ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Imipenem/Cilastatin Kabi 250 mg/250 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Imipenem/Cilastatin Kabi 500 mg/500 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Imipenem/Cilastatin Kabi 250 mg/250 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Eine Durchstechflasche enthält 250 mg Imipenem (entsprechend 265 mg Imipenem-Monohydrat) und 250 mg Cilastatin (entsprechend 265 mg Cilastatin-Natrium).

Imipenem/Cilastatin Kabi 500 mg/500mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Eine Durchstechflasche enthält 500 mg Imipenem (entsprechend 530 mg Imipenem-

Monohydrat) und 500 mg Cilastatin (entsprechend 530 mg Cilastatin-Natrium).

Sonstiger Bestandteil: Natrium (18,8 mg per Durchstechflasche Imipenem/Cilastatin Kabi 250 mg/250 mg)

Sonstiger Bestandteil: Natrium (37,5 mg per Durchstechflasche Imipenem/Cilastatin Kabi 500 mg/500 mg)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Die endgültige Konzentration der rekonstituierten Lösung beträgt 5 mg/ml (siehe Abschnitt 6.6).

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

Weißes bis fast weißes oder blassgelbes Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Imipenem/Cilastatin Kabi ist zur Behandlung der folgenden schweren Infektionen angezeigt, sofern diese durch empfindliche Erreger verursacht sind (siehe Abschnitt 4.4 and 5.1):

- Nosokomiale Pneumonie oder komplizierte ambulant erworbene Pneumonie, die eine stationäre Behandlung erfordert.

- Komplizierte Infektionen des Bauchraumes

- Komplizierte Infektionen der Geschlechtsorgane und der ableitenden Harnwege

- Komplizierte Infektionen der Haut und des Weichteilgewebes

Die offiziellen Leitlinien zur angemessenen Anwendung von Antibiotika sind zu beachten.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

NUR ZUR INTRAVENÖSEN ANWENDUNG BESTIMMT

Die Dosierung von Imipenem/Cilastatin Kabi250 mg/250 mg und Imipenem/Cilastatin Kabi 500 mg/500 mg sollte anhand der Art und des Schweregrades der Infektion, der erwarteten Empfindlichkeit des (der) Erreger(s), der Nierenfunktion und des Körpergewichts ermittelt werden.

Die tägliche Gesamtdosis sollte auf mehrere gleich große Einzeldosen verteilt werden.

Für Anweisungen zur Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.6.

Die folgenden Dosierungsempfehlungen beziehen sich auf die zu verabreichende Imipenemdosis. Eine Durchstechflasche Imipenem/Cilastatin Kabi 250 mg/250 mg enthält ein Äquivalent von 250 mg wasserfreiem Imipenem und 250 mg Cilastatin. Eine Durchstechflasche Imipenem/Cilastatin Kabi 500 mg/500 mg enthält ein Äquivalent von 500 mg wasserfreiem Imipenem und 500 mg Cilastatin.

Erwachsene:

Die angegebenen Dosierungen beziehen sich auf ein Körpergewicht von ≥ 70 kg. Die übliche Tagesdosis für Erwachsene beträgt 1,5 – 2 g und wird in 3 – 4 gleich großen Einzeldosen angewendet (siehe unten stehende Tabelle). Bei Infektionen verursacht durch weniger sensible Keime kann die tägliche Dosierung bis zur Tagesmaximaldosis von 50 mg/kg/Tag erhöht werden (dabei dürfen 4 g/Tag nicht überschritten werden).

Übliche intravenöse Dosierung bei Erwachsenen

Jede Einzeldosis zu 250 mg oder 500 mg sollte über einen Zeitraum von 20 bis 30 Minuten als intravenöse Infusion angewendet werden. Einzeldosen zu 1.000 mg sollten über einen Zeitraum von 40 bis 60 Minuten infundiert werden. Bei Patienten, die während der Infusion über Übelkeit klagen, kann die Infusionsgeschwindigkeit weiter gesenkt werden.

Tabelle 1: Intravenöse Anwendung

Schwere der Infektion	Dosis	Dosierungsintervall	Tägliche Gesamtdosis
Mittelschwer	500 mg	8 Stunden	1,5 g
Schwer – empfindliche Erreger	500 mg	6 Stunden	2,0 g
Schwer und/oder lebensbedrohlich	1000 mg	8 Stunden	3,0 g
Infektionen mit mäßig empfindlichen Erregern*	1000 mg	6 Stunden	4,0 g

*in erster Linie bestimmte Stämme von P.aeruginosa

Anwendung bei älteren Patienten

Das Lebensalter hat in der Regel keinen Einfluss auf die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Imipenem/Cilastatin.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Wie auch bei Patienten mit normaler Nierenfunktion basiert die Dosierung auf dem Schweregrad der Infektion. In der folgenden Tabelle werden die Dosierungen für Patienten mit unterschiedlich ausgeprägter Einschränkung der Nierenfunktion dargestellt. Die angegebenen Dosierungen beziehen sich auf ein Körpergewicht von 70 kg. Bei Patienten mit geringerem Körpergewicht sollte eine proportionale Dosisreduktion vorgenommen werden.

Tabelle 2: Maximale Dosierung in Abhängigkeit von der Nierenfunktion

Nierenfunktion	Kreatinin- Clearance (ml/min)	Dosis (mg)	Dosierungs-intervall (Stunden)	Maximale Tagesdosis* (g)
Mäßige Einschränkung	21-30	500	8 - 12	1 – 1,5
Schwere** Einschränkung	0-20	250-500	12	0,5 – 1,0

* Die höhere Dosis sollte jeweils Infektionen durch mäßig sensible Erreger vorbehalten bleiben.

** Bei den meisten Erregerarten sollten Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 6-20 ml/min mit 250 mg (bzw. 3,5 mg/kg, es ist die jeweils niedrigere resultierende Dosis zu wählen) alle 12 Stunden behandelt werden. Wird bei diesen Patienten die 500 mg Dosis angewendet, kann das Risiko für Krampfanfälle erhöht sein.

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≤ 5 ml/min sollten Imipenem/Cilastatinnicht erhalten, außer es wird innerhalb von 48 Stunden mit einer Hämodialyse begonnen.

Imipenem/Cilastatinkann durch Hämodialyse aus dem Körper entfernt werden. Der Patient sollte Imipenem/Cilastatinunmittelbar im Anschluss an die Hämodialyse und danach in Abständen von 12 Stunden erhalten. Dialysepatienten sollen, insbesondere wenn bei ihnen zugleich eine ZNS-Erkrankung vorliegt, eingehend überwacht werden. Dialysepatienten sollten Imipenem/Cilastatinnur erhalten, wenn der therapeutische Nutzen das potentielle Risiko für Krampfanfälle überwiegt (siehe Abschnitt 4.4).

Zur Anwendung von Imipenem/Cilastatinbei Patienten, die mit Peritonealdialyse behandelt werden, liegen gegenwärtig keine ausreichenden Daten vor.

Dosierung bei Kindern

Die Tagesmaximaldosis von 2 g soll nicht überschritten werden.

Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von mehr als 40 kg sollten die gleiche Dosierung wie Erwachsene erhalten.

Die verfügbaren klinischen Daten reichen nicht aus, um eine optimale Dosierung für Kinder unter 3 Jahren oder für Säuglinge und Kinder mit eingeschränkter Nierenfunktion (Serumkreatinin > 177 µmol/l) festlegen zu können.

Imipenem/Cilastatin Kabi wird zur Behandlung einer Meningitis nicht empfohlen. Bei Verdacht auf eine Meningitis sind entsprechend geeignete Wirkstoffe anzuwenden.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen Imipenem, Cilastatin-Natrium oder einen der sonstigen Bestandteile

• Überempfindlichkeit gegen andere Beta-Lactam-Antibiotika (z.B. Penicilline, Cephalosporine)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Imipenem/Cilastatin sollte nur bei schweren oder komplizierten Infektionen angewendet werden, die mutmaßlich oder nachweislich durch Erreger verursacht wurden, die Imipenem/Cilastatin-sensibel und gegen andere Beta-Lactam-Antibiotika resistent sind.

Warnhinweis

Es liegen klinische und laborchemische Anhaltspunkte für eine partielle Kreuzallergie zwischen Imipenem/Cilastatin und anderen Beta-Lactam-Antibiotika (Penicilline und Cephalosporine) vor. Über schwere allergische Reaktionen (einschließlich Anaphylaxie) wurde im Zusammenhang mit den meisten Beta-Lactam-Antibiotika berichtet.

Vor Einleitung der Behandlung mit Imipenem/Cilastatin sollte eine eingehende Anamnese in Hinblick auf frühere Überempfindlichkeitsreaktionen auf Beta-Lactam-Antibiotika erhoben werden. Beim Auftreten einer allergischen Reaktion auf Imipenem/Cilastatin sollen das Arzneimittel abgesetzt und geeignete Maßnahmen eingeleitet werden.

Der Schweregrad einer pseudomembranösen Colitis, die bereits bei allen Antibiotika schon einmal beobachtet wurde, kann von leichten bis zu lebensbedrohlichen Verlaufsformen reichen. Imipenem/Cilastatinsollte bei Patienten mit anamnestisch bekannten gastrointestinalen Erkrankungen, insbesondere einer Colitis, mit besonderer Vorsicht verordnet werden. Während der Behandlung auftretende Durchfälle sollten stets als diagnostisches Warnzeichen für diese Erkrankung interpretiert werden. Studien deuten darauf hin, dass ein von Clostridium difficilegebildetes Toxin eine der Hauptursachen der Antibiotika-assoziierten Colitis darstellt. Es sollten jedoch auch andere Auslöser in Betracht gezogen werden.

Unter einer Langzeittherapie sollten die Leber- und Nierenfunktion sowie das Blutbild regelmäßig kontrolliert werden.

Anwendung bei Kindern

Zur Wirksamkeit und Sicherheit von Imipenem/Cilastatin bei Kindern liegen nur begrenzte klinische Daten vor. Daher ist bei der Anwendung dieses Arzneimittels bei Kindern im Alter von drei Jahren und darüber besondere Vorsicht angezeigt. Die Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern unter drei Jahren wurde noch nicht nachgewiesen, daher wird die Anwendung von Imipenem/Cilastatin Kabi in dieser Altersgruppe nicht empfohlen.

Zum Nachweis der Wirksamkeit und Verträglichkeit bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen noch keine Daten vor.

Zentralnervensystem:

Achtung:Imipenem/Cilastatin Kabi ist zur Behandlung von Infektionen des Zentral­nervensystems nicht angezeigt.

Bei Patienten mit vorbestehenden ZNS-Erkrankungen und/oder eingeschränkter Nierenfunktion (bei der es zu einer Kumulation von Imipenem/Cilastatin kommen kann) traten das ZNS betreffende Nebenwirkungen auf, insbesondere wenn die für das Körpergewicht und die Nierenfunktion empfohlenen Dosierungen überschritten wurden. Daher wird dringend empfohlen, die Dosierungsempfehlungen für Imipenem/Cilastatineinzuhalten und eine bereits etablierte antikonvulsive Therapie weiterzuführen.

Sollten fokaler Tremor, Myoklonien oder Krampfanfälle auftreten, muss der betroffene Patient neurologisch untersucht und auf eine antikonvulsive Therapie eingestellt werden (sofern eine solche Behandlung nicht bereits eingeleitet wurde). Bei Anhalten dieser Symptome ist eine Dosisreduktion angezeigt, ggf. muss Imipenem/Cilastatin ganz abgesetzt werden.

Während der Behandlung mit Imipenem/Cilastatin kann es zu allgemeiner Schwäche und einer Verschlechterung einer Myasthenia gravis kommen. Bei jedem Anzeichen für eine Exazerbation einer Myasthenia gravis muss daher ein Arzt konsultiert werden.

Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≤ 5 ml/min sollten Imipenem/Cilastatinnicht erhalten, außer es wird innerhalb von 48 Stunden mit einer Hämodialyse begonnen. Die Behandlung mit Imipenem/Cilastatinist bei Hämodialysepatienten nur dann zu empfehlen, wenn der therapeutische Nutzen das potentielle Risiko für Krampfanfälle eindeutig überwiegt.

Imipenem/Cilastatin Kabi 250 mg/250 mg enthält 0,8 mmol (18,8 mg) Natrium pro Durchstechflasche und Imipenem/Cilastatin Kabi 500 mg/500 mg enthält 1,6 mmol (37,5 mg) Natrium pro Durchstechflasche. Dies ist bei Personen unter natriumarmer Diät zu berücksichtigen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei Patienten, die gleichzeitig Ganciclovir und Imipenem/Cilastatin erhielten, wurde über generalisierte Krampfanfälle berichtet. Beide Arzneimittel sollten nur dann zusammen verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das Risiko überwiegt.

Auch das Prodrug Valganciclovir kann in Kombination mit Imipenem/Cilastatin Krampfanfälle auslösen.

Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid führte zu einer Verdopplung des Plasmaspiegels und der Halbwertszeit von Cilastatin, hatte jedoch keinen Einfluss auf die Ausscheidung mit dem Urin.

Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid führte nur zu einer minimalen Erhöhung der Plasmakonzentration und der Halbwertszeit von Imipenem, wobei die Ausscheidung von aktivem Imipenem im Urin auf etwa 60 % der verabreichten Dosis abnahm.

Nach gemeinsamer Gabe mit Carbapenem-haltigen Arzneimitteln wurde ein Abfall der Plasmakonzentration von Valproinsäure beobachtet. Erniedrigte Valproinsäurespiegel können die antikonvulsive Kontrolle beeinträchtigen. Alternative Antibiotika sind in Erwägung zu ziehen. Werden Imipenem und Valproinsäure gemeinsam verabreicht, sollte die Valproinsäurekonzentration im Serum engmaschig kontrolliert werden.

Bei manchen Patienten kann der Coombs-Test positiv ausfallen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Imipenemund Cilastatinbei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben keine teratogenen Wirkungen, aber eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Aus Gründen der Vorsicht sollte Imipenem/Cilastatin daher in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der erwartete therapeutische Nutzen überwiegt das potentielle Risiko für den Föten.

Stillzeit

Imipenem und Cilastatinwurden in der Muttermilch nachgewiesen. Wird die Anwendung von Imipenemund Cilastatin als unumgänglich erachtet, sollte die Mutter nicht stillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden die folgenden Häufigkeitsangaben zu Grunde gelegt:

Sehr häufig (1/10)

Häufig (1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (1/1.000 bis <1/100)

Selten (1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000);

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die nachfolgend genannten Nebenwirkungen sind selten, sehr selten und/oder ihre Häufigkeit kann auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden, sie können jedoch schwerwiegend sein:

- Anaphylaktische Reaktionen: Angioödem, toxisch epidermale Nekrolyse/Stevens-Johnson Syndrom, exfoliative Dermatitis, akute Niereninsuffizienz

- Pseudomembranöse Colitis

- Krampfanfälle

Die betroffenen Patienten bedürfen unverzüglich ärztlicher Hilfe.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Selten: Superinfektionen durch Candida oder Xanthomonas maltophilia

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Eosinophilie, Thrombozytose

Gelegentlich: Leukopenie, Abfall des Hämoglobinwertes und verlängerte Prothrombinzeit. Der direkte Coombs-Test kann positiv ausfallen.

Selten: Neutropenie einschließlich Agranulozytose, Thrombozytopenie, hämolytische Anämie

Sehr selten: Knochenmarksdepression

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Erythema multiforme, anaphylaktische Reaktionen, schwere allergische Reaktionen vom Soforttyp

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Myoklonien, Somnolenz, Schwindel, Gleichgewichtsstörungen, Kopfschmerzen, seelische Störungen einschließlich Halluzinationen, Parästhesien, Verwirrtheitszustände oder Krampfanfälle.

Selten: Enzephalopathie

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten: Hörverlust

Nicht bekannt: Tinnitus

Herzerkrankungen:

Selten: Hypotonie

Nicht bekannt: Tachykardie, Palpitationen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten: Hyperventilation, Dyspnoe

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Verfärbung der Zähne und/oder der Zunge

Selten: Pseudomembranöse Colitis, Geschmacksstörungen

Nicht bekannt: Hämorrhagische Colitis, Gastroenteritis, Bauchschmerzen, Glossitis, Hypertrophie der Zungenpapillen, Sodbrennen, Rachenschmerzen, Hypersalivation.

Durch Imipenem/Cilastatin induzierte Übelkeit und/oder Erbrechen scheinen bei granulozytopenischen Patienten häufiger vorzukommen als bei Patienten ohne Granulozytopenie.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Leichter Anstieg der Serum-Transaminasen, des Bilirubins und/oder der alkalischen Serum-Phosphatase.

Selten: Hepatitis mit Leberinsuffizienz

Sehr selten: Fulminante Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria

Selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson Syndrom, Angioödem, toxische epidermale Nekrolyse, exfoliative Dermatitis

Nicht bekannt: Hautrötung/Flush, Zyanose, Hyperhidrose, Veränderungen des Hautgewebes, Pruritus vulvae

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr selten: Asthenie und Verschlechterung einer Myasthenia gravis

Nicht bekannt: Polyarthralgie und Beschwerden im Brustkorb/Brustschmerzen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Oligurie/Anurie und Polyurie

Sehr selten: Akute Niereninsuffizienz, Anstieg des Serum-Kreatinins und des Harnstoffs im Blut; bei Kindern wurde eine harmlose Verfärbung des Urins beobachtet, die nicht mit einer Hämaturie verwechselt werden sollte.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Erythem, lokale Schmerzen und Verhärtungen, Thrombophlebitis

Selten: Asthenie/Schwäche

Nicht bekannt: Fieber einschließlich eines medikamenteninduzierten Fiebers

4.9 Überdosierung

Zur Behandlung einer Überdosierung von Imipenem/Cilastatin Kabi 250 mg/250 mg und Imipenem/Cilastatin Kabi 500 mg/500 mg liegen keine spezifischen Informationen vor.

Imipenem und Cilastatin-Natrium sind hämodialysierbar. Es ist jedoch nicht bekannt, ob eine Hämodialyse bei einer Überdosierung von Nutzen ist.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung.

ATC-Code: J01D H51

Wirkmechanismus

Imipenem ist ein Beta-Lactam-Antibiotikum aus der Gruppe der Carbapeneme. Seine antibakterielle Wirkung beruht auf einer Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese.

Cilastatin-Natrium ist ein kompetitiver, reversibler und spezifischer Inhibitor der Dehydropeptidase-I, eines renalen Enzyms, das Imipenem metabolisiert und inaktiviert. Cilastatin-Natrium besitzt keine antibakterielle Aktivität.

Bakteriologie

Imipenem/Cilastatin Kabi wirkt gegen ein breites Spektrum von Erregern bakterizid. Imipenem/Cilastatin Kabi weist gegenüber Gram-negativen Erregern ein mit den neueren Cephalosporinen und Penicillinen vergleichbares Spektrum auf. Gegenüber Gram-positiven Keimen entfaltet es eine hohe antibakterielle Wirksamkeit, die bisher nur mit Schmalspektrum-Beta-Lactamen und Cephalosporinen der ersten Generation in Verbindung gebracht wurde.

In vitro-Untersuchungen haben ergeben, dass Imipenem gegen bestimmte Isolate von Pseudomonas aeruginosa eine synergistische Wirkung mit Aminoglycosid-Antibiotika besitzt.

PK/PD-Beziehung:

Die Wirksamkeit beruht in erster Linie auf dem Zeitraum, in dem die minimale Hemmkonzentration (MHK) für die zu behandelnden Mikroorganismen überschritten wird.

Resistenzmechanismen

Imipenem ist gegenüber einer Hydrolyse durch die meisten Arten von Beta-Lactamasen stabil; eine Ausnahme bilden die Carbapenemasen, die Serin-Derivate oder Metallenzyme sein können. Die Prävalenz dieser Enzyme nimmt bei Gram-negativen pathogenen Bakterien beständig zu und sie bedingen grundsätzlich eine Resistenz gegenüber allen Carbapenemen. Eine Resistenz gegenüber Imipenem mit oder ohne (Kreuz-)Resistenz gegen bestimmte oder alle Carbapeneme sowie andere Beta-Lactam-Antibiotika kann darüber hinaus auf Veränderungen der Penicillin-bindenden Proteine, der Effluxpumpen und/oder einer Impermeabilität der äußeren Membran von Gram-negativen Bakterien beruhen.

Es gibt keine zielgerichtete Kreuzresistenz zwischen Imipenem und Antibiotika, die keine Beta-Lactam-Struktur besitzen. Gleichwohl können Bakterien auch gegen mehrere Antibiotikaklassen resistent sein, wenn der Resistenzmechanismus auf Veränderungen der Effluxpumpen oder einer Membranimpermeabilität beruht.

Die Prävalenz von Resistenzen kann bei bestimmten Erregerarten sowohl geographisch als auch über die Zeit variieren; daher sind insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen Daten zur aktuellen Resistenzlage wünschenswert. Ist aufgrund der regionalen Resistenzsituation der therapeutische Nutzen des Wirkstoffes zumindest bei bestimmten Infektionsarten fraglich, sollte bei Bedarf ein Expertenrat eingeholt werden.

Die klinischen MHK-Grenzwerte (S≤/ R>, mg/l) für Imipenem betragen laut EUCAST:

Enterobacteriaceae 2/8

Pseudomonas 4/8

Acinetobacter 2/8

Enterococcus 4/8

Streptococcus A, B, C, G 2/2

S. pneumoniae 2/2

H. influenzae, M. catarrhalis 2/2

Gram-negative Anaerobier 2/8

Gram-positive Anaerobier 2/8

Nicht Species-bezogene Grenzwerte 2/8

Die Empfindlichkeit von Staphylokokken gegenüber Carbapenemen wird aus deren Methicillin-Empfindlichkeit abgeleitet.

Das antibakterielle Wirkspektrum von Imipenem wird in der folgenden Tabelle dargestellt.

In der Regel empfindliche Arten

Gram-positive Aerobier

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus (Methicillin-empfindlich) Koagulase-negative Staphylokokken (Methicillin- empfindlich)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Streptococcus viridans Gruppe

Gram-negative Aerobier

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Moraxella catarrhalis

Serratia marcescens

Anaerobier

Bacteroides fragilis

Fusobacterium spp.

Peptococcus spp.

Peptostreptococcus spp.

Prevotella spp.

Veillonella spp.

Clostridium spp. (außer Clostridium difficile)

Arten, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem darstellen können

Gram-positive Aerobier

Enterococcus faecium+

Gram-negative Aerobier

Pseudomonas aeruginosa

Primär resistente Mikroorganismen

Gram-positive Aerobier

Staphylococcus (Methicillin-resistent)

Gram-negative Aerobier

Stenotrophomonas maltophilia

Gram-positive Anaerobier

Clostridium difficile

Andere

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp.

Legionella pneumophila

Ureaplasma urealyticum

+ Arten, bei denen in einigen europäischen Ländern hohe Resistenzraten (> 50 %) beobachtet wurden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Verabreichung wird Imipenem kaum resorbiert. Nach intravenöser Anwendung von 500 mg werden maximale Plasmakonzentrationen von ca. 36 µg/ml beobachtet. Eine wiederholte Gabe hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Imipenem oder Cilastatin und es wird keine Kumulation von Imipenem/Cilastatin beobachtet.

Verteilung:

Imipenem wird zu etwa 20 %, Cilastatin zu etwa 40 % an Plasmaeiweiße gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt für beide Wirkstoffe ca. 10 l.

Metabolisierung:

Die metabolische Inaktivierung von Imipenem erfolgt vorwiegend im proximalen Nierentubulus mittels hydrolytischer Spaltung des Beta-Lactam-Ringes durch die Dehydropeptidase I, was zu einer relativ niedrigen Imipenem-Konzentration im Urin führt. Die systemische Metabolisierung von Imipenem macht etwa 30 % aus. Cilastatin, ein Inhibitor dieses Enzyms, verhindert wirksam die renale Metabolisierung von Imipenem und führt somit zu höheren Imipenem-Konzentrationen im Urin.

Cilastatin wird in der Niere partiell zu N-Acetyl-Cilastatin metabolisiert.

Elimination:

Die Plasmaclearance von Imipenem beträgt 225 ml/min, diejenige von Cilastatin ca. 200 ml/min. Die gleichzeitige Verabreichung führt zu einer Absenkung der Plasmaclearance von Imipenem auf etwa 195 ml/min sowie zu einer Zunahme der renalen Clearance, der Urinrecovery und der Konzentration im Urin. Die Plasmaclearance von Cilastatin wird hiervon nicht beeinflusst. Die Eliminations-Halbwertszeit beträgt sowohl für Imipenem als auch für Cilastatin ca. 1 Stunde. Ca. 70 % der verabreichten Imipenem-Dosis und etwa 70 bis 80 % der Cilastatin-Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden.

Besondere Patientengruppen:

Ältere Patienten:

Bei gesunden älteren Freiwilligen (65 bis 75 Jahre alt mit altersbezogen normaler Nierenfunktion) entsprachen die pharmakokinetischen Daten nach intravenöser Einmalgabe von 500 mg Imipenem und 500 mg Cilastatin über 20 Minuten den bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion zu erwartenden Werten; in solchen Fällen wird eine Dosisanpassung als nicht erforderlich angesehen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Die Plasmaclearance von Imipenem ist bei Patienten mit mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion um ca. 40 % und bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion um ca. 70 % herabgesetzt. Darüber hinaus steigt die Eliminations-Halbwertszeit auf etwa 2,5 Stunden an. Bei Hämodialysepatienten beträgt die Eliminations-Halbwertszeit etwa 3,4 Stunden.

Die Cilastatin-Clearance ist bei Patienten mit mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion um ca. 50 % und bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion um ca. 80 % herabgesetzt. Darüber hinaus steigt die Eliminations-Halbwertszeit auf etwa 4 Stunden an. Hämodialysepatienten haben eine Eliminations-Halbwertszeit von etwa 12 Stunden.

Während einer Hämodialyse nimmt die Imipenem- und Cilastatin-Clearance zu.

Kinder:

Das Verteilungsvolumen ist bei Kindern etwas größer als bei Erwachsenen. Die Eliminations-Halbwertszeit beträgt für Imipenem etwa 1 Stunde und für Cilastatin etwa 40 Minuten. 50 bis 70 % der verabreichten Imipenem/Cilastatin-Dosis werden mit dem Urin ausgeschieden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabeund Gentoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Langzeitstudien zum kanzerogenen Potential von Imipenem und Cilastatin-Natrium wurden nicht durchgeführt. In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden keine Auswirkungen von Imipenem/Cilastatin nachgewiesen; nur in einer Fertilitätsstudie an Ratten wurden fetale Gewichtsverluste beobachtet. Bei Mäusen wurden keine teratogenen Effekte beobachtet. Bei schwangeren Affen fanden sich unter Bolusinjektionen von Imipenem/Cilastatin, die dem Doppelten der für den Menschen empfohlenen Dosierung entsprachen, Zeichen für mütterliche und fetale Toxizitätserscheinungen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

Natriumhydrogencarbonat

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Imipenem/Cilastatin Kabi 250 mg/250 mg und Imipenem/Cilastatin Kabi 500 mg/500 mg sind mit Laktat chemisch nicht kompatibel und sollten daher nicht mit laktathaltigen Lösungsmitteln rekonstituiert werden. Sie können jedoch zusammen mit Laktatlösungen über ein gemeinsames Infusionssystem verabreicht werden. Imipenem/Cilastatin Kabi 250 mg/250 mg und Imipenem/Cilastatin Kabi 500 mg/500 mgsollen nicht mit anderen Antibiotika in einer gemeinsamen Infusion gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

Rekonstituierte Lösung: Die rekonstituierte/verdünnte Lösung sollte umgehend verwendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 ºC lagern.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Imipenem/Cilastatin Kabi 250 mg/250 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Art: Durchstechflasche aus farblosem Typ-III-Glas mit einem Volumen von 20 ml, die mit einem Brombutyl-Gummistopfen verschlossen und mit einem Aluminium-Schnappdeckel versiegelt ist.

Inhalt: Jede Packung enthält 10 Durchstechflaschen zu 20 ml

Imipenem/Cilastatin Kabi 500 mg/500 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Art: Durchstechflasche aus farblosem Typ-III-Glas mit einem Volumen von 20 ml, die mit einem Brombutyl-Gummistopfen verschlossen und mit einem Aluminium-Schnappdeckel versiegelt ist.

Inhalt: Jede Packung enthält 10 Durchstechflaschen zu 20 ml

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Herstellung der Lösung zur intravenösen Infusion

Die folgende Tabelle soll als Hilfestellung bei der Rekonstitution von Imipenem/Cilastatin Kabi 250 mg/250 mg und Imipenem/Cilastatin Kabi 500 mg/500 mgfür die intravenöse Infusion dienen.

Stärke	Hinzuzufügendes Lösungsmittelvolumen (ml)	Durchschnittliche Imipenem-Konzentration (mg/ml)
250 mg	50	5
500 mg	100	5

Der Inhalt der Durchstechflaschen muss derart gelöst und in eine geeignete Infusionslösung überführt werden, dass ein endgültiges Volumen von 50 ml (für die 250 mg-Stärke) bzw. 100 ml (für die 500 mg-Stärke) erreicht wird.

Rekonstitution des Pulvers

Es bietet sich an, zunächst ca. 10 ml einer geeigneten Infusionslösung (siehe „Kompatibilität und Stabilität”) in die Durchstechflasche zu injizieren. Anschließend gut schütteln und sodann die hergestellte Suspension in das Behältnis mit der Infusionslösung überführen.

VORSICHT: DIE SUSPENSION IST NICHT FÜR EINE DIREKTE INFUSION VORGESEHEN.

Die Durchstechflasche anschließend noch einmal mit 10 ml der Infusionslösung befüllen und spülen, um sicherzustellen, dass deren Inhalt vollständig in das Behältnis mit der Infusionslösung überführt wird. Das hergestellte Gemisch soll solange geschüttelt werden, bis die Lösung klar ist.

Die rekonstituierte Lösung sollte vor der Gabe visuell auf Ausfällungen und Verfärbungen hin geprüft werden. Die rekonstituierte Lösung muss klar und farblos sein.

pH-Wert nach Rekonstitution: 6,5-8,5.

Osmolalität nach Rekonstitution: 280-320 mOsmol/kg

Die Lösung ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verbrauchte Lösung und die Durchstechflasche sind gemäß den örtlich geltenden Bestimmungen zu entsorgen.

Kompatibilität und Stabilität

In Übereinstimmung mit der guten klinischen und pharmazeutischen Praxis sollten Imipenem/Cilastatin Kabi 250 mg/250 mg und Imipenem/Cilastatin Kabi 500 mg/500 mgunmittelbar nach der Herstellung mit einem der folgenden Lösungsmittel verabreicht werden:

• 0,9 %ige Natriumchlorid-Lösung

• Wasser für Injektionszwecke

7. INHABER DER ZULASSUNG

Fresenius Kabi Deutschland GmbH

61346 Bad Homburg v.d.H.

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

71956.00.00

71957.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/ VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

16.02.2010

10. STAND DER INFORMATION

Februar 2010

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig