Dr. F. Köhler Chemie GmbH

Neue Bergstraße 3-7

D-64665 Alsbach-Hähnlein

Inzolen^®-HK

1. Bezeichnung des Arzneimittels

INZOLEN^® – HK

2. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

3. Zusammensetzung des Arzneimittels

3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Mineralstoff- und Spurenelement

3.2 Bestandteile nach der Art und arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge

100 ml Lösung enthalten:

● arzneilich wirksame Bestandteile

18,000 g Kaliumhydrogenaspartat-Hemihydrat 100,0 mmol K⁺

16,300 g Magnesiumbis(hydrogenaspartat)- Dihydrat 50,0 mmol Mg²⁺

0,048 g Kupfer(II)- hydrogen-DL-aspartat 0,5 H₂O 150,0 µmol Cu²⁺

0,080 g Zinkbis(hydrogen-DL-aspartat) 250,0 µmol Zn²⁺

0,032 g Mangan(II)- hydrogen-DL-aspartat 2,5 H₂O 90,0 µmol Mn²⁺

0,032 g Cobalt(II)-hydrogen-DL-aspartat 5 H₂O 60,0 µmol Co²

6,000 g Natriumchlorid 102,66 mmol Na⁺

102,66 mmol Cl^-

2,000 g Dexpanthenol

● sonstige Bestandteile

Wasser für Injektionszwecke

Osmolalität:5700-6200 mOsmol/kg pH-Wert: 6,60-7,20

4. Anwendungsgebiete

Zur Elektrolyt- und Spurenelementsubstitution bei erhöhtem Kalium- und Magnesiumbedarf

5. Gegenanzeigen

Hypernatriämie, Hyperkaliämie, Hypermagnesiämie, Hypocalcämie, Kupferspeicherkrankheit, AV–Block, niereninsuffiziente Patienten mit einer Neigung zur Hyperkaliämie, Erkrankungen, die eine restriktive Natriumzufuhr gebieten, wie Herzinsuffizienz, generalisierte Ödeme, Hypertonie. Erhöhte Plasma­spiegel der in INZOLEN^® enthaltenen Spurenele­mente. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von INZOLEN^® – HK bei Patienten mit Leberfunktions­störungen, insbesondere mit Cholestase, da Mangan fast ausschließlich biliär ausgeschieden wird. Bei einem Anstieg von Mangan in potentiell toxische Be­reiche muss INZOLEN^® – HK abgesetzt werden. Für Neugeborene und Kleinkinder nicht geeignet.

Schwangerschaft und Stillzeit

Zu einer möglichen Reproduktionstoxizität von INZOLEN^® – HK sind nur begrenzte Informationen verfügbar. Dennoch scheint es, dass INZOLEN^®–HK kein Risiko darstellt, wenn es in therapeutischen Do­sen während Schwangerschaft und Stillzeit angewen­det wird. Eine Bewertung des Risiko-Nutzen-Verhält­nisses unter den akuten klinischen Bedingungen sollte jedoch erfolgen, bevor INZOLEN^®–HK ange­wendet wird. Daten über eine begrenzte Anzahl von exponierten Schwangeren lassen nach oraler Gabe nicht auf Wirkungen von Dexpanthenol auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fetus /Neugeborenen schließen. Bisher sind keine anderen einschlägigen epidemiologischen Daten verfügbar. Pantothenat passiert per aktivem Transport die Plazenta und wird über die Muttermilch proportional

zur Aufnahme ausgeschieden. Tierexperimentelle Studien ergaben nach oraler Verabreichung keine Hinweise auf teratogenen oder fetotoxische Effekte. Das potentielle Risiko von Dexpanthenol für den Menschen ist nicht ausreichend bekannt. Dexpan­thenol darf nicht während der Schwanger­schaft und Stillzeit verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Die Gabe von Dosen bis zu 6 mg/ Tag ist unbedenklich.

6. Nebenwirkungen

Bei bestimmungsgemäßer Anwendung nicht be-kannt.

7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Bei gleichzeitiger Gabe von Suxamethonium und Kalium können erhebliche Hyperkaliämien aus­gelöst werden, die sich ihrerseits negativ auf den Herzrhythmus auswirken können. Bei gleichzei­tiger Gabe von Calciumsalzen ist die Wirkung von Magnesium L-hydrogenaspartat reduziert. Muskelrelaxantien vom Curaretyp verstärken die Magnesiumwirkung an der motorischen End­platte.

8. Besondere Vorsichtshinweise für den Gebrauch

INZOLEN^® – HK darf nicht unverdünnt in periphere Venen verabreicht werden. Da es sich bei der Zubereitung INZOLEN^® – HK um ein Hochkonzentrat handelt, ist bei der Dosierung streng darauf zu achten, dass innerhalb 60 Minu­ten nicht mehr als 20 mmol K⁺ appliziert werden.

9. Inkompatibilitäten

INZOLEN^® – HK ist inkompatibel mit Natrium- und Kaliumphosphat-Lösungen oder anderen Zu-bereitungen, die anorganisches Phosphat ent-halten, da es bei Vermischung innerhalb kurzer Zeit zu Ausfällungen schwerlöslicher Phosphat-salze kommen kann.

10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Über die genaue Dosierung entscheidet der Arzt.

Soweit nicht anders verordnet: 1 Ampulle (20 ml INZOLEN^® – HK) täglich.

Die Tropfgeschwindigkeit ist so zu wählen, dass innerhalb von 60 Minuten nicht mehr als max. 20 mmol Kalium und 10 mmol Magnesium zuge­führt werden, entsprechend 20 ml INZOLEN^® – HK. Es empfiehlt sich, die Applikation mittels eines Perfusomaten gesteuert vorzunehmen.

Empfohlene Tagesdosis der in Inzolen-HK enthaltenen Elektrolyte:

(basaler bzw. gesteigerter Bedarf)

Kalium 0,7 2,0 mmol/kg KG

Magnesium 0,04 0,2 mmol/kg KG

Natrium 1,0 3,0 mmol/kg KG

Zink 21,0 75,0 µmol/kg KG

Kupfer 7,0 23,0 µmol/kg KG

Mangan 3,0 14,0 µmol/kg KG

Der Mangel an einzelnen Elektrolyten und Spurenelementen sollte selektiv korrigiert wer­den. Kontrollen des Serumionogramms und des

Säure-Basen-Haushaltes sind erforderlich.

11. Art und Dauer der Anwendung

Die Applikation erfolgt stets intravenös. INZOLEN^®-HK darf periphervenös nur verdünnt (1 Ampulle INZOLEN^®-HK auf 250 ml 0,9%ige Kochsalzlösung ent­sprechend einer Osmolalität von ca. 615 mosmol/kg H₂O) oder im Rahmen indi­viduell zubereiteter Infusionslösungen verwendet werden. Derartige Infusions­lösungen sind mit einer Tropfge­schwindigkeit zu applizieren, die an der oben angegebenen Richtlinie zu orientieren ist. Bei einer Behandlungs­dauer über mehrere Wochen ist die Überprüfung des Kupfer- und Mangan­spiegels erforderlich.

12. Notfallmaßnahmen, Symptome, Gegenmittel

Bei Überdosierung kann es zu einer Störung des Elektrolythaushalts und des Säuren-Basen-Haus­haltes sowie zu einer erhöhten Osmolarität (Hyperosmolarität) kommen.

Gegenmaßnahmen:

Zufuhrstop, Gabe von rasch wirksamen Diuretika, Korrektur der Elektrolyt­störung und der Stö­rungen im Säuren-Basen-Haushalt.

13. Pharmakologische und toxiko­lo­gische Eigenschaften, Pharmako­kinetik und Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Ver­wendung erforderlich sind

13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Energiestoffwechsel:

Die Ursachen organischer Erkrankungen sind Infektionen, Traumen oder Stoff-wechselentgleisungen unterschiedlicher Genese. Die Restitution setzt nicht nur die Beseitigung des Infektherdes oder anderer ursächlicher Zusammenhänge voraus, sondern vielmehr die Wiederherstellung der Homöostase der Elektrolyte in allen Kompartimenten. Neben der ausreichen-den Versorgung mit kalorischen Substraten und für metabolische Prozesse unentbehrlichen Proteinen, sind zur Verstoffwechslung dieser organischen Substanzen ebenso Elektrolyte und Spurenelemente erforderlich.

Dies gilt im besonderen Maße für den Energiestoffwechsel mit hoher "turn-over" Rate. Ein defizitärer Energiestoffwechsel verursacht z.B. die Verringerung der Reserveleistung des Herzmuskels. So kommt es bei einem Myokardinfarkt zu erheblichen Störungen des Energiestoffwechsels, nicht nur in der infarzierten Zone, sondern im gesamten

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restlichen Myokard: Die Stoffwechselprodukte der Glykolyse sind angehäuft, die Konzentration der energiereichen Phosphate ist extrem reduziert, die Aktivitäten der oxidativ-phosphorylierenden Enzyme sind signifikant vermindert und die Fettsynthese steigt im umgekehrten Verhältnis zur ATP-Konzentration an; es kommt zu tiefgreifenden intra­zellulären Elektrolytveränderungen, d.h. zu ausge­prägten Kalium- und Magnesium-Verlusten, was zwangsläufig zu einer Ausweitung der hypo­xämischen Schädigungen führt.

Umfangreiche quantitative Analysen haben gezeigt, daß das von uns erstmals in die Herztherapie eingeführte Kalium- und Magnesium-Aspartat in der Lage ist, auf physiologischem Wege den ATP-Spiegel auch unter chronischer Belastung optimal zu stabilisieren, schädliche glykolytische Stoffwechsel­entgleisungen (unphysiologischer Anstieg von Milch-säure, Beeinträchtigung des Brenztraubensäure- Meta­bolismus) rasch zu normalisieren und intrazelluläre Elektrolytdefizite anhaltend zu beseitigen. Darüber hinaus übt Inzolen^®-HK eine stabilisierende Wirkung auf die elektrostatische Ladung der Erythrozyten und Thrombozyten aus, d.h. es vermindert das Ausmaß des "Sludge"-Effektes bzw. der Plättchenaggregation. Der besondere Stellenwert für die Elektrolyt- und Spuren­element­substitution mit Inzolen^®-HK ergibt sich aus den synergistischen Effekten der Asparaginsäure und ihrer komplexen Verbindungen mit Magnesium. An erster Stelle ist die Aktivierung des Energiestoff­wechsels zu nennen, eine Grundvoraussetzung, zahlreiche metabolische und katabole Stoffwechsel­prozesse zu initiieren. Magnesium als Coenzym von ca. 300 Enzymsystemen katalysiert z.B. folgende Stoffwechsel-prozesse: Glykolyse, oxidative Phos­phorylierung, Transaminierung, Redoxreaktionen, Transportmechanismen etc. Die Asparaginsäure nimmt im Ausgangspunkt des Zitratzyklus eine besondere Stelle ein und wird nach einer oxidativen Desaminierung als Oxalessigsäure in den Zitronensäurezyklus eingeschleust.

Morphologie: Mit zahlreichen klinischen Arbeiten wird belegt, daß z.B. die intrazelluläre Kalium-anreicherung effizienter nach einer Substitution mit Inzolen^®-HK erfolgt als mit einer entsprechenden KCl-Lösung. Dadurch wird die Morphologie der hypoxisch geschädigten Zelle, insbesondere die der Zellmembran, wieder restauriert und die physio­logischen Prozesse durch gesteigerte ATP-Synthese wieder in Gang gesetzt.

Spurenelemente: Neben der Bedeutung von Natrium und Kalium zur Aufrechterhaltung der Morphologie, der Bedeutung von Magnesium im Bereich des Energiestoffwechsels und der calciumabhängigen Reizvermittlung (Magnesium ist ein physiologischer Calciummodulator), ist der besondere Stellenwert von Zink, Kupfer, Mangan und Kobalt nicht zu vernachlässigen. Die synergistischen Effekte oben genannter biochemischer Abläufe sind nur möglich, wenn die daran beteiligten Enzymsysteme im erfor-

derlichen Maße funktionieren. Die in Inzolen^®-HK enthaltenen Übergangselemente sind wichtige essentielle Coenzyme; die Voraus­setzung für das Funktionieren der katalytischen Eigenschaft des Gesamtenzyms. In den vergangenen Jahren sind zu diesen elementaren biochemischen Prozessen zahlreiche Erkennt­nisse gewonnen worden. Ebenso konnten verschiedene Krankheitsbilder eindeutig mit dem Mangel eines bestimmten Übergangselementes in strenge Verbindung gesetzt werden. Daher werden im Rahmen der Substitutionstherapie diese grund-legenden Zusammenhänge beachtet und entsprechend berücksichtigt. Der Bedarf an Spurenelementen ist durch diätetische Kranken­hauskost im allgemeinen nicht gedeckt und erfordert insbesondere bei der parenteralen Ernährung ein zusätzliches Angebot. Da es sich hierbei um physiologische Substanzen handelt, ist davon auszugehen, daß der Organismus über einen Regelmechanismus verfügt, diese in relativ geringen Mengen angebotenen Übergangs­lemente nach Bedarf aufzunehmen bzw. zu eliminieren. Da nicht in allen Kliniken Serum­analysen der einzelnen Übergangselemente zur Routine gehören, wird häufig ex juvantibus ein Mangel festgestellt, nachdem die Symptome bzw. das klinische Bild im Anschluß an eine Substitutionstherapie mit Inzolen^®-HK beseitigt werden konnten.

13.2 Toxikologische Eigenschaften

Obwohl systematische Studien nicht durchgeführt wurden, sollte INZOLEN^®–HK in thera­peu­tischen Dosierungen keine gefährlichen Wir­kungen ausüben. Dennoch können isolierte Ver­giftungen z.B. mit Kalium, Magnesium, Eisen, Zink, Mangan, Kupfer und Natriumchlorid nicht völlig ausgeschlossen werden; typische Fall­referate liegen vor. Die eingesetzten Dosierungen sollten die tatsächlichen Erfordernisse des Orga­nismus erfüllen. Eine Überdosierung sollte durch die Überwachung der Hauptparameter des Wasser-Elektrolyt-, Mineralstoff-, Spurenele­ment- und Säure-Basen-Haushaltes ausgeschlos­sen werden. Im Falle einer Reduktion der Leber- und/oder Nierenfunktion kann INZOLEN^® – HK kontraindiziert sein. Es wird nicht ausge­schlossen, dass einige Komponenten von INZOLEN^® – HK sensi­bilisierende Eigen­schaften haben können. INZOLEN^® – HK sollte praktisch weder ein mu­tagenes noch ein karzinogenes Potential haben.

Basierend auf konventionellen Studien zum akuten, chronischen und subchronischen Poten­tial von Dexpanthenol lassen präklinische Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Die orale Gabe von Calcium-Panthothenat vor der Paarung und während der Gestation lin Dosen bis 1 mg ergab bei Ratten keine Hinweise auf teratogene und fetotoxische Effekte. Bisherige Untersuchungen zum mutagenen Potential verliefen negativ.

Langzeitstudien zum tumorerzeugenden Potkential von Dexpanthenol liegen nicht vor.

13.3 Pharmakokinetik

Durch die komplexe Bindung der Elektrolyte und Spurenelemente mit der Asparaginsäure (Chelate) wird der Transport dieser Metalle durch Membranen begünstigt und erfolgt in dieser präformierten Verbindung ökonomisch. Der lipophobe Charakter "nackter" Ionen ist durch die Komplexbindung mit der Asparaginsäure aufgehoben.

14. Sonstige Hinweise

Keine

15. Dauer der Haltbarkeit

Ampullen 4 Jahre, Durchstechflaschen

3 Jahre.

16. Besondere Lager- und Aufbe­wahr­ungs­hinweise

Vor Licht geschützt und nicht über 25°C lagern.

17.Darreichungsformen und Packungs-

größen

Packungen mit 5 Ampullen zu 20 ml Konzentrat zur Herstellung einer In­fusions­lösung, Packungen mit 10 Durch­stech­flaschen zu 100 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

18. Stand der Information

März 2006

19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmens

Dr. Franz Köhler Chemie GmbH

Neue Bergstraße 3-7

64665 Alsbach-Hähnlein

Tel.: 06257/509-0

Fax: 06257/509-46

eMail: info@koehler-chemie.de