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• 24.11.2011   Fachinformation (deutsch)
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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Imipenem/Cilastatin Sandoz 500 mg/500 mg – Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Durchstechflasche enthält 530,1 mg Imipenem entsprechend 500 mg wasserfreiem Imipenem und 530,7 mg Cilastatin-Natrium entsprechend 500 mg Cilastatin.

Nach der Zubereitung (siehe Abschnitt 6.6) enthält die Lösung 5 mg Imipenem/ml und 5 mg Cilastatin/ml.

Sonstiger Bestandteil: Eine Durchstechflasche enthält 37,5 mg (1,63 mmol) Natrium.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

Weißes bis blassgelbes Pulver

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Imipenem/Cilastatin Sandozist angezeigt zur Behandlung der folgenden schweren Infektionen, sofern diese durch empfindliche Erreger verursacht sind (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1):

• Nosokomiale Pneumonie oder komplizierte ambulant erworbene Pneumonie, die eine stationäre Behandlung erfordert

• Komplizierte Infektionen des Bauchraums

• Komplizierte Infektionen der Geschlechtsorgane und der Harnwege

• Komplizierte Infektionen der Haut und Weichteilgewebe

Die offiziellen Richtlinien zur sachgerechten Anwendung von Antibiotika sind zu beachten.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung von Imipenem/Cilastatin sollte sich nach der Art und dem Schweregrad der Infektion, dem (den) erwarteten Erreger(n), der Nierenfunktion und dem Körpergewicht richten. Die angegebenen Dosierungen beziehen sich auf ein Körpergewicht von ≥ 70 kg. Die tägliche Gesamtdosis soll auf mehrere gleich große Einzeldosen verteilt werden.

Die folgenden Dosierungsempfehlungen beziehen sich auf die zu verabreichende Imipenem-Dosis. Hiermit wird zugleich eine äquivalente Cilastatin-Dosis zugeführt. Eine Durchstechflasche Imipenem/Cilastatin Sandoz enthält das Äquivalent zu 500 mg wasserfreiem Imipenem und 500 mg Cilastatin.

Hinsichtlich der Anleitung zur Zubereitung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.6.

INTRAVENÖSE GABE

Dieses Arzneimittel ist nicht zur intramuskulären Gabe bestimmt.

Hinweis: Alle Dosierungsempfehlungen beziehen sich auf den Imipenem-Anteil in Imipenem/Cilastatin Sandoz.

Erwachsene (bezogen auf ein Körpergewicht von 70 kg):

Die übliche Tagesdosis für Erwachsene beträgt 1,5 – 2 g, aufgeteilt auf 3 – 4 gleich große Einzeldosen (siehe unten stehende Tabelle). Bei Infektionen durch weniger empfindliche Erreger kann die Tagesdosis bis zur Maximaldosis von 50 mg/kg/Tag erhöht werden (dabei sollten 4 g/Tag nicht überschritten werden).

Übliche intravenöse Dosierung bei Erwachsenen

Jede Einzeldosis zu 250 mg oder 500 mg sollte über einen Zeitraum von 20 bis 30 Minuten als intravenöse Infusion gegeben werden. Einzeldosen zu 1.000 mg sollten über 40 bis 60 Minuten infundiert werden. Bei Patienten, die während der Infusion über Übelkeit klagen, kann die Infusionsgeschwindigkeit weiter gesenkt werden.

Intravenöse Gabe
Schweregrad der Infektion	Einzeldosis	Dosierungs­intervall	tägliche Gesamtdosis
mittelschwer					500 mg		6-8 Stunden		1,5- 2,0 g
schwer – empfindliche Erreger				500 mg					6 Stunden	2,0 g
schwere und/oder lebensbedrohliche Infektionen durch mäßig empfindliche Erreger (vor allem einige Stämme von P. aeruginosa)				1.000 mg 1.000 mg		8 Stunden 6 Stunden		3,0 g 4,0 g

Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz

Wie auch bei Patienten mit normaler Nierenfunktion basiert die Dosierung auf dem Schweregrad der Infektion. In der folgenden Tabelle werden die maximalen Dosierungen für Patienten mit unterschiedlich ausgeprägter Nierenfunktionseinschränkung dargestellt. Die angegebenen Dosierungen beziehen sich auf ein Körpergewicht von 70 kg. Bei Patienten mit geringerem Körpergewicht ist eine proportionale Dosisreduktion vorzunehmen.

Maximale Dosierung in Abhängigkeit von der Nierenfunktion

Nierenfunktion	Kreatinin- Clearance (ml/min)	Einzeldosis (mg)	Dosierungs-intervall (Stunden)	maximale Tagesdosis* (g)
mäßige Einschränkung	21-30	500	8 - 12	1 - 1,5
schwere ** Einschränkung	0-20	250-500	12	0,5 - 1,0

* Die höhere Dosis sollte jeweils Infektionen durch mäßig empfindliche Erreger vorbehalten bleiben.

** Bei den meisten Erregerarten sollten Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 6-20 ml/min alle 12 Stunden 250 mg (bzw. 3,5 mg/kg, die jeweils niedrigere Dosis ist zu wählen) behandelt werden. Wird bei diesen Patienten die 500 mg–Dosis angewendet, kann das Risiko für Krampfanfälle erhöht sein.

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≤ 5 ml/min sollten Imipenem/Cilastatinnur erhalten, wenn innerhalb von 48 Stunden eine Hämodialyse durchgeführt wird.

Imipenem/Cilastatinkann durch Hämodialyse aus dem Körper entfernt werden. Der Patient sollte Imipenem/Cilastatinunmittelbar im Anschluss an die Hämodialyse und danach in 12-stündigen Intervallen erhalte. Hämodialysepatienten sind, insbesondere wenn bei ihnen zugleich eine Erkrankung des zentralen Nervensystems vorliegt, besonders sorgfältig zu überwachen. Hämodialyse-Patienten sollten Imipenem/Cilastatinnur erhalten, wenn der therapeutische Nutzen das Risiko möglicher Krampfanfälle eindeutig überwiegt (siehe Abschnitt 4.4).

Zur Anwendung von Imipenem/Cilastatinbei Patienten unter einer Peritonealdialyse liegen derzeit keine ausreichenden Daten vor.

Anwendung bei älteren Patienten

Ein höheres Lebensalter hat in der Regel keinen Einfluss auf die Verträglichkeit und die Wirksamkeit von Imipenem/Cilastatin Sandoz.

Dosierung bei Kindern

Alter	Einzeldosis	Dosierungs­intervall	tägliche Gesamtdosis
3 Jahre oder älter (Körpergewicht unter 40 kg)	15 mg/kg	6 Stunden	60 mg/kg

Die maximale Tagesdosis von 2 g sollte nicht überschritten werden.

Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von mehr als 40 kg erhalten die gleichen Dosierungen wie Erwachsene.

Dieverfügbaren klinischen Daten sind nicht ausreichend, um eine optimale Dosierungfür Kinder unter 3 Monaten oder für Säuglinge und Kinder mit eingeschränkterNierenfunktion (Serumkreatinin > 177 μmol/l) empfehlen zu können.

Imipenem/Cilastatin wird nicht zur Behandlung einer Meningitis empfohlen. Bei Verdacht auf eine Meningitis sind geeignete Antibiotika zu verwenden.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

• Kontraindiziert bei Patienten mit anamnestisch bekannten allergischen/anaphylaktischen Reaktionen gegen Beta-Lactam-Antibiotika

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweis

Imipenem/Cilastatin darf nur bei schweren oder komplizierten Infektionen angewendet werden, die mutmaßlich oder nachweislich durch Erreger verursacht wurden, diegegenüber anderen Beta-Lactam-Antibiotika resistentsind, jedoch empfindlich gegenüber Imipenem/Cilastatin.

Es liegen klinische und laborchemische Anhaltspunkte für eine partielle Kreuzallergie zwischen Imipenem/Cilastatin und den anderen Beta-Lactam-Antibiotika (Penicillinen und Cephalosporinen) vor. Über schwere allergischeReaktionen (einschließlich Anaphylaxie) wurde bei den meisten Beta-Lactam-Antibiotika berichtet.

Vor Therapiebeginn mit Imipenem/Cilastatin sollten früher aufgetretene Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Beta-Lactam-Antibiotika sorgfältig erfasst werden. Beim Auftreten einer allergischen Reaktion auf Imipenem/Cilastatin soll das Arzneimittel abgesetzt und geeignete Maßnahmen sollten eingeleitet werden.

Eine pseudomembranöse Kolitis wurde von praktisch allen Antibiotika berichtet. Der Verlauf kann leicht bis lebensbedrohlich sein. Antibiotika sollten deshalb bei Patienten, die in der Anamnese eine gastrointestinale Erkrankung, vor allem eine Kolitis, aufweisen, mit Vorsicht verordnet werden. Es ist wichtig, an eine pseudomembranöse Kolitis zu denken, wenn bei Patienten in Verbindung mit einer Antibiotika-Therapie Durchfälle auftreten. Studien ergaben, dass ein Toxin von Clostridium difficile eine der häufigsten Ursachen für eine Antibiotika-assoziierte Kolitis ist. Andere Ursachen sollten jedoch auch in Betracht gezogen werden.

Anwendung bei Kindern

Zur Wirksamkeit und Sicherheit von Imipenem/Cilastatin bei Kindern liegen nur begrenzte klinische Daten vor. Daher ist bei der Anwendung dieses Arzneimittels bei Kindern im Alter von über drei Jahren besondere Vorsicht angezeigt. Die Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden bei Kindern unter drei Jahren noch nicht nachgewiesen, daher wird die Anwendung von Imipenem/Cilastatin in dieser Altersgruppe nicht empfohlen. Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion noch nicht nachgewiesen.

Zentrales Nervensystem: Bei Patienten mit vorbestehenden Erkrankungen des zentralen Nervensystems und/oder eingeschränkter Nierenfunktion (eine Kumulation von Imipenem/Cilastatin kann auftreten) traten zentralnervöse Nebenwirkungen auf, insbesondere wenn die auf das Körpergewicht und die Nierenfunktion abgestimmten Dosierungsempfehlungen überschritten wurden. Daher wird dringend empfohlen, die Dosierungsempfehlungen für Imipenem/Cilastatineinzuhalten und eine bereits bestehende antikonvulsive Therapie weiterzuführen.

Treten fokaler Tremor, Myoklonus oder Krampfanfälle auf, sollten die Patienten einer neurologischen Beurteilung unterzogen werden und eine antikonvulsive Therapie eingeleitet oder fortgesetzt werden. Bestehen die Symptome weiter, soll eine Dosisreduktion erfolgen oder Imipenem/Cilastatin ganz abgesetzt werden.

Hinweis: Imipenem/Cilastatin ist zur Behandlung von Infektionen des zentralen Nervensystems nicht angezeigt.

Unter der Behandlung mit Imipenem/Cilastatin kann es zu allgemeiner Schwäche und der Verschlechterung einer Myasthenia gravis kommen. Bei jeglichem Anzeichen für eine Exazerbation einer Myasthenia gravis muss daher ein Arzt konsultiert werden.

Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≤ 5 ml/min sollten Imipenem/Cilastatinnur erhalten, wenn innerhalb von 48 Stunden eine Hämodialyse durchgeführt wird. Dialyse-Patienten sollten Imipenem/Cilastatinnur erhalten, wenn der therapeutische Nutzen das Risiko möglicher Krampfanfälle eindeutig überwiegt.

Bei einer Langzeitbehandlung sollten die Leber- undNierenfunktion sowie die Blutwerte regelmäßig kontrolliert werden.

Dieses Arzneimittel enthält 1,63 mmol (37,5 mg) Natrium pro Durchstechflasche. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter natriumkontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

BeiPatienten, die gleichzeitig Ganciclovir und Imipenem/Cilastatin-Natriumerhielten, wurde über generalisierte Krampfanfälle berichtet. BeideArzneimittel sollten nur dann zusammen gegebenwerden, wenn der potentielle Nutzen das Risiko übersteigt. Auch das Prodrug Valganciclovir kannin Kombination mit Imipenem/Cilastatin Krampfanfälle auslösen.

Die gleichzeitige Einnahme von Probenecid führte zu einer Verdoppelung des Plasmaspiegels und der Halbwertszeitvon Cilastatin, hatte jedoch keinen Einfluss auf dessen Wiederfindungsrate im Urin.

Die gleichzeitige Einnehame von Probenecid führte nur zu einer minimalen Erhöhung der Plasmaspiegel und der Halbwertszeit von Imipenem, wobei die Wiederfindungsrate von unverändertem Imipenem im Urin auf etwa 60 % der verabreichten Dosis abnahm.

Nach gemeinsamer Gabe mit Carbapenem-Antibiotika wurde ein Abfall der Plasmakonzentration von Valproinsäure beobachtet. Erniedrigte Valproinsäure-Konzentrationen können die antikonvulsive Kontrolle beeinträchtigen. Alternative Antibiotika sind in Erwägung zu ziehen. Werden Imipenem und Valproinsäure gemeinsam gegeben, sollte die Serumkonzentration der Valproinsäure engmaschig überwacht werden.

Imipenem/Cilastatin kann positive Ergebnisse beim Coombs-Test verursachen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichendenDaten für dieAnwendung von Imipenem/Cilastatinbei Schwangeren vor. TierexperimentelleStudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt(siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Daher sollte Imipenem/Cilastatin in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter das potentielle Risiko für den Fetus überwiegt.

Stillzeit

Imipenem und Cilastatin-Natriumwurden in der Muttermilch nachgewiesen. Wenn auf die Gabe

von Imipenem/Cilastatinnicht verzichtet werden kann, sollte die Mutter das Stillen beenden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Einige der zentralnervösen Nebenwirkungen, wie z. B. Schwindel, psychische Störungen, Verwirrtheit und Krampfanfälle, können jedoch die Verkehrstüchtigkeit und dieFähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

4.8 Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter der Behandlung mit Imipenem/Cilastatin beobachtet. Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden die folgenden Häufigkeitsangaben zu Grunde gelegt:

Sehr häufig (1/10); häufig (1/100 bis <1/10); gelegentlich (1/1.000 bis <1/100); selten (1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die nachfolgend genannten Nebenwirkungen sind selten, sehr selten und/oder ihre Häufigkeit kann auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden, sie können jedoch schwer wiegend sein:

• Anaphylaktische Reaktionen: Angioödem, toxische epidermale Nekrolyse/Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis, akute Niereninsuffizienz

• Pseudomembranöse Kolitis

• Krampfanfälle

Die betroffenen Patienten sollten unverzüglich ärztliche Hilfe erhalten.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Selten: Candidiasis; Xanthomonas maltophilia

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Eosinophilie, Thrombozytose

Gelegentlich: Leukopenie, Abfall des Hämoglobinspiegels und verlängerte Prothrombinzeit

Selten: Neutropenie einschließlich Agranulozytose, Panzytopenie, hämolytische Anämie

Sehr selten: Knochenmarksdepression

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Erythema exsudativum multiforme, anaphylaktische Reaktionen, schwere allergische Reaktionen vom Soforttyp

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Myoklonus, psychische Störungen einschließlich Halluzinationen, Parästhesien, Verwirrtheitszustände oder Krampfanfälle, Schläfrigkeit, Schwindel, Drehschwindel und Kopfschmerzen

Selten: Enzephalopathie

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten: Hörverlust

Nicht bekannt: Tinnitus

Herzerkrankungen

Selten: Hypotonie

Nicht bekannt: Tachykardie, Palpitationen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten: Hyperventilation und Dyspnoe

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Verfärbung der Zähne und/oder der Zunge

Selten: Pseudomembranöse Kolitis, Geschmacksstörungen

Nicht bekannt: Hämorrhagische Kolitis, Gastroenteritis, Bauchschmerzen, Glossitis, Hypertrophie der Zungenpapillen, Sodbrennen, Rachenschmerzen, vermehrter Speichelfluss

Durch das Arzneimittel induzierte Übelkeit und/oder Erbrechen scheinen bei granulozytopenischen Patienten häufiger aufzutreten als bei Patienten ohne Granulozytopenie, die mit Imipenem/Cilastatin behandelt werden.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Leichter Anstieg der Serum-Transaminasen, des Bilirubins und/oder der alkalischen Phosphatase im Serum

Selten: Hepatitis mit Leberinsuffizienz

Sehr selten: Fulminante Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag, Hautjucken, Nesselsucht

Selten: Erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, Angioödem, toxische epidermale Nekrolyse, exfoliative Dermatitis

Nicht bekannt: Hautrötung/Flush, Zyanose, Hyperhidrose, Veränderungen der Hautbeschaffenheit, Pruritus vulvae

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr selten: Asthenie und Verschlechterung einer Myasthenia gravis

Nicht bekannt: Polyarthralgie und Beschwerden im Brustkorb/Brustschmerzen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Oligurie/Anurie und Polyurie

Sehr selten: Akutes Nierenversagen, Anstieg des Serum-Kreatinins und des Harnstoffs im Blut.

Bei Kindern wurde eine harmlose Verfärbung des Urins beobachtet, die nicht mit einer Hämaturie verwechselt werden sollte.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Erythem, lokale Schmerzen und Verhärtungen, Thrombophlebitis

Selten: Asthenie/Schwäche

Nicht bekannt: Fieber einschließlich Arzneimittelfieber

Untersuchungen

Gelegentlich: Ein positiver direkter Coombs-Test kann auftreten.

4.9 Überdosierung

Zur Behandlung einer Überdosierung von Imipenem/Cilastatin liegen keine spezifischen Informationen vor.

Imipenem/Cilastatinist hämodialysierbar. Es ist jedoch nicht bekannt, ob eine Hämodialyse bei einer Überdosierung von Nutzen ist.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Carbapeneme

ATC-Code: J01DH51

Wirkmechanismus

Imipenemist ein Beta-Lactam-Antibiotikum aus der Gruppe der Carbapeneme. Seine antibakterielle Wirkung beruht auf einer Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese.

Cilastatin-Natrium ist ein kompetitiver, reversibler und spezifischer Inhibitorder Dehydropeptidase-I, eines renalen Enzyms, das Imipenem metabolisiert und inaktiviert. Cilastatin-Natrium besitzt keine eigene antibakterielle Aktivität.

Bakteriologie

Imipenem/Cilastatinwirkt gegen ein breites Spektrum von Erregern bakterizid. Imipenem/Cilastatin weist gegenüber Gram-negativen Spezies ein mit den neueren Cephalosporinen und Penicillinen vergleichbares Spektrum auf, während es gegenüber Gram-positiven Spezies eine hohe antibakterielle Wirksamkeit entfaltet, die bisher nur mit Schmalspektrum-Beta-Lactamen und Cephalosporinen der ersten Generation in Verbindung gebracht wurde.

In vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Imipenem gegen bestimmte Isolate von Pseudomonas aeruginosa eine synergistische Wirkung mit Aminoglycosid-Antibiotika besitzt.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von derZeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalenHemmkonzentration (T/MHK) der zu behandelnden Mikroorganismen liegt.

Resistenzmechanismus

Imipenem ist gegenüber einer Hydrolyse durch die meisten Arten von Beta-Lactamasen stabil, mit Ausnahme von Carbapenemasen, bei denen es sich um Serin-basierte oder Metallo-Enzyme handeln kann. Die Prävalenz dieser Enzyme nimmt bei Gram-negativen pathogenen Bakterien beständig zuund sie bedingen grundsätzlich eine Resistenz gegenüber allen Carbapenemen. Eine Resistenz gegenüber Imipenem mit oder ohne (Kreuz-)Resistenz gegen bestimmte oder alleCarbapeneme sowie andere Beta-Lactam-Antibiotika kann darüber hinaus auf Veränderungender Penicillin-bindenden Proteine oder der Effluxpumpen und/oder einer Impermeabilität der äußeren Membran von Gram-negativen Bakterien beruhen.

Es gibt keine Kreuzresistenz zwischen Imipenem und nicht Beta-Lactam-Antibiotika, die auf einer Veränderung der Zielstruktur beruht. Dennoch können Bakterien auch gegen andere Antibiotikaklassen resistent sein, wenn der Resistenzmechanismus auf Veränderungen der Effluxpumpen oder einer Membranimpermeabilität beruht.

Empfindlichkeit

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation wünschenswert. Falls aufgrund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit des Wirkstoffs zumindest bei einigen Infektionen in Frage gestellt ist, sollte eine Beratung durch Experten angestrebt werden.

Grenzwerte (Breakpoints)

EUCAST-Grenzwerte

Erreger			Sensibel	Resistent
Enterobacteriaceae			2 mg/l	> 8 mg/l
Pseudomonas	4 mg/l	> 8 mg/l
Acinetobacter spp.	2 mg/l	> 8 mg/l
Enterococcus spp.			4 mg/l	> 8 mg/l
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G)			2 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus pneumoniae			2 mg/l	> 2 mg/l
Haemophilus influenzae			2 mg/l	> 2 mg/l
Moraxella catarrhalis			2 mg/l	> 2 mg/l
Gram-negative Anaerobier			2 mg/l	> 8 mg/l
Gram-Positive Anaerobier			2 mg/l	> 8 mg/l
Nicht speziesspezifische Grenzwerte			2 mg/l	> 8 mg/l

Die Empfindlichkeit von Staphylokokken gegenüber Carbapenemen wird aus deren Methicillin-Empfindlichkeit abgeleitet.

Das antibakterielle Wirkspektrum von Imipenem wird nachfolgend dargestellt.

Üblicherweise empfindliche Spezies

Gram-positive Aerobier Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus (Methicillin-empfindlich) Koagulase-negative Staphylokokken (Methicillin-empfindlich) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptococcus-viridans-Gruppe Gram-negative Aerobier Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Moraxella catarrhalis Serratia marcescens Anaerobier Bacteroides fragilis Fusobacterium spp. Peptococcus spp. Peptostreptococcus spp. Prevotella spp. Veillonella spp. Clostridium spp. (außer Clostridium difficile)

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Gram-positive Aerobier Enterococcus faecium + Gram-negative Aerobier Pseudomonas aeruginosa

Von Natur aus resistente Spezies

Gram-positive Aerobier Staphylococcus (Methicillin-resistent) Gram-negative Aerobier Stenotrophomonas maltophilia Gram-positive Anaerobier Clostridium difficile Andere Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Mycoplasma spp. Legionella pneumophila Ureaplasma urealyticum

+ Spezies, bei denen hohe Resistenzraten (über 50 %) in einigen europäischen Ländern beobachtet wurden

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Gabe wird Imipenem nicht wesentlich resorbiert. Nach intravenöser Gabe von 500 mg werden maximale Plasmakonzentrationen von ca. 36 Microgramm/ml beobachtet. Eine wiederholte Gabe hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Imipenem oder Cilastatin und es wird keine Kumulation von Imipenem/Cilastatin beobachtet.

Verteilung:

Imipenem wird zu etwa 20 %, Cilastatin zu etwa 40 % an Plasmaeiweiße gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt für beide Wirkstoffe ca. 10 l.

Metabolisierung:

Imipenem wird vorwiegend im proximalen Nierentubulus durch die DehydropeptidaseI zum inaktiven Metaboliten mit offenem Ring metabolisiert, was zu einer relativ niedrigen Imipenem-Konzentration im Urin führt. Die systemische Metabolisierung von Imipenem macht etwa 30 % aus. Cilastatin, ein Inhibitor dieses Enzyms, verhindert wirksam die renale Metabolisierung von Imipenem und führt somit zu höheren Imipenem-Konzentrationen im Urin.

Cilastatin wird in der Niere teilweise zu N-Acetyl-Cilastatin metabolisiert.

Elimination:

Die Plasmaclearance vonImipenem beträgt 225 ml/min, diejenige von Cilastatin ca. 200 ml/min.

Die gleichzeitige Gabe führt zu einer Abnahme der Plasmaclearance von Imipenem auf etwa 195 ml/min sowie zu einer Zunahme der renalen Clearance, der Urinrecovery und der Konzentration im Urin. Die Plasmaclearance von Cilastatin wird hiervon nicht beeinflusst. Die Eliminations-Halbwertszeit beträgt sowohl für Imipenem als auch für Cilastatin ca. 1 Stunde. Ungefähr 70 % der verabreichten Imipenem-Dosis und etwa 70 bis 80 % der Cilastatin-Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden.

Besondere Patientengruppen:

ÄlterePatienten:

Bei gesunden älteren Freiwilligen (im Alter von 65 bis 75 Jahren mit altersbezogen normaler Nierenfunktion) entsprachen die pharmakokinetischen Daten nach intravenöser Einmalgabe von 500 mgImipenem und 500 mg Cilastatin über 20 Minuten den bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion zu erwartenden Werten; in solchen Fällen wird eine Dosisanpassung als nicht erforderlich angesehen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Die Plasmaclearancevon Imipenem ist bei Patienten mit mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion um ca. 40 % reduziert und bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion um ca. 70 % vermindert. Darüber hinaus steigt die Eliminations-Halbwertszeit auf etwa 2,5 Stunden an. Bei Hämodialyse-Patienten beträgt die Eliminations-Halbwertszeit etwa 3,4 Stunden. Die Cilastatin-Clearance ist bei Patienten mit mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion um ca. 50 % und bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion um ca. 80 % herabgesetzt. Darüber hinaus steigt die Eliminations-Halbwertszeit auf etwa 4 Stunden an. Bei Dialysepatienten beträgt die Eliminations-Halbwertszeit etwa 12 Stunden.

Während einer Hämodialyse ist eine höhere Clearance für Imipenem und Cilastatin zu beobachten.

Kinder:

DasVerteilungsvolumen von Imipenem und Cilastatin ist bei Kindern geringfügiggrößer als bei Erwachsenen. Die Eliminations-Halbwertszeit beträgt für Imipenem etwa 1 Stunde und für Cilastatinetwa 40 Minuten. 50 bis 70 % einer verabreichtenImipenem/Cilastatin-Dosis werdenmit dem Urin ausgeschieden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Mutagenitätlassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Studien an schwangeren Mäusen und Rattenzeigten keine Reproduktionstoxizität. Die Gabe von Imipenem/Cilastatin in Form von Bolusinjektionen an schwangere Javaneraffen führte zu Toxizitätserscheinungenbei den Muttertieren einschließlichErbrechen, Diarrhö, Aborte und Todesfälle. Nach Gabe von Imipenem/Cilastatin an schwangere Affen bei Dosierungen und Infusionsraten, die der klinischen Anwendung entsprachen, kam es nur zu minimalen Unverträglichkeitserscheinungen bei den Muttertieren, es wurdejedoch eine erhöhte Rate an Frühaborten beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumhydrogencarbonat

6.2 Inkompatibilitäten

Imipenem/Cilastatinist chemisch inkompatibel mit Laktat und darf daher nicht mit laktathaltigen Lösungsmitteln zubereitet werden. Imipenem/Cilastatinkann jedoch zusammen mit Laktatlösungen überein gemeinsames Infusionssystem gegeben werden. Imipenem/Cilastatin darf nicht mit anderen Antibiotika gemischt oder diesen Antibiotika hinzugefügt werden.

Dieses Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnet:

2 Jahre

Zubereitete Lösung:

Dieses Arzneimittel sollte nach der Zubereitung sofort verwendet werden.

Kompatibilität und Stabilität

In Übereinstimmung mit der guten klinischen und pharmazeutischen Praxis sollte Imipenem/Cilastatin als frisch zubereitete Lösung gegeben werden. 0,9 %ige Natriumchlorid-Lösung wird als Lösungsmittel verwendet.

Bezüglich der Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung siehe Abschnitt 6.6.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°Clagern.

Die Durchstechflasche/Infusionsflasche im Außenkarton aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Imipenem/Cilastatin Sandozist erhältlich in einer Infusionsflasche aus farblosem Typ-I-Glas mit Bromobutyl-Gummistopfen und Polypropylen-Flip-off-Kappe.

Die Flaschengröße ist 100 ml.

Packungsgrößen: 1 Infusionsflasche

10 Infusionsflaschen (5x2)

Imipenem/Cilastatin Sandoz ist außerdem erhältlich in einer 22 ml-„Mono-Durchstechflasche“ aus farblosem Typ-I-Glas mit Chlorobutyl-Gummistopfen und einem Transfer-Set, bestehend aus Kanülenschutzkapsel, Verschlusskappe und Dichtungsring.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche

Imipenem/Cilastatin Sandozist außerdem erhältlich in einer 30 ml Durchstechflasche aus farblosem Typ-I-Glas mit grauem Bromobutyl-Gummistopfen und Polypropylen-Flip-off-Kappe.

Packungsgrößen: 1 Durchstechflasche im Karton

10 Durchstechflaschen im Karton

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Herstellung der Lösung zur intravenösen Infusion

Die folgende Tabelle soll als Hilfestellung bei der Zubereitung von Imipenem/Cilastatin für die intravenöse Infusion dienen. 0,9 %ige Natriumchlorid-Lösung zur intravenösen Infusion ist das empfohlene Lösungsmittel.

Stärke	Volumen des zuzugebenden Lösungsmittels (Natriumchlorid 0,9 %) (ml)	ungefähre Imipenem-Konzentration (mg/ml)
Imipenem/Cilastatin 500 mg/500 mg	100	5

Zugabe des in einer Mono-Durchstechflasche enthaltenen Imipenem/Cilastatin zu einer Infusionslösung

Die Durchstechflasche kann vom Injektionsport des Infusionsbeutels entfernt oder dort belassen werden.

Herstellung der Lösung zur intravenösen Infusion (30 ml Durchstechflasche)

Die folgende Tabelle soll als Hilfestellung bei der Zubereitung von Imipenem/Cilastatin HEXAL für die intravenöse Infusion dienen.

Stärke	Volumen des zuzugebenden Lösungsmittels (Natriumchlorid 0,9 %)	ungefähre Imipenem-Konzentration
Imipenem/Cilastatin 500mg/500mg	100 ml	5 mg/ml

Die Herstellung der Lösung zur intravenösen Infusion muss in einer dafür geeigneten Umgebung und unter geeigneten Bedingungen erfolgen.

Der Inhalt der Durchstechflaschen muss suspendiert und in 100 ml einer geeigneten Infusionslösung überführt werden (siehe Abschnitt „Kompatibilität und Stabilität“). Die empfohlene Vorgehensweise ist wie folgt:

Achtung: Die Suspension ist nicht zur intravenösen Gabe bestimmt.

Die zubereitete Lösung muss vor der Gabe visuell auf Ausfällungen und Verfärbungen hin geprüft werden. Die zubereitete Lösung muss klar und farblos sein.

Nicht verbrauchte Lösung und die Durchstechflaschen sind gemäß den örtlich geltenden Bestimmungen zu entsorgen.

Nach der Zubereitung: Das Arzneimittel sollte sofort verwendet werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

8. ZULASSUNGSNUMMER

72052.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

01.12.2009

10. STAND DER INFORMATION

November 2011

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