ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Irinotecan Seacross 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Das Konzentrat enthält 20 mg/ml Irinotecanhydrochlorid- 3H2O (entsprechend 17,33 mg/ml Irinotecan).

Jede 2 ml Durchstechflasche enthält 40 mg Irinotecanhydrochlorid - 3H2O (entsprechend 34.66 mg Irinotecan).

Jede 5 ml Durchstechflasche enthält 100 mg Irinotecanhydrochlorid 3H2O (entsprechend 86.65 mg Irinotecan)

Jede 15 ml Durchstechflasche enthält 300 mg Irinotecanhydrochlorid 3H2O (entsprechend 259.95 mg Irinotecan)

Jede 25 ml Durchstechflasche enthält 500 mg Irinotecanhydrochlorid 3H2O (entsprechend 433.25 mg Irinotecan)

Sonstige Bestandteil(e) mit bekan: 45 mg Sorbitol (Ph. Eur.)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Sterile, hellgelbe, konzentrierte Lösung mit einem pH-Wert von 3,0-4,0 und einer Osmolarität von 265-350 mosmol/kg

KLINISCHE ANGABEN Anwendungsgebiete

lrinotecan Seacross ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom:

-    in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsaure bei Patienten ohne vorausgegangene Chemotherapie einer fortgeschrittenen Erkrankung.

-    als Monotherapie bei Patienten, die auf ein etabliertes 5-Fluorouracil enthaltendes Behandlungsregime nicht angesprochen haben.

lrinotecan Seacross in Kombination mit Cetuximab ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit EGFR (epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor)- exprimierendem metastasiertem kolorektalem Karzinom nach Versagen einer lrinotecan einschliessenden zytotoxischen Therapie.

lrinotecan Seacross in Kombination mit 5-Fluorouracil, Folinsaure und

Bevacizumab ist angezeigt zur First-Line-Behandlung von Patienten mit metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Nur für Erwachsene. Irinotecan Seacross Infusionslösung muss in eine periphere oder zentrale Vene infundiert werden.

Empfohlene Dosierung:

In Monotherapie (für vorbehandelte Patienten):

Die empfohlene Dosierung von Irinotecan Seacross beträgt 350 mg/m², verabreicht als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 bis 90 Minuten alle drei Wochen (siehe Abschnitte 4.4 & 6.6).

In Kombinationstherapie (für nicht vorbehandelte Patienten):

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Irinotecan in Kombination mit 5-Fluorouracil (5FU) und Folinsäure (FA) wurden anhand des folgenden Schemas beurteilt (siehe Abschnitt 5.1):

• Irinotecan Seacross plus 5FU/FA im zweiwöchentlichen Schema Die empfohlene Dosierung von Irinotecan Seacross beträgt 180 mg/m2, verabreicht einmal alle zwei Wochen als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 bis 90 Minuten, gefolgt von einer Infusion mit Folinsäure und 5 -Fluorouracil.

Zur Dosierung und Art einer begleitenden Verabreichung von Cetuximab wird auf die Produktinformation für dieses Arzneimittel verwiesen.

In der Regel wird die gleiche Irinotecan-Dosis angewendet, die in den letzten Zyklen des vorherigen Irinotecan Seacross enthaltenden Regimes verabreicht wurde. Irinotecan darf nicht früher als 1 Stunde nach Ende der Cetuximab-Infusion verabreicht werden.

Zur Dosierung und Art der Verabreichung von Bevacizumab wird auf die Zusammenfassung der Merkmale dieses Arzneimittels verwiesen.

Dosisanpassung

Irinotecan Seacross darf erst nach angemessener Erholung aller Nebenwirkungen auf Grad 0 oder 1 der Allgemeinen Toxizitätskriterien des NCI (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) und nach vollständigem Abklingen einer behandlungsbedingten Diarrhö verabreicht werden.

Zu Beginn einer nachfolgenden Infusionsbehandlung muss die Dosierung von Irinotecan Seacross - und gegebenenfalls von 5FU - dem höchsten Grad bei der vorausgegangenen Infusion beobachteter Nebenwirkungen entsprechend verringert werden. Die Behandlung muss um 1 bis 2 Wochen verschoben werden, um die Erholung von behandlungsbedingten Nebenwirkungen zu ermöglichen.

Bei den folgenden Nebenwirkungen muss eine Dosissenkung von 15 bis 20 % für Irinotecan Seacross und/oder gegebenenfalls 5FU erfolgen:

-    hämatologische Toxizität (Neutropenie Grad 4, febrile Neutropenie (Neutropenie Grad 3-4 und Fieber Grad 2-4), Thrombozytopenie und Leukopenie (Grad 4));

-    nicht-hämatologische Toxizität (Grad 3-4).

Den Empfehlungen zur Dosismodifikation von Cetuximab, wenn in Kombination mit Irinotecan verabreicht, ist der Produktinformation dieses Arzneimittels entsprechend nachzukommen.

Für Dosisanpassungen von Bevacizumab, wenn in Kombination mit Irinotecan Seacross/5FU/FA verabreicht, wird auf die Zusammenfassung der Merkmale von Bevacizumab verwiesen.

Art der Verabreichung

Irinotecan ist zytotoxisch. Zu Informationen bezüglich Verdünnung und besonderen Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstiger Handhabung siehe Abschnitt 6.6.

Irinotecan darf nicht als intravenöser Bolus oder intravenöse Infusion kurzer als30 Minuten oder langer als 90 Minuten verabreicht werden.

Behandlungsdauer

Die Behandlung mit Irinotecan Seacross sollte fortgesetzt werden, bis es zu einer objektiven Progression der Erkrankung oder einer inakzeptablen Toxizität kommt.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion: Bei Monotherapie:

Bei Patienten mit einem Performance Status < 2 wird die Anfangsdosis von Irinotecan Seacross durch die Bilirubinblutspiegel (bis zum 30fachen der Obergrenze des Normbereichs (ULN)) bestimmt. Bei diesen Patienten mit Hyperbilirubinämie und einer Prothrombinzeit größer als 50 % ist die Clearance von Irinotecan vermindert (siehe Abschnitt 5.2) und daher das Risiko auf Hämatotoxizität erhöht. Daher muss in dieser Patientengruppe eine wöchentliche Kontrolle des kompletten Blutbildes durchgeführt werden

-    Bei Patienten mit einem Bilirubinwert bis zum 1,5-Fachen Obergrenze des Normalbereichs (ULN) beträgt die empfohlene Dosierung von Irinotecan Seacross 350 mg/m²,

-    Bei Patienten mit Bilirubinwert, die vom 1,5- bis zum 3-Fachen des ULN reichen, betragt die empfohlene Dosierung von Irinotecan Seacross 200 mg/m2,

-    Patienten mit Bilirubinwerten jenseits des 3-fachen des ULN dürfen nicht mit Irinotecan Seacross behandelt werden (siehe Abschnitte 4.3 & 4.4).

Zu Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion, die mit Irinotecan Seacross in Kombinationstherapie behandelt wurden, liegen keine Daten vor.

Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion: Irinotecan Seacross wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion empfohlen, da in dieser Population keine Studien durchgeführt wurden (siehe Abschnitte 4.4 &

5.2).

Ältere Patienten: Es wurden keine spezifischen pharmakokinetischen Studien bei älteren Patienten durchgeführt. Die Dosis muss in dieser Population jedoch aufgrund der größeren Häufigkeit verminderter biologischer Funktionen sorgfältig gewählt werden. Diese Population bedraf einer intensiveren Überwachung (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche: Irinotecan darf bei Kindern nicht angewendet werden.

Gegenanzeigen

•    Chronische entzündliche Darmerkrankung und/oder Darmverschluss (siehe Abschnitt 4.2).

•    Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf Irinotecanhydrochlorid -Trihydrat oder einen der sonstigen Bestandteile von Irinotecan Seacross Konzentrat für Infusionslösung

•    Schwangerschaft und Stillen (siehe Abschnitte 4.6 und 4.4).

•    Bilirubinwerte über dem 3-fachen des ULN (siehe Abschnitt 4.4).

•    Schwere Knochenmarkdepression.

•    WHO-Performance-Status > 2.

•    Gleichzeitige Anwendung von Präparaten mit Johanniskraut (siehe Abschnitt 4.5)

Zu zusätzlichen Gegenanzeigen von Cetuximab oder Bevacizumab wird auf die Produktinformationen dieser Arzneimittel verwiesen.

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Anwendung von Irinotecan Seacross ist auf Abteilungen zu beschränken, die auf die Verabreichung von zytotoxischer Chemotherapie spezialisiert sind, und darf nur unter Aufsicht eines Arztes erfolgen, der für die Anwendung von Chemotherapie gegen Krebs qualifiziert ist.

Angesichts der Art und Häufigkeit von Nebenwirkungen wird Irinotecan nur in den folgenden Fällen verschrieben, nachdem die erwarteten Vorteile gegenüber den möglichen therapeutischen Risiken abgewogen wurden:

•    bei Patienten, die einen Risikofaktor aufweisen, insbesondere jene mit einem WHO-Performance-Status = 2.

•    In den weniger seltenen Fällen, in denen es als unwahrscheinlich erachtet wird, dass die Patienten die Empfehlungen bezüglich der Handhabung von Nebenwirkungen beachten (Notwendigkeit einer sofortigen und anhaltenden antidiarrhöischen Behandlung kombiniert mit hoher Flüssigkeitsaufnahme bei Beginn einer verzögert einsetzenden Diarrhö). Für solche Patienten wird strenge Überwachung im Krankenhaus empfohlen.

Wenn Irinotecan in Monotherapie angewendet wird, wird es normalerweise mit dem dreiwöchigen Dosierungsschema verschrieben. Jedoch kann bei Patienten, die eine engmaschigere Berlaufskontrolle benötigen oder ein besonderes Risiko für eine schwere Neutropenie haben, das wöchentliche Dosierungsschema in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5).

Verzögert einsetzende Diarrhö

Die Patienten müssen über das Risiko einer verzögert einsetzenden Diarrhö in Kenntnis gesetzt werden, die mehr als 24 Stunden nach der Verabreichung von Irinotecan und jederzeit vor dem nächsten Behandlungszyklus auftreten kann.

In der Monotherapie war die mediane Zeit bis zum Beginn des ersten wässrigen Stuhls Tag 5 nach der Infusion von Irinotecan. Die Patienten müssen ihren Arzt schnell über sein Auftreten informieren und sofort mit der entsprechenden Therapie beginnen.

Patienten mit erhöhtem Diarrhörisiko sind jene, die vorhergehend eine Bestrahlung des Abdomens/Beckens erhalten haben, jene mit einer Hyperleukozytose vor Behandlungsbeginn, jenem mit einem Performance Status > 2 und Frauen. EineDiarrhö kann, wenn sie nicth angemessen behandelt wird, lebensbedrohlich sein, insbesondere wenn der Patient begleitend neutropenisch ist.

Sobald der erste wässrige Stuhl auftritt, muss der Patient mit dem Trinken großer Mengen elektrolythaltiger Getränke beginnen und es muss sofort eine entsprechende antidiarrhöische Behandlung eingeleitet werden. Diese antidiarrhöische Behandlung wird durch die Abteilung verschrieben, in der Irinotecan verabreicht wurde. Nach der Entlassung aus dem Krankenhaus müssen die Patienten die verschriebenen Arzneimittel bekommen, damit sie die Diarrhö behandeln können, sobald diese auftritt. Außerdem müssen sie ihren Arzt oder die Abteilung, die Irinotecan verabreicht, informieren, sobald/wenn eine Diarrhö auftritt.

Die gegenwärtig empfohlene antidiarrhöische Behandlung besteht aus hohen Dosen Loperamid (4 mg bei der ersten Einnahme und danach 2 mg alle 2 Stunden). Diese Therapie muss für 12 Stunden nach dem letzten wässrigen Stuhl fortgesetzt und darf nicht verändert werden. Aufgrund des Risikos eines paralytischen Ileus darf Loperamid in diesen Dosen auf keinen Fall länger als 48 aufeinander folgende Stunden verabreicht werden, aber auch nicht weniger als 12 Stunden.

Zusätzlich zur antidiarrhöische Behandlung muss prophylaktisch ein Breitbandantibiotikum gegeben werden, wenn die Diarrhö mit einer schweren Neutropenie (Neutrophilenzahl < 500/mm³) verbunden ist.

Zusätzlich zur Antibiotikabehandlung wird in den folgenden Fällen eine Krankenhausaufnahme zur Handhabung der Diarrhö empfohlen:

•    Diarrhö verbunden mit Fieber.

•    schwere Diarrhö (die eine intravenöse Hydratation erfordert).

•    Diarrhö, die mehr als 48 Stunden nach Einleitung der hoch dosierten Loperamidbehandlung fortbesteht.

Loperamid darf nicht prophylaktisch gegeben werden, auch nicht bei Patienten, die in vorherigen Behandlungszyklen eine verzögert einsetzende Diarrhö hatten.

Bei Patienten mit schwerer Diarrhö wird eine Dosissenkung für die nachfolgenden Behandlungszyklen empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Hämatologie

Während der Behandlung mit Irinotecan werden wöchentliche Kontrollen des kompletten Blutbildes empfohlen. Patienten müssen sich des Risikos auf Neutropenie und der Bedeutung von Fieber bewusst sein. Eine febrile Neutropenie (Temperatur > 38°C und Neutrophilenzahl < 1.000/mm³) muss dringend im Krankenhaus mit intravenös Breitbandantibiotika behandelt werden.

Bei Patienten, die unter schweren hämatologischen Ereignissen litten, wird für nachfolgende Verabreichungen eine Dosissenkung empfohlen (siehe Abschnitt

4.2).

Es besteht ein erhöhtes Risiko für Infektionen und hämatologische Toxizität bei Patienten mit schwerer Diarrhö. Bei Patienten mit schwerer Diarrhö müssen die kompletten Blutbilder bestimmt werden.

Beeinträchtigung der Leberfunktion

Vor Behandlungsbeginn und vor jedem Behandlungszyklus müssen Leberfunktionstests durchgeführt werden.

Bei Patienten mit Bilirubinwerten, die vom 1,5- bis zum 3-fachen des ULN reichen, ist aufgrund der Abnahme der Irinotecan-Clearance (siehe Abschnitt 5) und eines dadurch erhöhten Risikos auf Hämatotoxizität in dieser Population eine wöchentliche Kontrolle des kompletten Blutbildes durchzuführen. Für Patienten mit Bilirubinwerten über dem 3-fachen des ULN (siehe Abschnitt 4.3).

Übelkeit und Erbrechen

Vor jeder Behandlung mit Irinotecan wird eine prophylaktische Behandlung mit Antiemetika empfohlen. Übelkeit und Erbrechen wurden häufig berichtet. Patienten mit Erbrechen verbunden mit verzögert einsetzender Diarrhö müssen so schnell wie möglich zur Behandlung in ein Krankenhaus eingewiesen werden.

Akutes cholinerges Syndrom

Wenn ein akutes cholinerges Syndrom eintritt (definiert als früh einsetzende Diarrhö und verschiedene andere Symptome wie Schwitzen, Bauchkrämpfe, Tränenfluss, Miosis und Salivation), muss Atropinsulfat (0,25 mg subkutan) verabreicht werden, sofern nicht klinisch kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit Asthma ist Vorsicht geboten. Bei Patienten, bei denen ein akutes und schweres cholinerges Syndrom aufgetreten ist, wird bei nachfolgenden Dosen von Irinotecan die prophylaktische Anwendung von Atropinsulfat empfohlen.

Respiratorische Erkrankungen

Eine interstitielle Lungenerkrankung, die sich in Form von Lungeninfiltraten darstellt, tritt während der Behandlung mit Irinotecan gelegentlich auf. Eine interstitielle Lungenerkrankung kann tödlich sein. Risikofaktoren, die möglicherweise mit der Entwicklung einer interstitiellen Lungenerkrankung verbunden sind, schließen die Anwendung pneumotoxischer Arzneimittel, einer Strahlentherapie und koloniestimulierender Faktoren ein. Patienten mit Risikofaktoren müssen vor und während der Behandlung mit Irinotecan engmaschig auf respiratorische Symptome überwacht werden.

Ältere Patienten

Aufgrund der bei älteren Patienten höheren Frequenz eingeschränkter biologischer Funktionen, insbesondere der Leberfunktion, muss die Auswahl der Dosis von Irinotecan in dieser Population vorsichtigerfolgen (siehe Abschnitt

4.2) .

Patienten mit Darmverschluss

Bis zur Beseitigung des Darmverschlusses dürfen diese Patienten nicht mit Irinotecan behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

In dieser Population wurden keine Studien durchgeführt (siehe Abschnitte 4.2. &

5.2) .

Sonstiges

Da dieses Arzneimittel Sorbitol enthält, ist sollten Patienten mit der seltenen hereditären Fruktose-Intoleranz dieses Arzneimittel nicht anwenden. Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotonie oder Kreislaufversagen wurden bei Patienten beobachtet, die verbunden mit Diarrhö und/oder Erbrechen unter Episoden von Dehydratation oder unter einer Sepsis litten. Fertile Männer und Frauen müssen während und mindestens 3 Monate nach der Behandlung Verhütungsmaßnahmen anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Die gleichzeitige Verabreichung von Irinotecan mit einem starken Inhibitor (z. B. Ketoconazol) oder Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut) von CYP3A4 kann den Metabolismus von Irinotecan verändern und ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Eine Wechselwirkung zwischen Irinotecan und neuromuskulär blockierenden Wirkstoffen kann nicht ausgeschlossen werden. Da Irinotecan eine Anticholinesterase-Aktivität aufweist, können Arzneimittel mit Anticholinesterase-Aktivität die neuromuskulär blockierenden Wirkungen von Suxamethonium verlängern und die neuromuskuläre Blockade nichtdepolarisierender Arzneimittel kann antagonisiert werden.

Mehrere Studien haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A-induzierenden Antikonvulsiva (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin) zu reduzierter Exposition gegenüber Irinotecan, SN-38 und SN-38-Glukuronid und reduzierten pharmakodynamischen Wirkungen führt.

Die Wirkung solcher Antikonvulsiva zeigte sich in einer Abnahme der AUC von SN-38 und SN-38-Glukuronid um 50 % oder mehr. Neben der Induktion von Cytochrom-P450-3A-Enzymen können eine verstärkte Glukuronidierung und eine verstärkte biliäre Ausscheidung eine Rolle bei der Verminderung der Exposition gegenüber Irinotecan und seinen Metaboliten spielen.

Eine Studie hat gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol im Vergleich zur alleinigen Gabe von Irinotecan zu einer Verringerung der AUC von APC um 87 % und zu einer Steigerung der AUC von SN-38 um 109 % führte.

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen die Metabolisierung durch Cytochrom-P450-3A4 hemmen (z. B. Ketoconazol) oder induzieren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin). Die gleichzeitige Verabreichung von Irinotecan mit einem Inhibitor/Induktor dieses Abbauweges kann die Metabolisierung von Irinotecan verändern und ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

In einer kleinen pharmakokinetischen Studie (n = 5), in der 350 mg/m² Irinotecan gleichzeitig mit 900 mg Johanniskraut (Hypericum perforatum) verabreicht wurde, wurde eine Verringerung der Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN-38) um 42 % beobachtet.

Johanniskraut verringert die Plasmaspiegel von SN-38 (siehe Abschnitt 4.3). Daher darf Johanniskraut nicht zusammen mit Irinotecan verabreicht werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von 5-Fluorouracil/Folinsäure im Kombinationsregime verändert die Pharmakokinetik von Irinotecan nicht

Es gibt keine Hinweise darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecan durch Cetuximab beeinflusst wird oder umgekehrt.

In einer Studie waren die Irinotecankonzentrationen ähnlich bei Patienten, die Irinotecan/5FU/FA allein und in Kombination mit Bevacizumab erhielten. Die Konzentrationen von SN-38, des aktiven Metaboliten von Irinotecan, wurden in einer Untergruppe von Patienten (etwa 30 pro Behandlungsarm) analysiert. Verglichen mit Irinotecan/5FU/FA allein, waren die Konzentrationen von SN-38 bei Patienten, die Irinotecan/5FU/FA in Kombination mit Bevacizumab erhielten, durchschnittlich 33 % höher. Aufgrund einer hohen Inter-Patienten-Variabilität und der begrenzten Stichprobe ist ungewiss, ob der beobachtete Anstieg der SN-38-Spiegel auf Bevacizumab zurückzuführen war. Es gab einen geringfügigen Anstieg bei den Nebenwirkungen Diarrhö und Leukopenie. Für Patienten, die Irinotecan/5FU/FA in Kombination mit Bevacizumab erhielten, wurden mehr Dosissenkungen von Irinotecan berichtet.

Bei Patienten, die unter der Kombination von Bevacizumab und Irinotecan schwere Diarrhö, Leukopenie oder Neutropenie entwickeln, müssen Dosismodifikationen fur Irinotecan , wie in Abschnitt 4.2 beschrieben, erfolgen.

Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Irinotecan bei Schwangeren vor. Irinotecan hat sich bei Kaninchen und Ratten als embryotoxisch, fetotoxisch und teratogen erwiesen (siehe Abschnitt 5.3). Irinotecan Seacross darf daher während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängisverhütung

Frauen im gebärfähigen Alter, die Irinotecan bekommen, muss geraten werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden und den behandelnden Arzt sofort zu informieren, sollte dennoch eine Schwangerschaft eintreten. Frauen im gebärfähigen Alter und auch männliche Patienten müssen während der Behandlung mit Irinotecan und bis zu 3 Monate nach Behandlungsende Verhütungsmaßnahmen anwenden.

Stillzeit

Man weiß nicht, ob Irinotecan Seacross in die Muttermilch ausgeschieden wird. ¹⁴C-Irinotecan wurde in der Milch stillender Ratten festgestellt. Daher muss während der Behandlung mit Irinotecan Seacross das Stillen aufgrund der möglichen schädlichen Wirkungen auf Säuglinge unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Patienten müssen vor der Möglichkeit von Schwindelgefühl oder Sehstörungen, die innerhalb von 24 Stunden nach der V erabreichung von Irinotecan Seacross auftreten können, gewarnt werden und angewiesen werden, beim Auftreten dieser Symptome nicht Auto zu fahren oder keine Maschinen zu bedienen.

Nebenwirkungen

Die in diesem Abschnitt aufgeführten Nebenwirkungen be ziehen sich auf Irinotecan. Es gibt keine Hinweise darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecan durch Cetuximab beeinflusst wird oder umgekehrt. Die in Kombination mit Cetuximab zusätzlich berichteten Nebenwirkungen entsprachen den für Cetuximab erwarteten (wie akneartiger Hautausschlag mit 88%). Daher wird auf die Produktinformationen von Cetuximab verwiesen.

Für Informationen zu Nebenwirkungen in Kombination mit Bevacizumab wird auf die Fachinformation von Bevacizumab verwiesen.

Die folgenden Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Verabreichung von Irinotecan zusammenhängen, wurden von 765 Patienten bei der empfohlenen Dosis von 350 mg/m2 als Monotherapie berichtet und von 145 Patienten, die mit Irinotecan in Kombination mit 5-FU/FA im zweiwöchentlichen Schema mit der empfohlenen Dosis von 180 mg/m² behandelt wurden.

Schätzung der Häufigkeit: Sehr häufig (> 1/10); Häufig (> 1/100 bis < 1/10); Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000); Sehr selten (<1/10.000).

Die häufigsten (>1/10), dosisbegrenzenden Nebenwirkungen von Irinotecan sind verzögert einsetzende Diarrhö (mehr als 24 Stunden nach Verabreichung auftretend) und Erkrankungen des Blutes einschließlich Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Verzögert einsetzende Diarrhö

Eine Diarrhö (mehr als 24 Stunden nach Verabreichung auftretend) ist eine dosisbegrenzende Toxizität von Ininotecan.

Bei Monotherapie:

Sehr häufig: Eine schwere Diarrhö wurde bei 20 % der Patienten, die die Empfehlungen zur Handhabung der Diarrhö befolgten, beobachtet. 14% der auswertbaren Zyklen zeigten eine schwere Diarrhö. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten flüssigen Stuhls war Tag 5 nach der Infusion von Irinotecan.

Bei Kombinationstherapie:

Sehr häufig: Eine schwere Diarrhö wurde bei 13,1 % der Patienten, die die Empfehlungen zur Handhabung der Diarrhö befolgen, beobachtet. 3,9% der auswertbaren Zyklen zeigten eine schwere Diarrhö.

Gelegentlich: Fälle von pseudomembranöser Kolitis wurden berichtet, von denen ein Fall bakteriologisch dokumentiert wurde (Clostridium difficile).

Übelkeit und Erbrechen

Bei Monotherapie:

Sehr häufig: Übelkeit und Erbrechen waren schwer bei etwa 10 % der mit Antiemetika behandelten Patienten.

Bei Kombinationstherapie:

Häufig: Es wurde eine geringere Häufigkeit von schwerer Übelkeit und Erbrechen beobachtet (2,1 % bzw. 2,8 % der Patienten).

Dehydration

Häufig: Episoden von Dehydratation, im Allgemeinen verbunden mit Diarrhö und/oder Erbrechen, wurden berichtet.

Gelegentlich: Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotonie oder Herz-KreislaufVersagen wurden bei Patienten beobachtet, die verbunden mit Diarrhö und/oder Erbrechenunter Episoden von Dehydration litten.

Andere Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Obstipation im Zusammenhang mit Irinotecan und/oder Loperamid wurde mit folgender Verteilung beobachtet:

-    während einer Monotherapie: bei weniger als 10 % der Patienten;

-    während einer Kombinationstherapie: bei 3,4 % der Patienten.

Gelegentlich: Intestinaler Obstruktion, Ileus oder gastrointestinalen Blutungen. Selten: Kolitis, einschließlich Typhlitis, ischämischer und ulzerativer Kolitis und intestinale Perforation.

Weitere leichte Wirkungen schließen Anorexie, Bauchschmerzen und Mucositis ein

Fälle symptomatischer oder asymptomatischer Pankreatitis wurden mit einer Irinotecantherapie in Verbindung gebracht.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Neutropenie war reversibel und nicht kumulativ; die mediane Dauer bis zum Nadir betrug 8 Tage, sowohl bei Mono- als auch bei Kombinationstherapie.

Sehr häufig: Eine Neutropenie wurde bei 78,7 % der Patienten beobachtet und war bei 22,6 % der Patienten schwer (Neutrophilenzahl < 500/mm³). Von den evaluierbaren Zyklen zeigten 18 % eine Neutrophilenzahl unter 1.000 Zellen/mm3, darunter 7,6 % mit einer Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/mm3.

Eine vollständige Erholung war im Allgemeinen bis Tag 22 erreicht.

Eine Anämie wurde bei etwa 58,7 % der Patienten berichtet (8 % mit einem Hämoglobinwert

< 8 g/dl und 0,9 % mit Hämoglobin < 6,5 g/dl).

Infektiöse Episoden traten bei etwa 10,3 % der Patienten auf (2,5 % der Zyklen)

Häufig: Fieber mit schwerer Neutropenie wurde bei 6,2 % der Patienten und in 1,7 % der Zyklen berichtet.

Infektiöse Episoden waren bei etwa 5,3 % der Patienten (1,1 % der Zyklen) mit schwerer Neutropenie verbunden und führten 2 Fällen zum Tod.

Eine Thrombozytopenie (< 100.000 Zellen/mm3) wurde bei 7,4 % der Patienten und in 1,8 % der Zyklen beobachtet mit einer Thrombozytenzahl < 50.000 Zellen/mm3 bei 0,9% der Patienten und in 0,2 % der Zyklen.

Fast alle Patienten zeigten eine Erholung bis Tag 22.

Bei Kombinationstherapie:

Sehr häufig: Eine Neutropenie wurde bei 82,5% der Patienten beobachtet und war bei 9,8% der Patienten schwer (Neutrophilenzahl < 500/mm³). Von den evaluierbaren Zyklen zeigten 67,3% eine Neutrophilenzahl unter 1.000/mm3, darunter 2,7% mit einer Neutrophilzahl < 500 Zellen/ mm3.

Eine vollständige Erholung war im Allgemeinen innerhalb von 7 - 8 Tagen erreicht.

Eine Anämie wurde bei 97,2 % der Patienten berichtet (2,1 % mit Hämoglobinwert von < 8 g/dl). Eine Thrombozytopenie (< 100.000 Zellen/mm3) wurde bei 32,6 % der Patienten und in 21,8 % der Zyklen beobachtet. Es wurde keine schwere Thrombozytopenie (< 50.000 Zellen/mm3) beobachtet.

Häufig: Fieber mit schwerer Neutropenie wurde bei 3,4% der Patienten und in 0,9% der Zyklen berichtet.

Infektiöse Episoden traten bei etwa 2% der Patienten auf (0,5% der Zyklen) und waren bei etwa 2,1% der Patienten (0,5% der Zyklen) mit schwerer Neutropenie verbunden und fuhrten in einem Fall zum Tod.

Sehr selten: Nach Markteinführung wurde ein Fall einer peripheren Thrombozytopenie mit Anti-Thrombozyten-Antikörpern berichtet.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Niereninsuffizienz, Hypotonie oder Herz-Kreislauf-Versagen wurde bei Patienten beobachtet, die unter einer Sepsis litten.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fieber ohne Infektionen und ohne begleitende schwere Neutropenie trat bei 12% der mit einer Monotherapie behandelten Patienten auf.

Häufig: Akutes cholinerges Syndrom

Ein schweres vorübergehendes akutes cholinerges Syndrom wurde bei 9 % der mit einer Monotherapie behandelten Patienten und bei 1,4 % der mit einer Kombinationstherapie behandelten Patienten beobachtet. Als Hauptsymptome definiert waren eine früh einsetzende Diarrhö und verschiedene andere Symptome wie Bauchschmerzen, Konjunktivitis, Rhinitis, Hypotonie, Vasodilatation, Schwitzen, Schüttelfrost, Unwohlsein, Schwindelgefühl, Sehstörungen, Miosis, Tränenfluss und vermehrter Speichelfluss, die während oder innerhalb von 24 Stunden nach der Irinotecaninfusion auftraten. Diese Symptome verschwinden nach Verabreichung von Atropin (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Asthenie war bei weniger als 10 % der mit einer Monotherapie behandelten Patienten und bei 6,2 % der mit einer Kombinationstherapie behandelten Patienten schwer.

Der kausale Zusammenhang mit Irinotecan konnte nicht eindeutig nachgewiesen werden.

Fieber ohne Infektion und ohne gleichzeitige schwere Neutropenie trat bei 6,2 % der mit einer Kombinationstherapie behandelten Patienten auf.

Gelegentlich: Leichte Reaktionen an der Infusionsstelle wurden berichtet.

Herzerkrankungen

Selten: Hypertonie während oder nach der Infusion.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumes und Mediastinums

Gelegentlich: Interstitielle Lungenerkrankung in Form von Lungeninfiltraten. Frühzeitig einsetzende Wirkungen wie Dyspnoe wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Haut und des Unterzellgewebes

Sehr häufig: Reversible Alopezie.

Gelegentlich: Leichte Hautreaktionen

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: leichte allergische Reaktionen.

Selten: anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Frühzeitig einsetzende Wirkungen wie Muskelkontraktionen oder -krämpfe und Parästhesien wurden berichtet.

Untersuchungen

Sehr häufig:

Bei einer Kombinationstherapie wurde ein vorübergehendes Ansteigen (Grad 1 und 2) der Serumspiegel entweder der SGPT (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase), der SGOT (Serum-Glutamat-Oxalacaetat-Transaminase), der alkalischen Phosphatase oder des Bilirubins bei 15 %, 11 %, 11 % bzw. 10 % der Patienten bei Abwesenheit progressiver Lebermetastasen beobachtet.

Häufig: Bei einer Monotherapie wurden vorübergehende leichte bis mittelschweres Ansteigen der Serumspiegel entweder der Transaminasen, der alkalischen Phosphatase oder des Bilirubins bei 9,2 %, 8,1 % bzw. 1,8 % der Patienten bei Abwesenheit progressiver Lebermetastasen beobachtet.

Ein vorübergehender leichter bis mittelschweres Ansteigen der Serumspiegel von Kreatinin wurde bei 7,3 % der Patienten beobachtet.

Bei der Kombinationstherapie wurden vorübergehende Grad 3 Serumspiegel von Bilrubin bei 1% der Patienten beobachtet.

Sehr selten: Ansteigen von Amylase und/oder Lipase.

Selten: Hypokaliämie und Hyponatriämie, meist in Verbindung mit Diarrhö und Erbrechen

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr selten: Vorübergehende Sprachstörungen in Verbindung mit der Infusion von Irinotecan.

4.9    Überdosierung

Es gab Berichte von Überdosierung nach Dosen bis etwa zum Doppelten der empfohlenen therapeutischen Dosis, was tödlich sein kann. Die signifikantesten Nebenwirkungen, die berichtet wurden, waren schwere Neutropenie und schwerer Durchfall. Es gibt kein bekanntes Antidot für Irinotecan. Es ist eine maximale unterstützende Versorgung einzuleiten, um eine Dehydratation aufgrund von Diarrhö zu verhindern und infektiöse Komplikationen zu behandeln.

5.    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische and immunmodulierende Wirkstoffe.

Zytostatischer Topoisimerase I Inhibitor. ATC Code: L01XX19 Experimentelle Daten

Irinotecan ist ein halbsynthetisches Derivat von Camptothecin. Es ist ein antineoplastischer Wirkstoff, der als spezifischer Inhibitor der DNA-Topoisomerase I agiert. Es wird in den meisten Geweben durch die Carboxylesterase zu SN-38 metabolisiert, das sich in gereinigter Topoisomerase I als aktiver als Irinotecan und gegen verschiedene murine und humane Tumorzelllinien als zytotoxischer als Irinotecan erwies. Die Hemmung der DNA-Topoisomerase I durch Irinotecan oder SN-38 induziert Einzelstrang-DNA-Läsionen, die die Replikationsgabel der DNA blockieren und für die Zytotoxizität verantwortlich sind. Diese zytotoxische Aktivität erwies sich als zeitabhängig und war spezifisch für die S-Phase.

In vitro wurden Irinotecan und SN-38 durch das P-Glycoprotein MDR nicht signifikant erkannt und zeigten zytotoxische Aktivitäten gegen Doxorubicin- und Vinblastin-resistente Zelllinien.

Zudem besitzt Irinotecan eine breite Antitumoraktivität in vivo gegen murine Tumormodelle (P03 Adenokarzinom am Ductus pancreaticus, MA16/C MammaAdenokarzinom, C38 und C51 Kolon-Adenokarzinome) und gegen humane Xenotransplantate (Co-4-Kolon-Adenokarzinom, Mx-1 Mamma-Adenokarzinom, ST-15 und SC-16 Gastro-Adeno-karzinome). Irinotecan ist auch aktiv gegen Tumoren (Vincristin- und Doxorubicin-resistente P388-Leukämien).

Neben der Antitumoraktivität von Irinotecan ist der wichtigste pharmakologische Wirkung von Irinotecan die Hemmung der Acetylcholinesterase.

Klinische Daten

Bei Kombinationstherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierten kolorektalem Karzinoms

Bei Kombinationstherapie mit Folinsäure und 5-Fluorouracil

Eine Phase-III-Studie wurde mit 385 nicht unbehandelten Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom durchgeführt, die entweder mit dem 2 -wöchentlichen oder dem wöchentlichen Dosierungsschema behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.2). Bei dem

2-wöchentlichen Schema folgte an Tag 1 der Verabreichung von Irin otecan 180 mg/m² einmal alle 2 Wochen eine Infusion von Folinsäure (200 mg/ m² als 2-stündige intravenöse Infusion) und mit 5-Fluorouracil (400 mg/ m² als intravenöser Bolus, gefolgt von 600 mg/ m² als 22-stündige intravenöse Infusion). An Tag 2 werden Folinsäure und 5-Fluorouracil in gleicher Dosierung und nach dem gleichen Schema verabreicht. Bei dem wöchentlichen Schema folgte der Verabreichung von 80 mg/ m² Irinotecan eine Infusion von Folinsäure (500 mg/ m² als 2-stündige intravenöse Infusion) und an schließend 5-Fluorouracil (2300 mg/ m² als 24-stündige intravenöse Infusion) über 6 Wochen.

In der Studie zur Kombinationstherapie mit den beiden oben beschriebenen Regimen wurde die Wirksamkeit von Irinotecan bei 198 behandelten Patienten beurteilt:

	Kombinationsth erapie (beide Dosierung s- schemata) (n = 198)		Wöchentliches Dosierung s- schemata		Zweiwöchentlich es Dosierungs -schemata
			(n = 50)		(n = 148)
	Irinoteca n +5FU/FA	5FU/ FA	Irinoteca n +5FU/FA	5FU/ FA	Irinoteca n +5FU/FA	5FU/ FA
Ansprechrate (%)	40.8 *	23.1 *	51.2 *	28.6 *	37.5 *	21.6 *
p-Wert	P<0.001		P=0.045		P=0.005
Mediane Zeit bis zur Progressio n (Monate)	6.7	4.4	7.2	6.5	6.5	3.7
p-Wert	P<0.001		NS		P=0.001
Mediane Ansprechd auer (Monate)	9.3	8.8	8.9	6.7	9.3	9.5
p-Wert	NS		P=0.043		NS
Mediane Ansprech- und Stabilisieru ngsdauer (Monate)	8.6	6.2	8.3	6.7	8.5	5.6
p-Wert	P<0.001		NS		P=0.003
Mediane Zeit bis zum Versagen der Behandlun g (Monate)	5.3	3.8	5.4	5.0	5.1	3.0
p-Wert	P=0.0014		NS		P<0.001

Mediane Überleben( Monate)	16.8	14.0	19.2	14.1	15.6	13.0
p-Wert	P=0.028		NS		P=0.041

5FU - 5-Fluorouracil

FA - Folsäure

NS - nicht signifikant

* - per Protokoll Populationsanalyse

Im wöchentlichen Dosierungsschema betrug die Häufigkeit einer schweren Diarrhö 44,4 % bei Patienten, die mit Irinotecan in Kombination mit 5FU/FA behandelt wurden, und 25,6 % bei Patienten, die mit 5FU/FA allein behandelt wurden. Die Häufigkeit schwerer Neutropenie (Neutrophilenzahl < 500 Zellen/mm³) betrug 5,8 % bei Patienten, die mit Irinotecan in Kombination mit 5FU/FA behandelt wurden, und 2,4 % bei Patienten, die mit 5FU/FA allein behandelt wurden.

Zusätzlich war die mediane Zeit bis zur definitiven Verschlechterung des Performance Status in der Irinotecan-Kombinationsgruppe signifikant länger, als in der Gruppe, die mit 5FU/FA allein erhielt(p = 0,046).

DieLebensqualität wurde in dieser Phase-III-Studie unter Verwendung des EORTC QLQ-C30 Fragebogens beurteilt. Der Zeitpunkt bis zu einer definitiven Verschlechterung trat in den Irinotecangruppen konstant später auf. Die Entwicklung des Allgemeinen Gesundheits-zustandes/der Lebensqualität war, obgleich nicht signifikant, in der Irinotecan-Kombinationsgruppe geringfügig besser,was zeigt, dass die Wirksamkeit von Irinotecan in Kombination erreicht werden kann, ohne die Lebensqualität zu beeinträchtigen.

Bei Kombination mit Bevacizumab

Eine randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte klinische Phase-III-Studie untersuchte Bevacizumab in Kombination mit Irinotecan/5FU/FA als Erstlinienbehandlung bei metastasiertem Karzinom von Kolon oder Rektum (Studie AVF2107g). Der Hinzufügen von Bevacizumab zur Kombination Irinotecan/5FU/FA führte zu einer statistisch signifikanten Zunahme des Gesamtüberlebens. Der klinische Nutzen, gemessen anhand des Gesamtüberlebens, wurde in allen pra-spezifizierten Patientengruppen gesehen, einschließlich derer, die durch Alter, Geschlecht, Performance Status, Lokalisation des Primärtumors, Anzahl der beteiligten Organe und Dauer der metastasierten Erkrankung definiert sind. Es wird auch auf die Zusammenfassung der Merkmale von Bevacizumab verwiesen. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit auf Studie AVF2107g sind in unterstehender Tabelle zusammengefasst.

	AVF2107g
	Arm 1 Irinotecan/5FU/FA + Placebo	Arm 2 Irinotecan/5FU/FA + Avastina
Anzahl der Patienten	411	402
Gesamtüberlebenszeit
Mediane Zeit (Monate)	15.6	20.3
95 % Konfidenzintervall	14.29-16.99	18.46-24.18

Risiko-Quotient (Hazard ratio)b		0.660
p-Wert		0.00004
Progressionsfreies Überlebens
Mediane Zeit (Monate)	6.2	10.6
Risiko-Quotient (Hazard ratio)		0.54
p-Wert		<0.0001
Gesamtansprechrate gesamt
Rate (%)	34.8	44.8
95 % Vertrauensgrenzen	30.2-39.6	39.9-49.8
p-Wert		0.0036
Ansprechdauer
Mediane Zeit (Monate)	7.1	10.4
25-75 Perzentile (Monate)	4.7-11.8	6.7-15.0

^a5 mg/kg alle 2 Wochen ^bIn Bezug zum Kontrollarm

Bei Monotherapie zurZweitlinienbehandlung desmetastasierten kolorektalen Karzinom:

Klinische Studien der Phasen II/III wurden mit dem dreiwöchentlichen Dosierungsschema an mehr als 980 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom durchgeführt, bei denen ein vorangegangenes 5-FU-Therapie versagt hatte. Die Wirksamkeit von Irinotecan wurde bei 765 Patienten unter 5-FU bei Studieneintritt beurteilt.

	Phase III
	Irinotecan versus unterstützende Behandlung			Irinotecan versus 5FU
	Irinotecan	Unterstützende Behand lung	p-Werte	Irinotecan	5FU	p-Werte
	n=183	n=90		n=127	n=129
Progressionsfreies Über-leben nach 6 Monaten (%)	NE	NE		33.5 *	26.7	P=0.03
Überlebensrate nach 12 Monaten	36.2 *	13.8	P=0.0001	44.8 *	32.4	P=0.0351

(%)
Medianes Überlebensrate (Monate)	9.2*	6.5	P=0.0001	10.8*	8.5	P=0.0351

NE: Nicht ermittelt

* Statistisch signifikanter Unterschied

In Phase-II-Studien, durchgeführt mit 455 Patienten mit dem dreiwöchentlichen Dosierungsschema, betrug das progressionsfreie Überleben nach 6 Monaten von 30% und das mediane Überleben betrug 9 Monate. Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 18 Wochen.

Zusätzlich wurden nicht vergleichende Phase-II-Studien an 304 Patienten durchgeführt, die mit einem wöchentlichen Dosierungsregime, mit einer Dosierung von 125 mg/m², verabreicht als intravenöse Infusion über 90 Minuten für 4 aufeinander folgende Wochen, gefolgt von einer 2 Wochen Behandlungspause. In diesen Studien betrug die mediane Zeit bis zur Progression 17 Wochen und das mediane Überleben betrug 10 Monate. Beim wöchentlichen Dosierungsschema wurde bei 193 Patien ten mit einer Anfangsdosierung von 125 mg/m², verglichen mit dem 3-wöchent-lichen Dosierungsschema, ein ähnliches Sicherheitsprofil beobachtet. Der mediane Zeitpunkt des Auftretens des ersten flüssigen Stuhls war Tag 11.

Bei Kombination mit Cetuximab nach Versagen einer Irinotecan enthaltenden zytotoxischen Therapie:

Die Wirksamkeit der Kombination von Cetuximab mit Irinotecan wurde in zwei klinischen Studien untersucht. Die Kombinationsbehandlung erhielten insgesamt 356 Patienten mit EGFR-exprimierendem metastasierendem kolorektalem Karzinom, bei denen eine Irinotecan enthaltende zytotoxische Therapie kürzlich versagt hatte, und die einen Karnofsky Performance Status von mindestens 60 aufwiesen, von denen die Mehrzahl aber einen Karnofsky Performance Status >80 hatte.

EMR 62 202-007: Diese randomisierte Studie verglich die Kombination von Cetuximab und Irinotecan (218 Patienten) mit einer Cetuximab-Monotherapie (111 Patienten).

IMCL CP02-9923: Diese einarmige offene Studie untersuchte die Kombinationstherapie bei 138 Patienten.

Die Wirksamkeitsdaten aus diesen Studien sind in untenstehender Tabelle zusammengefasst:

Studie n ORR    DCR    PFS (Monate) OS (Monate)

n (%)    95%CI n 95%CI Median 95% Median 95%

(%)    CI

Cetuximab + Irinotecan
EMR 218 62 202 007		50 (22.9)	17.5, 121 48.6, 4.1 29.1 (55.5) 62.2				2.8,	8.6	7.6,
IMCL CP02 -9923	138	21 (15.2)		9.7, 22.3	84 (60.9)	52.2, 69.1	2.9	2.6,	8.4	7.2,

Cetuximab

EMR 111 12 (10.8)    5.7,    36    23.9,    1.5    1.4,    6.9    5.6,

62    18.1    (32.4) 42.0

202

007

CI = Konfidenzinterval, DCR = Krankenheitskontrollrate/ Disease Control Rate (Patienten mit komplettem Ansprechen, partiellem Ansprechen oder stabiler Erkrankung über mindest. 6 Wochen), ORR = objektive Ansprech rate (Patienten mit komplettem oder partiellem Ansprechen), OS = Gesamt überleben/ Overall Survival , PFS = progressionsfreies Überleben

Die Wirksamkeit der Kombination aus Cetuximab und Irinotecan war der einer Cetuximab-Monotherapie im Hinblick auf die objektive Ansprechrate (ORR), die Disease Control Rate (DCR) und das progressionsfreie Überleben (PFS) überlegen. In der randomisierten Studie wurden keine Auswirkungen auf das Gesamtüberleben nachgewiesen (Risiko-Quotient / 0,91, p = 0,48).

Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Daten

Die Intensität der bei Irinotecan hauptsächlich anzutreffenden Toxizitäten (z.B. Leukoneutropenie und Diarrhö) hängt mit der Exposition (AUC) gegenüber der Muttersubstanz und dem Metaboliten SN-38 zusammen. Signifikante Korrelationen wurden zwischen der hämatologischen Toxizität (Abnahme der weißen Blutzellen und Neutrophilen am Nadir) oder der Intensität der Diarrhö und den AUC-Werten von sowohl Irinotecan als auch des Metaboliten SN-38 bei der Monotherapie beobachtet.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

In einer Phase-I-Studie mit 60 Patienten mit einem Dosierungsregime bestehend aus einer 30-minütigen intravenösen Infusion von 100 bis 750 mg/ m² alle 3 Wochen zeigte Irinotecan ein biphasisches oder triphasisches Eliminationsprofil. Die mittlere Plasma-Clearance betrug 15 l/h/ m² und das Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) 157 l/m². Die mittlere PlasmaHalbwertszeit der ersten Phase des triphasischen Modells betrug 12 Minuten, die der zweiten Phase 2,5 Stunden, und die Halbwertszeit der terminalen Phase betrug 14,2 Stunden. SN-38 zeigte ein biphasisches Eliminationsprofil mit einer mittleren terminalen Eliminationshalbwertszeit von 13,8 Stunden. Am Ende der Infusion der empfohlenen Dosis von 350 mg/m² betrugen die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen von Irinotecan und SN-38 7,7 ^g/ml bzw. 56 ng/ml und die mittleren Werte für die Fläche unter der Kurve (AUC) 34 ^g/ml x min bzw. 451 ng/ml x min. Eine große interindividuelle Variabilität pharmakokinetischer Parameter wurde allgemein bei SN-38 beobachtet.

Eine populationspharmakokinetische Analyse von Irinotecan wurde bei 148 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom durchgeführt, die in Phase-II-Studien mit unterschiedlichen Schemata und mit verschiedenen Dosen behandelt wurden. Die pharmakokinetischen Parameter, die mittels eines 3-Kompartment-Modells abgeschätzt wurden, waren den in Phase-I-Studien beobachteten ähnlich. Alle Studien zeigten, dass die Exposition gegenüber

Irinotecan (CPT-11) und SN-38 proportional mit der verabreichten CPT-11-Dosis ansteigt; ihre Pharmakokinetik ist unabhängig von der Anzahl der vorausgegangenen Zyklen und dem Verabreichungsschema.

In vitro, betrug die Plasmaproteinbindung für Irinotecan und SN-38 etwa 65 % bzw. 95 %..

Untersuchungen mit ¹⁴C-markiertem Arzneimittel zur Mengenbilanzierung und zum Metabolismus haben gezeigt, dass mehr als 50% einer intravenös verabreichten Irinotecan-Dosis als unverändertes Arzneimittel ausgeschieden werden, 33 % in den Faeces, hauptsächlich über die Galle, und 22 % im Urin.

Über zwei Stoffwechselwege werden jeweils mindestens 12 % einer Dosis metabolisiert:

•    Hydrolyse durch eine Carboxylesterase in den aktiven Metaboliten SN-38. SN-38 wird hauptsächlich durch Glukuronidierung und weiter durch biliäre und renale Ausscheidung eliminiert (weniger als 0,5% der Irinotecan-Dosis). Das SN-38-Glukuronid wird anschließend wahrscheinlich im Darm hydrolysiert.

•    Cytochrom P450 3A abhängige Oxidation mit resultierender Öffnung des äußeren Piperidin-Rings mit Bildung von APC (Aminopentansäurederivat) und NPC (primäres Aminderivat) (siehe Abschnitt 4.5).

Unverändertes Irinotecan ist die hauptsachlich Entität im Plasma hauptsächlich, gefolgt von APC, SN-38-Glukuronid und SN-38. Nur SN-38 besitzt eine signifikante zytotoxische Aktivität.

Bei Patienten mit einer Bilirubinämie zwischen dem 1,5fachen und 3fachen de r Obergrenze des Normbereichs ist die Irinotecan-Clearance um etwa 40 % reduziert. Bei diesen Patienten führt eine Irinotecan-Dosis von 200 mg/m² zu einer Arzneimittelexposition im Plasma, die der nach 350 mg/m² bei Krebspatienten mit normalen Leberparametern beobachteten vergleichbar ist.

Präklinische Daten zur Sicherheit

Irinotecan Seacross und SN-38 hat sich in vitro im Chromosomen-Aberra-tionstest an CHO-Zellen und in vivo im Mikronukleustest an Mäusen als mutagen gezeigt.

Im Ames-Test zeigte sich jedoch kein mutagenes Potenzial.

Bei Ratten, die einmal wöchentlich über 13 Wochen mit einer Maximaldosis von 150 mg/m² (das ist weniger als die Hälfte der für den Menschen empfohlenen Dosis) behandelt wurden, sind 91 Wochen nach Beendigung der Behandlung keine behandlungsbedingten Tumoren festgestellt worden.

Toxizitätsstudien mit Irinotecan nach einmaliger und nach wiederholter Gabe wurden an Mäusen, Ratten und Hunden durchgeführt. Die wesentlichen toxischen Wirkungen wurden im hämopoetischen und lymphatischen System gefunden. Bei Hunden wurde über verzögerte Diarrhö in Verbindung mit Atrophie und fokaler Nekrose der Darmschleimhaut berichtet. Alopezie wurde ebenfalls bei Hunden beobachtet.

Die Intensität dieser Wirkungen war dosisabhängig und reversibel.

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Sorbitol (Ph. Eur.) E420 Milchsäure

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2    Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflaschen: 3 Jahre

Die chemische und physikalische in-use Stabilität nach Verdünnung in 0,9% Kochsalz-Lösung oder 5% Dextrose-Lösung wurde für 24 Stunden bei 2 bis 8°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung nach Verdünnung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, liegen in-use Lagerungszeiten und Bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders und sind normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8°C, es sei denn, die Zubereitung erfolgte unter kontrollierten und validierten sterilen Bedingungen.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Durchstechflasche in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3. Nicht einfrieren.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Irinotecan Seacross 40 mg: Eine 2-ml Typ I Durchstechflasche mit Bromobutyl-Gummistopfen, beschichtet mit Fluoropolymer und Aluminium flip-off Kappe mit Polypropylene-Disk.

Jede Durchstechflasche ist mit 13mm-Fluorotec, grauen Injektionsstoppern oder gleichwertigem, externem, charakteristischem Hohlraum für Nadeleinstich versiegelt.

Irinotecan Seacross 100 mg: Eine 5-ml Typ I Durchstechflasche mit Bromobutyl-Gummistopfen, beschichtet mit Fluoropolymer und Aluminium flip-off Kappe mit Polypropylene-Disk.

Jede Durchstechflasche ist mit 20mm-Fluorotec, grauen Injektionsstoppern oder gleichwertigem, externem, charakteristischem Hohlraum für den Nadeleinstich versiegelt.

Irinotecan Seacross 300 mg: Eine 15-ml Typ I Durchstechflasche mit Bromobutyl-Gummistopfen, beschichtet mit Fluoropolymer und Aluminium flip-off Kappe mit Polypropylene-Disk.

Jede Durchstechflasche ist mit 20mm-Fluorotec, grauen Injektionsstoppern oder gleichwertigem, externem, charakteristischem Hohlraum für den Nadeleinstich versiegelt.

Irinotecan Seacross 500 mg: Eine 25-ml Typ I Durchstechflasche mit Bromobutyl-Gummistopfen, beschichtet mit Fluoropolymer und Aluminium flip-off Kappe mit Polypropylene-Disk.

Jede Durchstechflasche ist mit 20mm-Fluorotec, grauen Injektionsstoppern oder gleichwertigem, externem, charakteristischem Hohlraum für den Nadeleinstich versiegelt.

Es werden möglicherweise dass nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung <und sonstige Hinweise zur Handhabung>

Wie bei allen antineoplastischen Wirkstoffen muss auch Irinotecan Seacross mit Vorsicht gehandhabt werden. Die Verwendung von Schutzbrille, Schutzmaske und Handschuhen ist verpflichtend.

Sollte die Irinocetan-Lösung oder Infusion in Kontakt mit der Haut kommen, ist diese sofort und reichlich mit Seife und Wasser zu waschen. Sollte die Irinocetan-Lösung oder Infusion in Kontakt mit Schleimhaut kommen, ist diese sofort mit Wasser zu spülen.

Alle zur Verdünnung und Anwending verwendeten Materialien müssen nach den Standardverfahren des Krankenhauses für Zytostatika entsorgt werden.

Vorbereitung der intravenösen Infusion zur Anwendung:

Wie alle Arzneimittel, die injiziert werden können, muss Irinotecan Seacross unter keimfreien Bedingungen zubereitet werden (siehe Abschnitt 6.3).

Wenn in den Durchstechflaschen oder nach der Rekonstitution Niederschlag sichtbar ist, muss das Produkt nach den Standardverfahren für Zytostatika entsorgt werden.

Unter keimfreien Bedingungen wird die erforderliche Menge Irinotecan-Lösung aus der Durchstechflasche mit einer kalibrierten Spritze aufgezogen und in eine(n) 250-ml-Infusionsbeutel oder -flasche mit 0,9-%iger Kochsalzlösung oder 5-%iger Dextroselösung injiziert. Die Infusion muss dann durch Drehen von Hand gründlich gemischt werden.

Entsorgung:

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen für Zytostatika zu entsorgen.

STAND DER INFORMATION

2014-07-11

11.VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig