Indomet-Ratiopharm 75 Mg Retardkapseln

Document: 09.10.2006 Fachinformation (deutsch) change

^{Wortlaut der f}ür die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation
(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Indomet-ratiopharm^®25

25 mg Hartkapseln

Indomet-ratiopharm^®50

50 mg Hartkapseln

Indomet retard-ratiopharm^®75

75 mg Hartkapseln, retardiert

Indomet-ratiopharm^®50 Zäpfchen

50 mg

Indomet-ratiopharm^®100 Zäpfchen

100 mg

Indomet-ratiopharm^®Gel

1 g/100 g

Wirkstoff: Indometacin

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Indomet-ratiopharm^®25

1 Hartkapsel enthält 25 mg Indometacin.

Indomet-ratiopharm^®50

1 Hartkapsel enthält 50 mg Indometacin.

Indomet retard-ratiopharm^®75

1 Hartkapsel, retardiert enthält 75 mg Indometacin.

Indomet-ratiopharm^®50 Zäpfchen

1 Zäpfchen enthält 50 mg Indometacin.

Indomet-ratiopharm^®100 Zäpfchen

1 Zäpfchen enthält 100 mg Indometacin.

Indomet-ratiopharm^®Gel

100 g Gel enthalten 1 g Indometacin.

Strukturformel

Chemische Bezeichnung

1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolessigsäure

Summenformel

C₁₉H₁₆CINO₄

Molekulargewicht

357,8

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Indomet-ratiopharm^®25

Hartkapsel

Indomet-ratiopharm^®50

Hartkapsel

Indomet retard-ratiopharm^®75

Hartkapsel, retardiert

Indomet-ratiopharm^®50 Zäpfchen

Zäpfchen

Indomet-ratiopharm^®100 Zäpfchen

Zäpfchen

Indomet-ratiopharm^®Gel

Gel

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Orale und rektale Darreichungsformen

Symptomatische Behandlung von Schmerz und Entzündung bei

- akuten Arthritiden (einschließlich Gichtanfall)

- chronischen Arthritiden, insbesondere bei rheumatoider Arthritis (chronische Polyarthritis)

- Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew) und anderen entzündlich-rheumatischen Wirbelsäulenerkrankungen

- Reizzuständen bei Arthrosen und Spondylarthrosen

- entzündlichen weichteilrheumatischen Erkrankungen

schmerzhaften Schwellungen oder Entzündungen nach Verletzungen

Indomet-ratiopharm^®50 Zäpfchenzusätzlich:

- primäre Dysmenorrhoe

- Tumorschmerzen, insbesondere bei Skelettbefall oder entzündlich-peritumoralem Ödem

Wegen der verzögerten Freisetzung des Wirkstoffs Indometacin ist Indomet retard-ratiopharm^®75 nicht zur Therapieeinleitung bei Erkrankungen geeignet, bei denen ein rascher Wirkungseintritt benötigt wird.

Gel

- degenerative Gelenkerkrankungen (ausgenommen degenerative Erkrankungen des Hüftgelenks sowie der kleinen Wirbelgelenke)

- Entzündungen der Sehnen, Sehnenscheiden sowie der umgebenden Gewebe

- schmerzhafte Schulterversteifung

- Schwellung und Schmerzen nach Verstauchungen, Prellungen und Zerrungen

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Orale und rektale Darreichungsformen

Dosierung bei Erwachsenen

Indometacin wird in Abhängigkeit von der Schwere der Erkrankung dosiert. Der empfohlene Dosisbereich liegt zwischen 50-150 mg Indometacin pro Tag, verteilt auf 2-3 Einzelgaben.

Die Tageshöchstdosis kann in besonderen Fällen kurzfristig auf 200 mg Indometacin/Tag erhöht werden; diese Dosis sollte jedoch nicht überschritten werden.

Indomet-ratiopharm^®25

Erwachsene erhalten 2-3-mal täglich 1-2 Hartkapseln (entsprechend 50-150 mg Indometacin).

Indomet-ratiopharm^®50

Erwachsene erhalten 1-3-mal täglich 1 Hartkapsel (entsprechend 50-150 mg Indometacin).

Indomet retard-ratiopharm^®75

Erwachsene erhalten 1-2-mal täglich 1 Hartkapsel, retardiert Indomet retard-ratiopharm^®75 (entsprechend 75-150 mg Indometacin).

Indomet-ratiopharm^®50 Zäpfchen

Erwachsene erhalten 1-3-mal täglich 1 Zäpfchen (entsprechend 50-150 mg Indometacin).

Indomet-ratiopharm^®100 Zäpfchen

Erwachsene erhalten 1-mal täglich 1 Zäpfchen (entsprechend 100 mg Indometacin).

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen

Für eine begründete Empfehlung zur Dosierung von Indomet-ratiopharm^®25/50 und Indomet retard-ratiopharm^®75 bei Kindern und Jugendlichen liegt kein ausreichendes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vor.

Indomet-ratiopharm^®50/100 Zäpfchen sind für Kinder unter 14 Jahren wegen des zu hohen Wirkstoffgehaltes nicht geeignet.

Gel

Mehrmals täglich (gewöhnlich 2-4-mal täglich) auf die betroffenen Körperpartien auftragen und einreiben.

Art der Anwendung

Orale und rektale Darreichungsformen

Indomet-ratiopharm^®25/50 und Indomet retard-ratiopharm^®75

Die Hartkapseln und Hartkapseln, retardiert werden unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit und nicht auf nüchternen Magen eingenommen. Bei empfindlichem Magen empfiehlt es sich, Indomet-ratiopharm^®25/50 und Indomet retard-ratiopharm^®75 während den Mahlzeiten einzunehmen.

Indomet-ratiopharm^®50/100 Zäpfchen

Die Zäpfchen sollten möglichst nach dem Stuhlgang tief in den After eingeführt werden.

Gel

Gel dünn auf die Haut über den betroffenen Körperpartien auftragen und einreiben.

Nicht auf Hautwunden und offene Verletzungen auftragen. Augen und Schleimhäute sollten nicht mit dem Gel in Berührung gebracht werden. Nach bestimmungsgemäßem Gebrauch ist auf Händereinigung zu achten.

Die Anwendung eines Okklusivverbandes wird nicht empfohlen.

Dauer der Anwendung

Orale und rektale Darreichungsformen

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt. Bei rheumatischen Erkrankungen kann die Anwendung von Indometacin über einen längeren Zeitraum erforderlich sein.

4.3 Gegenanzeigen

Orale und rektale Darreichungsformen

Diese Arzneimittel dürfen nicht angewendet werden bei

- bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Indometacin oder einen der sonstigen Bestandteile der Arzneimittel

- ungeklärten Blutbildungs- und Gerinnungsstörungen

- Magen- und Darmgeschwüren

- gastrointestinalen, zerebrovaskulären oder anderen aktiven Blutungen

- Schwangerschaft im letzten Drittel (siehe Abschnitt 4.6)

Indomet-ratiopharm^®50/100 Zäpfchen dürfen wegen des zu hohen Wirkstoffgehaltes nicht angewendet werden bei Kindern unter 14 Jahren.

Gel

Indomet-ratiopharm^®Gel darf nicht angewendet werden

- bei Überempfindlichkeit gegen Indometacin oder andere nicht-steroidale Analgetika/Antirheumatika sowie einen der sonstigen Bestandteile

- auf Hautwunden und offenen Verletzungen

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Orale und rektale Darreichungsformen

Indometacin sollte nur unter strenger ärztlicher Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden

- im 1. und 2. Drittel der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)

- während der Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

- bei induzierbaren Porphyrien

Indomet-ratiopharm^®25/50 und Indomet retard-ratiopharm^®75 sollten bei Kindern und Jugendlichen nur unter strenger ärztlicher Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden.

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich

- bei Magen-Darm-Beschwerden oder bei Hinweisen auf Magen- oder Darmgeschwüre oder Darmentzündungen (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) in der Vorgeschichte

- bei Bluthochdruck und/oder Herzinsuffizienz

- bei vorgeschädigter Niere

- bei schweren Leberfunktionsstörungen

- direkt nach größeren chirurgischen Eingriffen

- bei älteren Patienten

Patienten, die an Heuschnupfen, Nasenpolypen oder chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen leiden, sowie Patienten mit Überempfindlichkeit gegen andere nicht-steroidale Antiphlogistika/Analgetika dürfen Indometacin nur unter bestimmten Vorsichtsmaßnahmen (Notfallbereitschaft) und direkter ärztlicher Kontrolle anwenden, da für sie ein erhöhtes Risiko für das Auftreten allergischer Reaktionen besteht. Diese können sich äußern als Asthmaanfälle (sog. Analgetika-Intoleranz/Analgetika-Asthma), Quincke-Ödem oder Urtikaria.

Das gleiche gilt auch für Patienten, die auf andere Stoffe allergisch reagieren, z. B. mit Hautreaktionen, Juckreiz oder Nesselfieber.

Indometacin kann vorübergehend die Thrombozytenaggregation hemmen. Patienten mit Gerinnungsstörungen sollten daher sorgfältig überwacht werden.

Bei länger dauernder Gabe von Indomet-ratiopharm^®ist eine regelmäßige Kontrolle der Leberwerte, der Nierenfunktion sowie des Blutbildes erforderlich.

Bei längerem hoch dosierten, nicht bestimmungsgemäßem Gebrauch von Schmerzmitteln können Kopfschmerzen auftreten, die nicht durch erhöhte Dosen des Arzneimittels behandelt werden dürfen.

Ganz allgemein kann die gewohnheitsmäßige Einnahme von Schmerzmitteln, insbesondere bei Kombination mehrerer schmerzstillender Wirkstoffe, zur dauerhaften Nierenschädigung mit dem Risiko eines Nierenversagens (Analgetika-Nephropathie) führen.

Gel

Augen und Schleimhäute sollten nicht mit dem Gel in Berührung gebracht werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Orale und rektale Darreichungsformen

Die gleichzeitige Anwendung von Indometacin mit Digoxin-, Phenytoin- oder Lithium-Präparaten kann den Digoxin-, Phenytoin- bzw. Lithiumspiegel im Serum erhöhen.

Indometacin kann die Wirkung von Diuretikaund Antihypertonikaabschwächen.

Indometacin kann die Wirkung von ACE-Hemmernabschwächen. Bei gleichzeitiger Anwendung kann weiterhin das Risiko für das Auftreten einer Nierenfunktionsstörung erhöht sein.

Die gleichzeitige Gabe von Indometacin und kaliumsparenden Diuretika kann zu einer Hyperkaliämie führen, daher ist eine Kontrolle der Kaliumwerte erforderlich.

Die gleichzeitige Verabreichung von Indometacin mit anderen nicht-steroidalen Antiphlogistika oder mit Glucocorticoidenerhöht das Risiko von Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt.

Die Gabe von Indometacin innerhalb von 24 Stunden vor oder nach Gabe von Methotrexatkann zu einer erhöhten Konzentration von Methotrexat und einer Zunahme seiner toxischen Wirkung führen.

Bisher zeigten klinische Untersuchungen keine Wechselwirkungen zwischen Indometacin und blutgerinnungshemmenden Mitteln. Trotzdem wird bei gleichzeitiger Therapie vorsichtshalber eine entsprechende Kontrolle des Gerinnungsstatus empfohlen.

Bei Kombination mit Probenecid wird die Indometacin-Elimination verlangsamt.

Bei Kombination mit Penicillinenwird deren Elimination verzögert.

Durch Furosemidwird die Indometacin-Ausscheidung beschleunigt.

Indometacin sollte nicht gleichzeitig mit Triamterenangewendet werden, da sonst die Gefahr des akuten Nierenversagens besteht.

Indometacin sollte auch nicht gleichzeitig mit Diflunisaleingenommen werden, da sonst mit einem deutlichen Anstieg der Indometacin-Plasmaspiegel zu rechnen ist (letale gastrointestinale Hämorrhagien wurden beschrieben).

Nicht-steroidale Antiphlogistika (wie Indometacin) können die Nierentoxizität von Ciclosporinerhöhen.

Vereinzelt wurde über eine Beeinflussung des Blutzuckerspiegels nach Gabe von Indometacin berichtet, die eine Dosisanpassung der antidiabetischen Medikation erforderte. Daher wird bei gleichzeitiger Therapie vorsichtshalber eine Kontrolle der Blutzuckerwerte empfohlen.

Während der Anwendung von Indometacin sollte der Genuss von Alkoholmöglichst vermieden werden.

Gel

Bei der Anwendung von Indomet-ratiopharm^®Gel werden nur geringe Wirkstoffmengen über die Haut in den systemischen Blutkreislauf aufgenommen. Über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln liegen bislang keine Hinweise vor.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Orale und rektale Darreichungsformen

Über die Sicherheit einer Anwendung in der Schwangerschaft liegen für den Menschen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Da der Einfluss einer Prostaglandinsynthesehemmung auf die Schwangerschaft ungeklärt ist, sollte Indometacin in den ersten 6 Monaten der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Im letzten Schwangerschaftsdrittel ist Indometacin kontraindiziert. Aufgrund des Wirkungsmechanismus kann es zu einer Hemmung der Wehentätigkeit, vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus Botalli, verstärkter Blutungsneigung bei Mutter und Kind und verstärkter Ödembildung bei der Mutter kommen. Weiterhin sind bei der Anwendung von Indometacin im letzten Trimenon Nierenschäden beim Feten beschrieben, die Oligohydramnie und perinatale Sterblichkeit zur Folge haben. Zusätzlich wurde über fetale Schäden in Form einer nekrotisierenden Enterokolitis berichtet.

Indometacin und seine Abbauprodukte gehen in geringen Mengen in die Muttermilch über. Da nachteilige Folgen für den Säugling bisher nicht bekannt geworden sind, wird bei kurzfristiger Anwendung eine Unterbrechung des Stillens in der Regel nicht erforderlich sein. Wird eine längere Anwendung bzw. die Zufuhr höherer Dosen verordnet, sollte jedoch ein frühzeitiges Abstillen erwogen werden.

Gel

Eine Anwendung während der Schwangerschaft und der Stillzeit sollte nicht erfolgen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Orale und rektale Darreichungsformen

Da bei der Anwendung von Indometacin zentralnervöse Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Schwindel auftreten können, kann im Einzelfall die Fähigkeit zum Fahren eines Kraftfahrzeuges und/oder zum Bedienen von Maschinen eingeschränkt sein. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol oder anderen zentral wirksamen Arzneimitteln.

Gel

Indomet-ratiopharm^®Gelhat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100, <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000, <1/100)

Selten (>1/10.000, <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000), einschließlich gemeldeter Einzelfälle

Orale und rektale Darreichungsformen

Bei den folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen muss berücksichtigt werden, dass sie überwiegend dosisabhängig und interindividuell unterschiedlich sind. Insbesondere das Risiko für das Auftreten von Magen-Darm-Blutungen (Gastritiden, Erosionen, Ulcera) ist abhängig vom Dosisbereich und der Anwendungsdauer.

Gastrointestinaltrakt

Mit dem Auftreten von Magen-Darm-Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und geringfügigen Magen-Darm-Blutverlusten, die in Ausnahmefällen eine Anämie verursachen können, ist sehr häufig zu rechnen.

Häufig kann es zu Dyspepsie, Flatulenz, Bauchkrämpfen, Inappetenz sowie zu gastrointestinalen Ulcera (unter Umständen mit Blutung und Durchbruch), gelegentlich zu Hämatemesis, Melaena oder blutigem Durchfall kommen.

Der Patient ist anzuweisen, bei Auftreten dieser Symptome das Arzneimittel abzusetzen und sofort einen Arzt aufzusuchen.

Sehr selten wurde berichtet über: aphthöse Stomatitis, Glossitis, Ösophagusläsionen, Beschwerden im Unterbauch (z. B. unspezifische, blutende, z. T. auch ulzerierende Colititiden oder Verstärkung eines Morbus Crohn/einer Colitis ulcerosa), Obstipation.

Sehr selten sind diaphragmaartige intestinale Strikturen beschrieben.

Nach rektaler Applikation können lokale Reizerscheinungen am After, blutige Schleimabsonderungen oder schmerzhafte Defäkation auftreten.

Nervensystem und Sinnesorgane

Zentralnervöse Störungen wie Kopfschmerzen und Benommenheit treten sehr häufig auf.

Häufig sind Schwindel, Schläfrigkeit und leichte Ermüdbarkeit sowie Erschöpfung und Depression zu beobachten.

Gelegentlich wurde berichtet über: Verwirrtheit, Angstzustände, psychische Störungen, Schlaflosigkeit, periphere Neuropathie, Muskelschwäche, Krämpfe, Parästhesien und vorübergehende Bewusstseinsverluste bis zum Koma.

Im Verlauf einer Langzeitbehandlung mit Indometacin werden gelegentlich Pigmentdegenerationen der Retina und Kornea-Trübungen beobachtet. Verschwommensehen kann hierfür ein kennzeichnendes Symptom sein und erfordert eine gründliche ophthalmologische Untersuchung. Da diese Veränderungen aber auch asymptomatisch sein können, sind bei Patienten unter Langzeittherapie regelmäßige ophthalmologische Untersuchungen ratsam. Beim Auftreten entsprechender Veränderungen wird ein Absetzen des Arzneimittels empfohlen. Zumeist sind diese Veränderungen dann reversibel.

Gelegentlich wurde über das Auftreten von Doppelbildern berichtet.

Häufig sind Ohrensausen, gelegentlich Taubheit und sehr selten Hörstörungen beobachtet worden.

Eine Verstärkung der Symptome bei Epilepsie, Morbus Parkinson und psychiatrischen Vorerkrankungen ist unter Gabe von Indometacin möglich.

Abhängig vom Schweregrad der Erscheinungen kann eine Dosisreduktion oder ein Absetzen der Therapie notwendig werden.

Haut

Häufig sind Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag und Hautjucken beobachtet worden, gelegentlich Urtikaria oder Alopezie.

Bullöse Exantheme, Ekzeme, Erytheme, Photosensibilisierung, Purpura (auch allergische Purpura) und schwere Verlaufsformen von Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse [TEN]) kommen sehr selten vor.

Niere

Sehr selten treten Nierengewebsschädigungen (interstitielle Nephritis, Papillennekrose) auf, die mit akuter Niereninsuffizienz, Proteinurie und/oder Hämaturie einhergehen können.

Sehr selten kann es zu einem nephrotischen Syndrom kommen.

Die Nierenfunktion sollte daher regelmäßig kontrolliert werden.

Leber

Häufig tritt eine Erhöhung der Leberenzyme im Blut (Serumtransaminasen) auf.

Gelegentlich ist mit Leberschäden zu rechnen (Hepatitis mit oder ohne Ikterus, sehr selten fulminant verlaufend, auch ohne Prodromalsymptome).

Die Leberwerte sollen daher regelmäßig kontrolliert werden.

Blut

Gelegentlich kann es zu Störungen der Blutbildung kommen (Anämie, Leukopenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie). Erste Symptome können sein: Fieber, Halsschmerzen, oberflächliche Wunden im Mund, grippeartige Beschwerden, starke Abgeschlagenheit, Nasenbluten und Hautblutungen.

Bei der Langzeittherapie sollte das Blutbild regelmäßig kontrolliert werden.

Kardiovaskuläres System

Sehr selten wurde berichtet über: Palpitationen, Schmerzen in der Brust und Bluthochdruck.

Sehr selten kann es zu Herzinsuffizienz kommen.

Systemische Reaktionen und andere Organsysteme

Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen sind möglich. Sie können sich äußern als: Schwellungen von Gesicht, Zunge und innerem Kehlkopf mit Einengung der Luftwege, Luftnot bis zum Asthmaanfall, Tachykardie, Blutdruckabfall bis zum bedrohlichen Schock.

Bei Auftreten einer dieser Erscheinungen, die schon bei Erstanwendung vorkommen können, ist sofortige ärztliche Hilfe erforderlich.

Gelegentlich kann es, besonders bei Patienten mit hohem Blutdruck oder eingeschränkter Nierenfunktion, zum Auftreten von Ödemen (z. B. periphere Ödeme) kommen.

Sehr selten wurde über Hyperglykämie, Glucosurie, und Vaginalblutungen berichtet.

Sehr selten ist im zeitlichen Zusammenhang mit der systemischen Anwendung von nicht-steroidalen Antiphlogistika eine Verschlechterung infektionsbedingter Entzündungen (z. B. Entwicklung einer nekrotisierenden Fasciitis) beschrieben worden. Dies steht möglicherweise im Zusammenhang mit dem Wirkmechanismus der nicht-steroidalen Antiphlogistika.

Wenn während der Anwendung von Indometacin Zeichen einer Infektion neu auftreten oder sich verschlimmern, wird dem Patienten daher empfohlen, unverzüglich den Arzt aufzusuchen. Es ist zu prüfen, ob die Indikation für eine antiinfektiöse/antibiotische Therapie vorliegt.

Gel

In Einzelfällen treten lokale Trockenheit oder Brennen der Haut, Wärmegefühl, Juckreiz, Hautrötung oder Ekzem auf. Indomet-ratiopharm^®Gel sollte dann abgesetzt werden.

In Einzelfällen wurde auch eine Verschlimmerung einer Psoriasis beobachtet.

4.9 Überdosierung

a) Symptome einer Überdosierung

Als Symptome einer Überdosierung können zentralnervöse Störungen wie Kopfschmerzen, Schwindel, Benommenheit, Bewusstlosigkeit und Krämpfe auftreten. Des Weiteren kann es zu Abdominalschmerzen, Übelkeit und Erbrechen kommen.

Ferner sind das Auftreten von gastrointestinalen Blutungen sowie Funktionsstörungen der Leber und der Nieren möglich.

b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Ein spezifisches Antidot existiert nicht.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Orale und rektale Darreichungsformen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Essigsäure-Derivate und verwandte Substanzen

ATC-Code: M01AB01

Gel

Pharmakotherapeutische Gruppe: Nicht-steroidale Antiphlogistika zur topischen Anwendung

ATC-Code: M02AA23

Alle Darreichungsformen

Indometacin ist ein nicht-steroidales Antiphlogistikum/Analgetikum, das sich über die Prostaglandinsynthesehemmung in den üblichen tierexperimentellen Entzündungsmodellen als wirksam erwies. Beim Menschen reduziert Indometacin entzündlich bedingte Schmerzen, Schwellungen und Fieber. Ferner hemmt Indometacin die ADP-induzierte Plättchenaggregation.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Orale und rektale Darreichungsformen

Bei oraler und rektaler Verabreichung erfolgt rasche und vollständige Resorption. Nach 30-120 min werden maximale Indometacin-Plasmaspiegel erreicht, die gut mit dem Wirkungsverlauf der Analgesie korrelieren. Die Verteilung in die Synovialflüssigkeit erfolgt mit einer zeitlichen Verzögerung zum Plasmaspiegelverlauf. Die Indometacin-Proteinbindung ist mit 90-93 % niedriger als bei den meisten anderen nicht-steroidalen Antirheumatika. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt im Mittel 2 h, weist jedoch eine deutlich längere terminale Phase von 4-11 h auf. Die Plasmakonzentration von Indometacin ist im steady state bei der empfohlenen Dosierung durchschnittlich 1,4-mal so hoch wie nach der ersten Dosis. Die Biotransformation von Indometacin führt entweder zu einem enterohepatisch als Indometacin recyclisierbaren Esterglucuronid oder unter Wirkungsverlust zu O-demethylierten bzw. N-deacylierten Metaboliten, die sowohl renal als auch mit den Faeces ausgeschieden werden. Etwa 60 % einer oralen Dosis werden im Urin unverändert oder metabolisiert (26 % als Indometacin und seine Glucuronide) wieder gefunden, 33 % in den Faeces (1,5 % als Indometacin).

Gel

Bei lokaler Anwendung am Tier wird Indometacin in Abhängigkeit vom gewählten Hautareal und der Größe der behandelten Hautfläche unterschiedlich resorbiert. Die Plasma-Spitzenkonzentration tritt im Vergleich zur oralen Applikation später auf. Im Vergleich zu oral bzw. rektal zugeführten therapeutischen Dosen werden bei perkutaner Anwendung generell niedrigere Plasmaspiegel erreicht.

Nach perkutaner Anwendung am Menschen lässt sich Indometacin in Synovia, Synovialis und Muskel nachweisen.

Auch nach perkutaner Anwendung erfolgt eine Ausscheidung von unverändertem Wirkstoff sowie der Metaboliten O-Demethyl-Indometacin und N-Dechlorbenzoyl-Indometacin.

Bioverfügbarkeit

• Indomet-ratiopharm^®25

Für Indomet-ratiopharm^®25 wurde im Jahr 1989 eine Bioverfügbarkeitsstudie an 12 Probanden im Vergleich zu einem Referenzpräparat durchgeführt. Die Studie brachte folgende Ergebnisse:

Pharmakokinetische Parameter von Indometacin nach Einmalgabe von 1 Hartkapsel Indomet ratiopharm^®25 bzw. Referenzpräparat:

	Indomet-ratiopharm^® 25 (MW ± SD)	Referenzpräparat (MW ± SD)
C_max [ng/ml]	1610,25 ± 519,37	1826,58 ± 603,83
t_max [h]	1,23 ± 0,69	1,04 ± 0,55
AUC [h ^x ng/ml]	3276,55 ± 869,42	3543,33 ± 756,19

C_max maximale Plasmakonzentration

t_max Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration

AUC Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve

MW arithmetischer Mittelwert

SD Standardabweichung

Abb. 1: Arithmetische Mittelwerte und Standardabweichungen der Plasmakonzentration von Indometacin nach Einmalgabe von 1 Hartkapsel Indomet-ratiopharm^®25 bzw. Referenzpräparat.

Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenzentscheid

_____________________________________________________________________________

Die mittlere relative Bioverfügbarkeit von Indomet-ratiopharm^®25 im Vergleich zum Referenzpräparat beträgt 92,5 % (berechnet aus den arithmetischen Mittelwerten s. o.).

Die statistische Bewertung der pharmakokinetischen Zielgrößen AUC, C_maxund t_maxdieser Studie beweist Bioäquivalenz zum Referenzpräparat.

• Indomet-ratiopharm^®50

Für Indomet-ratiopharm^®50 wurde im Jahr 1988 eine Bioverfügbarkeitsstudie an 12 Probanden im Vergleich zu einem Referenzpräparat durchgeführt. Die Studie brachte folgende Ergebnisse:

Pharmakokinetische Parameter von Indometacin nach Einmalgabe von 1 Hartkapsel Indomet-ratiopharm^®50 bzw. Referenzpräparat:

	Indomet-ratiopharm^® 50 (MW ± SD)	Referenzpräparat (MW ± SD)
C_max [ng/ml]	2505,35 ± 829,31	3061,92 ± 957,95
t_max [h]	1,33 ± 1,10	1,06 ± 0,56
AUC [h ^x ng/ml]	6498,14 ± 627,92	6540,69 ± 1210,12

C_max maximale Plasmakonzentration

t_max Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration

AUC Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve

MW arithmetischer Mittelwert

SD Standardabweichung

Abb. 2: Arithmetische Mittelwerte und Standardabweichungen der Plasmakonzentration von Indometacin nach Einmalgabe von 1 Hartkapsel Indomet-ratiopharm^®50 bzw. Referenzpräparat.

Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenzentscheid

_____________________________________________________________________________

Die mittlere relative Bioverfügbarkeit von Indomet-ratiopharm^®50 im Vergleich zum Referenzpräparat beträgt 99,3 % (berechnet aus den arithmetischen Mittelwerten s. o.).

Die statistische Bewertung der pharmakokinetischen Zielgrößen AUC, C_max und t_maxdieser Studie beweist Bioäquivalenz zum Referenzpräparat.

• Indomet retard-ratiopharm^®75

Für Indomet retard-ratiopharm^®75 wurde im Jahr 1990 eine Bioverfügbarkeitsstudie an 20 Probanden im Vergleich zu einem Referenzpräparat durchgeführt. Die Studie brachte folgende Ergebnisse:

Pharmakokinetische Parameter von Indometacin im steady state nach Gabe von Indomet retard-ratiopharm^®75 bzw. Referenzpräparat:

	Indomet retard-ratiopharm^® 75 (MW ± SD)	Referenzpräparat (MW ± SD)
C_max [ng/ml]	3766,00 ± 1150,00	3483,10 ± 895,42
C_min [ng/ml]	176,41 ± 140,39	104,67 ± 55,28
PTF [%]	714,48 ± 214,88	622,98 ± 100,61
AUC [h ^x ng/ml]	12405,60 ± 2787,53	13107,85 ± 2724,76

C_max maximale Plasmakonzentration

C_min minimale Plasmakonzentration

PTF Peak-trough fluctuation

AUC Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve

MW arithmetischer Mittelwert

SD Standardabweichung

Abb. 3: Arithmetische Mittelwerte und Standardabweichungen der Plasmakonzentration von Indometacin im steady state nach Gabe von Indomet retard-ratiopharm^®75 bzw. Referenzpräparat.

Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenzentscheid

_____________________________________________________________________________

Mittlere relative Bioverfügbarkeit von Indomet retard-ratiopharm^®75 im Vergleich zum Referenzpräparat: 94,5 % (berechnet aus den geometrischen Mittelwerten).

Bioäquivalenz bewiesen (substituierbar gegen Referenzpräparat).

• Indomet-ratiopharm^®50 Zäpfchen

Für Indomet-ratiopharm^®50 Zäpfchen wurde im Jahr 1989 eine Bioverfügbarkeitsstudie an 22 Probanden im Vergleich zu einem Referenzpräparat durchgeführt. Die Studie brachte folgende Ergebnisse:

Pharmakokinetische Parameter von Indometacin nach Gabe von 1 Zäpfchen Indomet-ratiopharm^®50 Zäpfchen bzw. Referenzpräparat:

	Indomet-ratiopharm^® 50 Zäpfchen (MW ± SD)	Referenzpräparat (MW ± SD)
C_max [ng/ml]	1945,00 ± 518,80	1702,18 ± 361,46
t_max [h]	1,33 ± 0,51	1,35 ± 0,37
AUC [h ^x ng/ml]	7105,95 ± 1448,06	7474,91 ± 1445,40

Abb. 4: Arithmetische Mittelwerte und Standardabweichungen der Plasmakonzentration von Indometacin nach Gabe von 1 Zäpfchen Indomet-ratiopharm^®50 Zäpfchen bzw. Referenzpräparat.

Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenzentscheid

_____________________________________________________________________________

Mittlere relative Bioverfügbarkeit von Indomet-ratiopharm^®50 Zäpfchen im Vergleich zum Referenzpräparat: 95,06 % (berechnet aus den arithmetischen Mittelwerten).

Bioäquivalenz bewiesen (substituierbar gegen Referenzpräparat).

• Indomet-ratiopharm^®100 Zäpfchen

Für Indomet-ratiopharm^®100 Zäpfchen wurde keine aktuelle Bioverfügbarkeitsuntersuchung durchgeführt.

Es darf hier gemäß CPMP-Guideline “Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz” auf Dosislinearität geschlossen werden, da sich die Zäpfchenformulierungen nur in der Masse der wirksamen Bestandteile unterscheiden und folgende Voraussetzungen erfüllt sind:

- lineare Pharmakokinetik

- gleiche qualitative Zusammensetzung

- gleiches Verhältnis zwischen wirksamem Bestandteil und Hilfsstoffen

- gleicher Hersteller beider Arzneimittel

- Vorliegen einer Studie zur Bioverfügbarkeit für das analoge Arzneimittel

- gleiche In-vitro-Freisetzung unter geeigneten analogen Prüfbedingungen

• Indomet-ratiopharm^®Gel

In einer verumkontrollierten Doppelblindstudie wurde die Wirksamkeit von Indomet-ratiopharm^®Gel im Vergleich zu einem Referenzpräparat bei der Behandlung von akuten Distorsionen oder Kontusionen des oberen Sprunggelenks überprüft. Als Hauptzielvariable diente der Schwellungsrückgang in der verletzten Region nach 2-wöchiger Behandlung, daneben die Beurteilung des relativen Bewegungs-, Ruhe- und Nachtschmerzes sowie die therapeutische Wirksamkeit und Verträglichkeit. Während des 2-wöchigen Behandlungs- bzw. Beobachtungszeitraums zeigten beide Gruppen einen raschen und gleichartigen Rückgang der Krankheitssymptomatik. Statistisch signifikante Unterschiede eines Beurteilungsparameters wurden nicht festgestellt. Somit konnte die therapeutische Äquivalenz von Indomet-ratiopharm^®Gel zu dem geprüften Referenzpräparat gezeigt werden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

• Akute Toxizität

Die Prüfung der akuten Toxizität im Tierversuch hat keine besondere Empfindlichkeit ergeben (zur Überdosierung am Menschen siehe Abschnitt 4.9).

• Subchronische/Chronische Toxizität

Die subchronische und chronische Toxizität von Indometacin zeigte sich im Tierversuch in Form von Läsionen und Ulzera im Magen-Darm-Trakt, einer erhöhten Blutungsneigung sowie hepatischen und renalen Läsionen.

• Mutagenität

In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen zur Mutagenität ergaben keine Hinweise auf eine mutagene Wirkung von Indometacin.

• Kanzerogenität

In Langzeitstudien an Ratten und Mäusen wurden keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potenzial des Indometacins gefunden.

• Reproduktionstoxizität

Das embryotoxische Potenzial von Indometacin wurde an 3 Tierarten (Ratte, Maus, Kaninchen) untersucht: Fruchttod und Wachstumsretardierung traten bei Dosen im maternal-toxischen Bereich auf. Missbildungen wurden nicht beobachtet. Tragzeit und Dauer des Geburtsvorganges wurden durch Indometacin verlängert. Eine nachteilige Wirkung auf die Fertilität wurde nicht festgestellt.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Indomet-ratiopharm^®25

Gelatine, Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Talkum, Copovidon, Carmellose-Natrium, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Siliciumdioxid, Titandioxid.

Indomet-ratiopharm^®50

Gelatine, Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Talkum, Copovidon, Carmellose-Natrium, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Siliciumdioxid, Titandioxid, Eisenoxide und -hydroxide.

Indomet retard-ratiopharm^®75

Gelatine, Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Sucrose, Mikrokristalline Cellulose, Carmellose-Natrium, Hypromellose, Povidon K25, Natriumdodecylsulfat, Titandioxid, Eisen(III)-oxid, Eisen(II,III)-oxid, Eisenoxidhydrat.

Indomet-ratiopharm^®50/100 Zäpfchen

Hochdisperses Siliciumdioxid, Hartfett.

Indomet-ratiopharm^®Gel

Propan-2-ol, Diisopropyladipat, Fichtennadelöl, Polyacrylsäure, Trometamol, Gereinigtes Wasser.

6.2 Inkompatibilitäten

Bisher keine bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Indomet-ratiopharm^®25/50

Indomet-ratiopharm^®50/100 Zäpfchen

Indomet retard-ratiopharm^®75

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 5 Jahre.

Indomet-ratiopharm^®Gel

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Indomet-ratiopharm^®25/50

Nicht über 25 °C lagern!

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen!

Indomet retard-ratiopharm^®75

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen!

Indomet-ratiopharm^®50/100 Zäpfchen

Nicht über 25 °C lagern!

Indomet-ratiopharm^®Gel

Nicht über 20 °C lagern!

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Indomet-ratiopharm^®25/50

Packung mit 20 Hartkapseln (N1)

Packung mit 50 Hartkapseln (N2)

Packung mit 100 Hartkapseln (N3)

Großpackung* mit 500 Hartkapseln

Großpackung* mit 1000 Hartkapseln

* zur Anwendung bei mehr als einem Patienten

Indomet retard-ratiopharm^®75

Packung mit 20 Hartkapseln, retardiert (Retardkapseln) (N1)

Packung mit 50 Hartkapseln, retardiert (Retardkapseln) (N2)

Packung mit 100 Hartkapseln, retardiert (Retardkapseln) (N3)

Indomet-ratiopharm^®50/100 Zäpfchen

Packung mit 10 Zäpfchen (N1)

Packung mit 50 Zäpfchen (N3)

Indomet-ratiopharm^®Gel

Packung mit 50 g Gel (N1)

Packung mit 100 g Gel (N2)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

www.ratiopharm.de

8. Zulassungsnummern

Indomet-ratiopharm^®25

1102.00.00

Indomet-ratiopharm^®50

1102.01.00

Indomet retard-ratiopharm^®75

1102.02.01

Indomet-ratiopharm^®50 Zäpfchen

6864396.00.00

Indomet-ratiopharm^®100 Zäpfchen

1102.00.03

Indomet-ratiopharm^®Gel

1102.00.02

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Indomet-ratiopharm^®25

Datum der Erteilung der Zulassung: 07. Juli 1980

Indomet-ratiopharm^®50

Datum der Erteilung der Zulassung: 07. Juli 1980

Indomet retard-ratiopharm^®75

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. Juni 1981

Datum der Verlängerung der Zulassung: 05. November 1986

Indomet-ratiopharm^®50 Zäpfchen

Datum der Erteilung der Zulassung: 02. September 1999

Indomet-ratiopharm^®100 Zäpfchen

Datum der Erteilung der Zulassung: 24. März 1986

Indomet-ratiopharm^®Gel

Datum der Erteilung der Zulassung: 05. Oktober 1984

Datum der Verlängerung der Zulassung: 17.04.2001

10. Stand der Information

Juli 2006

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig