­tinal­trakts: Diarrhö Dyspepsie Erbrechen Bauchschmerzen Zahnerkrankung	1 (0,6) 5 (3,2) 2 (1,3) 2 (1,3) 0 (0,0)	8 (5,3) 6 (3,9) 5 (3,3) 4 (2,6) 3 (2,0)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Hauterkrankungen Ecchymosis	0 (0,0) 0 (0,0)	2 (1,3) 2 (1,3)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Myalgie Arthralgie Gelenkerkrankung Osteoarthritis	6 (3,8) 1 (0,6) 0 (0,0) 0 (0,0)	8 (5,3) 2 (1,3) 2 (1,3) 2 (1,3)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabrei­chungs­ort: Asthenie Grippe-ähnliche Erkrankung Peripheres Ödem Übermäßiger Durst	8 (5,1) 2 (1,3) 2 (1,3) 0 (0,0)	10 (6,6) 8 (5,3) 3 (2,0) 2 (1,3)
Untersuchungen: Erhöhtes Gamma-GT Erhöhtes Kreatinin	1 (0,6) 1 (0,6)	4 (2,6) 3 (2,0)

Andere Nebenwirkungen mit geringerer Häufigkeit sind:

Gelegentlich:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Blasenentzündung,Vaginitis, orale Candidose

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen): gutartiges Hautblastom

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Anämie, Dyskrasie des Blutes

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Hypophosphatämie

Psychiatrische Erkrankungen: Schlafstörungen, Angst, labiler Gemütszustand

Erkrankungen des Nervensystems: zerebrovaskuläre Störung, Nervenwurzelläsion, Amnesie, Migräne, Neuralgie, Hypertonie, Hyperästhesie, zirkumorale Parästhesie, Parosmie

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths: Taubheit

Herzerkrankungen: Myocardischämie, kardiovaskuläre Störung, Palpitationen

Gefäßerkrankungen: Hypertension, Lymphödem, Krampfadern

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Lungenödem, Stridor

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Gastroenteritis, Dysphagie, Gastritis, Mundulkus, Cheilitis

Leber- und Gallenerkrankungen: Cholelithiasis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Hautausschlag, Haarausfall

Erkrankungen der Nieren und Harnwege: Harnstauung, Nierenzyste

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse: Beckenschmerzen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Hypothermie

Untersuchungen: Anstieg der alkalischen Phosphatase im Blut, Gewichtsverlust

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen: Verletzung, Schmerzen an der Injektionsstelle

Über Kieferknochennekrosen wurde bei mit Bisphosphonaten behandelten Patienten berichtet. Die Mehrzahl dieser Berichte bezog sich auf Krebs­pa­tienten, aber solche Fälle wurden auch bei Patienten berichtet, die gegen Osteoporose behandelt wurden. Kieferknochennekrosen gehen im Allge­meinen mit Zahnextraktionen und/oder lokalen Infektionen (einschließlich Osteo­mye­litis) einher. Krebsdiagnose, Chemotherapie, Strahlentherapie, Kortikosteroide und schlechte Mundhygiene werden auch als Risiko­faktoren betrachtet (siehe Abschnitt 4.4).

4.9 Überdosierung

Bislang liegen keine Erfahrungen zu akuten Vergiftungen mit Ibandronsäure vor. Da sich in präklinischen Untersuchungen nach Gabe hoher Dosen so­wohl die Niere als auch die Leber als Zielorgane der Toxizität erwiesen haben, sollte die Nieren- und Leberfunktion überwacht werden. Eine klinisch bedeutsame Hypo­cal­cämie sollte durch intravenöse Gabe von Calcium­gluconat korrigiert werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Bisphosphonate, ATC-Code: M05B A06

Ibandronsäure gehört zur Gruppe der Bisphosphonate, die spezifisch am Knochen wirken. Ihre selektive Wirkung auf das Knochengewebe ist durch die hohe Affinität der Bisphosphonate zum Knochenmineral bedingt. Bisphosphonate entfalten ihre Wirkung durch Hemmung der Osteo­klastenaktivität, wenn auch der genaue Wirkmechanismus noch nicht vollständig geklärt ist.

In vivo verhindert Ibandronsäure die experimentell erzeugte Knochen­zer­störung, die durch den Ausfall der Gonadenfunktion, durch Retinoide, Tu­more oder Tumorextrakte verursacht wird. Die Hemmung der endogenen Knochenresorption wurde ebenfalls durch Kinetik-Studien mit ⁴⁵Ca und durch die Freisetzung von zuvor in das Skelett eingebautem, radioaktiv markiertem Tetracyclin gezeigt.

In Dosen, die deutlich über den pharmakologisch wirksamen Dosen lagen, hatte Ibandronsäure keinerlei Einfluss auf die Knochenmineralisation.

Die Knochenresorption infolge einer bösartigen Erkrankung ist als über­mäßige Knochenresorption gekennzeichnet, die nicht durch entsprechende Knochenbildung ausgeglichen wird. Ibandronsäure hemmt selektiv die Osteoklastenaktivität und reduziert somit die Knochenresorption, was zur Reduzierung von skelettalen Komplikationen der malignen Krankheit führt.

Klinische Studien zur Behandlung der tumorinduzierten Hypercalcämie

Klinische Studien zur malignen Hypercalcämie zeigten, dass die hemmende Wirkung von Ibandronsäure auf die tumorinduzierte Osteolyse und insbe­son­dere auf die tumorinduzierte Hypercalcämie durch eine Abnahme des Serum­calciums und der Calciumausscheidung im Urin gekennzeichnet ist.

Im empfohlenen Dosierungsbereich wurden bei Patienten mit Albumin-korrigierten Serum­cal­cium­werten ≥ 3,0 mmol/l nach adäquater Rehydratation die folgenden Responderraten mit den zuge­hö­rigen Konfidenzintervallen erhalten:

Tabelle 3 Ansprechraten (Patienten mit tumorinduzierter Hyperkalcämie)

	Ibandron­säure 2 mg	Ibandron­säure 4 mg	Ibandron­säure 6 mg
Obere Grenze des 90 % Konfidenz-Intervalls [% Responder]	63	86	88
Ansprechrate [% Responder]	54	76	78
Untere Grenze des 90 % Konfidenz-Intervalls [% Responder]	44	62	64

Bei diesen Patienten und Dosen betrug die mediane Dauer bis zum Er­reichen normocal­cä­mischer Werte 4 bis 7 Tage. Die mediane Dauer bis zum Rezidiv (Wiederanstieg Albumin-korrigierter Serumcalciumwerte über 3,0 mmol/l) betrug 18 bis 26 Tage.

Klinische Studien zur Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen

Klinische Studien an Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen zeigten einen dosisabhängigen hemmenden Effekt auf die Osteolyse (nachgewiesen durch Marker der Knochenresorption) sowie eine dosis­abhängige Wirkung auf skelettale Ereignisse.

Die Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Kno­chen­metastasen mit Ibandronsäure 6 mg intravenös verabreicht, wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie über 96 Wochen bewertet. Patientinnen mit Brustkrebs und radiologisch bestätigten Knochenmetastasen erhielten randomisiert Placebo (158 Patienten) oder Ibandronsäure 6 mg (154 Patienten). Die Ergebnisse dieser Studie sind nachfolgend zusammengefasst.

Primäre Endpunkte zur Wirksamkeit

Der primäre Endpunkt der Studie war die Skeletal Morbidity Period Rate (SMPR). Dies war ein zusammengefasster Endpunkt, der folgende skelett­bezogenen Ereignisse (Skeletal Related Events, SREs) als Subkompo­nenten aufwies:

• Bestrahlungstherapie der Knochen zur Behandlung von Frakturen/drohenden Frakturen

• Knochenoperation zur Behandlung von Frakturen

• vertebrale Frakturen

• nicht vertebrale Frakturen.

Die SMPR-Analyse war zeitangepasst und berücksichtigte, dass ein oder mehrere Ereignisse, die innerhalb einer 12-wöchigen Periode auftraten, möglicherweise in einem Zusammenhang stehen könnten. Mehrfach auftretende Ereignisse wurden deshalb zum Zweck der Analyse nur einmal gezählt. Daten aus dieser Studie zeigten einen signifikanten Vorteil von Ibandronsäure 6 mg intravenös gegenüber Placebo in der Abnahme der SREs, ermittelt durch die zeitangepasste SMPR (p = 0,004). Ebenso war die Anzahl der SREs mit Ibandronsäure 6 mg signifikant reduziert und es gab eine 40%ige Abnahme des Risikos gegenüber Placebo (relatives Risiko 0,6; p = 0,003). Die Ergebnisse der Wirksamkeit sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4 Wirksamkeitsergebnisse (Brustkrebspatienten mit Kno­chen­metastasen)

	Alle skelettalen Ereignisse (SREs)
	Placebo n = 158	Ibandronsäure 6 mg n = 154	p-Wert
SMPR (pro Patient/Jahr)	1,48	1,19	p = 0,004
Anzahl der Ereignisse (pro Patient)	3,64	2,65	p = 0,025
Relatives Risiko für SREs	-	0,60	p = 0,003

Sekundäre Endpunkte zur Wirksamkeit

Eine statistisch signifikante Verbesserung der Knochenschmerzbewertung wurde für Iban­dronsäure 6 mg intravenös im Vergleich zu Placebo gezeigt. Die Schmerzreduzierung war während der gesamten Studie gleichbleibend unterhalb des Ausgangswertes und begleitet von einer signifikanten Abnah­me des Gebrauchs von Analgetika. Im Vergleich zu Placebo war die Ver­schlechterung der Lebensqualität bei den mit Ibandronsäure behandelten Patienten sig­ni­fikant geringer. Eine tabellarische Zusammenfassung dieser sekundären Wirksam­keits­er­geb­nisse ist in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5 Sekundäre Wirksamkeitsergebnisse (Brustkrebspatienten mit Knochen­metastasen)

	Placebo n = 158	Ibandronsäure 6 mg n = 154	p-Wert
Knochenschmerzen *	0,21	-0,28	P < 0,001
Gebrauch von Analgetika *	0,90	0,51	p = 0,083
Lebensqualität *	-45,4	-10,3	p = 0,004

* Mittlere Veränderung vom Ausgangswert bis zur letzten Bewertung

Bei den mit Ibandronsäure behandelten Patienten zeigte sich ein deutlicher Abfall von Urinmarkern der Knochenresorption (Pyridinolin und Deoxy­pyridinolin), der im Vergleich zur Behandlung mit Placebo statistisch signifikant war.

In einer Studie wurde bei 130 Patienten mit metastasiertem Brustkrebs die Sicherheit von Ibandronsäure bei einer 1-stündigen Infusion mit der Sicherheit einer Infusion über 15 Minuten verglichen. Es wurde kein Unterschied bei den Indikatoren der Nierenfunktion beobachtet. Das Ge­samtprofil der unerwünschten Ereignisse von Ibandronsäure stimmte nach der Infusion über 15 Minuten mit dem bekannten Sicherheitsprofil über längere Infusionszeiten überein. Auch wurden keine neuen Sicherheits­belange in Bezug auf die Infusionsdauer von 15 Minuten identifiziert.

Eine Infusion über 15 Minuten ist bei Krebspatienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min nicht untersucht worden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach Infusion von 2, 4 und 6 mg Ibandronsäure über zwei Stunden zeigen sich die pharmakokinetischen Parameter dosisproportional.

Verteilung

Nach anfänglicher systemischer Exposition bindet Ibandronsäure rasch an den Knochen oder wird mit dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen be­trägt das scheinbare terminale Ver­tei­lungsvolumen mindestens 90 l und die Dosismenge, die den Knochen erreicht, wird auf 40 - 50 % der im Kreislauf befindlichen Dosis geschätzt. Die Proteinbindung im menschlichen Plasma beträgt etwa 87 % bei therapeutischen Konzentrationen, und deshalb ist eine Wechsel­wirkung mit anderen Arzneimitteln aufgrund einer Verdrängung unwahrscheinlich.

Metabolismus

Es gibt keinerlei Hinweise, dass Ibandronsäure bei Tieren oder Menschen metabolisiert wird.

Elimination

Die Streubreite der beobachteten, scheinbaren Halbwertszeiten ist groß und abhängig von Dosis und Testempfindlichkeit, doch liegt die scheinbare ter­minale Halbwertszeit im Allgemeinen im Bereich von 10 - 60 Stunden. Jedoch fallen die frühen Plasmaspiegel schnell ab; sie erreichen 10 % der Höchstwerte innerhalb von 3 bzw. 8 Stunden nach intravenöser oder oraler Verab­reichung. Patienten mit Knochenmetastasen zeigten bei intravenöser Verabreichung von Ibandronsäure in 4-wöchigen Abständen über eine Dauer von 48 Wochen keine systemische Akkumulation.

Die Gesamtclearance von Ibandronsäure ist mit Durchschnittswerten im Bereich von 84 – 160 ml/min niedrig. Die renale Clearance (etwa 60 ml/min bei gesunden postmenopausalen Frauen) beträgt 50 - 60 % der Gesamt­kör­perclearance und steht in Beziehung zur Kreatinin-Clearance. Die Differenz zwischen der scheinbaren Gesamt- und der renalen Clearance wird als Aus­druck der Aufnahme durch den Knochen angesehen.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Geschlecht

Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik von Ibandronsäure sind bei Männern und Frauen ähnlich.

Ethnische Zugehörigkeit

Es gibt keine Hinweise auf klinisch relevante interethnische Unterschiede zwischen Asiaten und Weißen bezüglich der Ibandronsäure-Disposition. Zu Patienten afrikanischer Abstammung sind nur wenige Daten verfügbar.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Es besteht ein Zusammenhang zwischen der Exposition von Ibandronsäure bei Patienten mit Niereninsuffizienz verschiedenen Grades und der Kreatinin-Clearance (CLcr). In der klinischpharmakologischen Studie WP18551 stieg nach einer intravenös verabreichten Einzeldosis von 6 mg (15-minütige Infusion) die mittlere AUC0-24 bei Patienten mit leichter (mittlere geschätzte CLcr = 68,1 ml/min) und mäßiger (mittlere geschätzte CLcr = 41,2 ml/min) Nieren­in­suffizienz um 14 % bzw. 86 % an, im Vergleich zu gesunden Probanden (mittlere geschätzte CLcr = 120 ml/min).

Die mittlere Cmax war bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz nicht erhöht aber jedoch bei 12 % der Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz. Es gibt keinen Hinweis für eine verringerte Verträglichkeit in Verbindung mit einer erhöhten Exposition. Jedoch wird bei Patienten mit Brustkrebs und Knochen­metastasen, die zur Prävention von skelettbezogenen Ereignissen behandelt werden, eine Anpassung der Dosis oder der Infusionsdauer empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine pharma­ko­kinetischen Daten zu Ibandronsäure vor. Die Leber spielt keine signifikante Rolle bei der Clearance von Iban­dron­säure, da diese nicht metabolisiert, sondern durch Ausscheidung über die Niere sowie durch Aufnahme in den Knochen entfernt wird. Deshalb ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht erforderlich. Da außerdem die Protein­bindung von Iban­dronsäure in therapeutischen Konzentrationen ca. 87 % beträgt, ist es unwahrscheinlich, dass eine Hypoproteinämie bei schweren Lebererkrankungen zu einer klinisch signifikanten Erhöhung der freien Plas­makonzentration führt.

Ältere Patienten

In einer Multivarianzanalyse erwies sich das Alter für keinen der untersuch­ten pharmakokinetischen Parameter als ein unabhängiger Faktor. Da die Nierenfunktion mit dem Alter abnimmt, ist dieses der einzige Faktor, der berücksichtigt werden muss (siehe Abschnitt „Patienten mit Nieren­insuffi­zienz“).

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Ibandronsäure bei Patienten unter 18 Jahren vor.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Effekte in präklinischen Studien wurden nur bei Expositionen beobachtet, die ausreichend weit oberhalb der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Dies weist auf geringe Relevanz für die klinische Anwendung hin. Wie bei anderen Bisphosphonaten wurde die Niere als das primäre Zielorgan der systemischen Toxizität identifiziert.

Mutagenität/Karzinogenität:

Es wurde kein Anzeichen für ein karzinogenes Potenzial beobachtet. Unter­suchungen zur Genotoxizität ergaben keine Hinweise auf eine genetische Aktivität von Ibandronsäure.

Reproduktionstoxizität:

Bei intravenös behandelten Ratten und Kaninchen wurden keine Hinweise auf eine direkte fötale Toxizität oder teratogene Wirkung von Ibandronsäure beobachtet. Die unerwünschten Wirkungen von Ibandronsäure in Studien zur Repro­duk­tionstoxizität bei Ratten waren diejenigen, die bei der Substanzklasse der Bisphosphonate zu erwarten waren. Zu ihnen zählen eine verringerte Anzahl der Nidationsstellen, eine Beeinträchtigung der natürlichen Geburt (Dystokie), eine Zunahme viszeraler Variationen (Nierenbecken-Harn­leiter­syndrom) sowie Zahnanomalien bei den F1-Nachkommen von Ratten.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Citronensäure-Monohydrat

Natriumchlorid

Natriumhydroxid zur pH-Einstellung

Salzsäure zur pH-Einstellung

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Um mögliche Unverträglichkeiten auszuschließen, sollte Ibandronsäure Sandoz Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung nur mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Injektionslösung oder Glucose 50 mg/ml (5%) Injektionslöung verdünnt werden.

Ibandronsäure Sandoz darf nicht mit Calcium-haltigen Lösungen gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Die chemische und physikalische Stabilität nach Verdünnung in Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Injektionslösung und Glucose 50 mg/ml (5%) Injektionslöung wurde für 48 Stunden bei 2 - 8°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wenn das Produkt nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Auf­bewahrung verantwortlich, die nor­maler­weise nicht länger als 24 Stunden bei 2 - 8°C dauern soll, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Be­ding­ungen durchgeführt.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Vor der Verdünnung sind für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

1 Durchstechflasche mit 6 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusions­lösung (Typ I Glas Durchstechflasche) verschlossen mit einem Bromobutyl Gummistopfen, Aluminiumsiegel und Polyethylen-Flip-Off-Kappe.

Packungsgrößen:

1, 3, 5 und 10 Durchstechflaschen

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anfor­de­rungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

NeoCorp AG

Am Weidenbach 6

82362 Weilheim

Tel.:0881-9095960

8. Zulassungsnummer

75169.00.00

9. Datum der der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

23.03.2011

10. Stand der Information

April 2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig