ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

IRPAX 4 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Perindopril-Erbumin.

Eine Tablette enthält 3,338 mg Perindopril entsprechend 4 mg Perindopril-Erbumin.

Sonstiger Bestandteil: Lactose.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette.

Weiße, längliche Tablette mit einer Einkerbung auf beiden Seiten. Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hypertonie

Behandlung der Hypertonie

Herzinsuffizienz

Behandlung der symptomatischen Herzinsuffizienz

Stabile koronare Herzkrankheit

Reduzierung des Risikos von kardialen Ereignissen bei Patienten mit vorangegangenem Myokardinfarkt und/oder Revaskularisation.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Es wird empfohlen, IRPAX 4 mg einmal täglich morgens vor dem Essen einzunehmen.

Die Dosis sollte den Erfordernissen des Patienten (siehe Abschnitt 4.4) und dem Ansprechen des Blutdrucks individuell angepasst werden.

Hypertonie

IRPAX 4 mg kann als Monotherapie oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln angewandt werden.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt einmal täglich morgens 4 mg.

Bei Patienten mit stark aktiviertem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (insbesondere renovaskuläre Hypertonie, Salz- und/oder Volumenverlust, kardiale Dekompensation oder schwere Hypertonie) kann es nach der Ersteinnahme zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen. Bei diesen Patienten wird eine Anfangsdosis von 2 mg empfohlen und die Therapie sollte unter ärztlicher Aufsicht begonnen werden.

Nach einem Monat kann die Dosis auf einmal täglich 8 mg erhöht werden.

Nach Therapiebeginn mit IRPAX kann es zum Auftreten einer symptomatischen Hypotonie kommen, vor allem bei Patienten, die parallel mit Diuretika behandelt werden. Hier ist Vorsicht geboten, da diese Patienten ein Volumen- und/oder Elektrolytdefizit entwickeln können.

Falls möglich, sollte das Diuretikum 2 bis 3 Tage vor Behandlungsbeginn mit IRPAX 4 mg abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei hypertensiven Patienten, bei denen das Diuretikum nicht abgesetzt werden kann, sollte die Therapie mit IRPAX mit einer Dosierung von 2 mg begonnen werden. Die Nierenfunktion und der Serumkaliumspiegel sollten überwacht werden. Die weitere Dosierung von IRPAX 4 mg sollte je nach Ansprechen des Blutdrucks angepasst werden. Wenn nötig kann die Diuretikatherapie wieder aufgenommen werden.

Bei älteren Patienten sollte die Behandlung mit einer Dosis von 2 mg begonnen werden; nach einem Monat kann die Dosis in Abhängigkeit von der Nierenfunktion schrittweise auf 4 mg und dann, wenn nötig, auf 8 mg erhöht werden (siehe Tabelle unten).

Symptomatische Herzinsuffizienz

Es wird empfohlen, die Behandlung mit IRPAX 4 mg, welches in der Regel mit einem nicht-kaliumsparenden Diuretikum und/oder Digoxin und/oder einem Betablocker kombiniert wird, unter strenger ärztlicher Überwachung mit einer Anfangsdosis von 2 mg morgens zu beginnen. Diese Dosis kann bei guter Verträglichkeit nach 2 Wochen auf einmal täglich 4 mg erhöht werden. Die Dosisanpassung hat nach den klinischen Erfordernissen des jeweiligen Patienten zu erfolgen.

Bei schwerer Herzinsuffizienz und bei anderen Hochrisiko-Patienten (Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Neigung zu Störungen des Elektrolythaushaltes; Patienten, die gleichzeitig mit Diuretika und/ oder Vasodilatatoren behandelt werden), sollte die Behandlung unter sorgfältiger Beobachtung begonnen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit einem hohen Risiko für symptomatische Hypotonie, z. B. Patienten mit Elektrolytdefizit mit oder ohne Hyponatriämie, hypovolämische Patienten oder solche nach hochdosierter Diuretikatherapie sollten IRPAX 4 mg nach Möglichkeit erst nach Normalisierung dieser Zustände erhalten. Blutdruck, Nierenfunktion und Serumkaliumspiegel sollten sowohl vor als auch während der Behandlung mit IRPAX 4 mg engmaschig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Stabile koronare Herzkrankheit

Die Behandlung mit IRPAX 4 mg sollte mit einer Dosis von einmal täglich 4 mg über 2 Wochen eingeleitet werden und dann, in Abhängigkeit von der Nierenfunktion und bei guter Verträglichkeit der 4-mg-Dosis, auf einmal täglich 8 mg erhöht werden.

Ältere Patienten sollten eine Woche lang einmal täglich 2 mg einnehmen, dann in der nächsten Woche einmal täglich 4 mg, bevor die Dosierung auf einmal täglich 8 mg erhöht wird, in Abhängigkeit von der Nierenfunktion (siehe Tabelle 1 „Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion“). Die Dosis sollte nur erhöht werden, wenn die vorangegangene niedrigere Dosis gut vertragen wurde.

Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Die Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte auf der Grundlage der Kreatinin-Clearance entsprechend nachstehender Tabelle 1 erfolgen:

Tabelle 1: Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion

* Die Dialyse-Clearance von Perindoprilat ist 70 ml/min. Für Dialysepatienten wird die Einnahme nach der Dialyse empfohlen.

Dosisanpassung bei eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung nötig (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahre)

Daten über Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor. Daher wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen Perindopril, einen der sonstigen Bestandteile oder einen anderen ACE-Hemmer;

• Angioödem in der Anamnese in Verbindung mit vorausgegangener ACE-Hemmer-Therapie;

• Hereditäres oder idiopathisches Angioödem;

• Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Stabile koronare Herzkrankheit

Falls während des ersten Monats der Behandlung mit Perindopril eine (mehr oder weniger schwerwiegende) Episode instabiler Angina pectoris auftritt, ist eine sorgfältige Nutzen-/Risiko-Abwägung vorzunehmen, bevor die Behandlung fortgesetzt wird.

Hypotonie

ACE-Hemmer können einen Blutdruckabfall verursachen. Symptomatische Hypotonie wird selten bei Patienten mit unkomplizierter Hypertonie beobachtet und tritt eher bei Patienten mit reduziertem Plasmavolumen, verursacht z.B. durch Diuretika, kochsalzarme Diät, Dialyse, Diarrhö oder Erbrechen, oder solchen mit schwerer Renin-abhängiger Hypertonie auf (siehe Abschnitt 4.5 und 4.8). Symptomatische Hypotonie wurde auch bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz, mit oder ohne begleitender Niereninsuffizienz, beobachtet. Diese tritt am ehesten bei Patienten mit Herzinsuffizienz höherer Stadien auf, was sich in der Anwendung hochdosierter Schleifendiuretika, Hyponatriämie oder einer funktionellen Einschränkung der Nierenfunktion widerspiegelt. Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine symptomatische Hypotonie sind zu Beginn der Therapie und bei der Dosisanpassung engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.2 und 4.8). Ähnliches gilt für Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen oder zerebrovaskulären Erkrankungen, bei denen ein starker Blutdruckabfall einen Myokardinfarkt oder einen zerebrovaskulären Zwischenfall auslösen kann.

Bei Auftreten einer Hypotonie ist der Patient in Rückenlage zu bringen und, wenn nötig, kann eine isotonische Kochsalzlösung (intravenöse Infusion) gegeben werden. Eine vorübergehende Hypotonie ist keine Kontraindikation für die Fortsetzung der Behandlung, die problemlos wieder aufgenommen werden kann, sobald der Blutdruck nach einer Erhöhung des Plasmavolumens wieder angestiegen ist.

Bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, die normo- oder hypoton sind, kann es unter IRPAX 4 mg zu einer weiteren Senkung des Blutdrucks kommen. Diese Wirkung ist vorhersehbar und für gewöhnlich kein Grund für einen Therapieabbruch. Kommt es zur symptomatischen Hypotonie sollte eine Dosisreduktion oder die Beendigung der Behandlung mit IRPAX 4 mg in Erwägung gezogen werden.

Aorten- oder Mitralklappenstenose / Hypertrophische Kardiomyopathie

Wie andere ACE-Hemmer ist IRPAX 4 mg bei Patienten mit Mitralklappenstenose und einer Ausflussbehinderung aus dem linken Ventrikelwie Aortenstenose oder hypertrophischer Kardiomyopathie vorsichtig anzuwenden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) ist die Anfangsdosis von Perindopril entsprechend der Kreatinin-Clearance des Patienten (siehe Abschnitt 4.2) sowie in Abhängigkeit vom Ansprechen des Patienten auf die Therapie anzupassen. Regelmäßige Überwachung von Kalium und Kreatinin ist bei diesen Patienten notwendig (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz kann ein, durch den Beginn einer Therapie mit ACE-Hemmern ausgelöster, Blutdruckabfall zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Eine akute, für gewöhnlich reversible Niereninsuffizienz wurde in solchen Fällen beobachtet.

Bei einigen Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Nierenarterie bei Einzelniere wurden unter ACE-Hemmern Erhöhungen des Serumharnstoff- und Kreatininspiegels beobachtet, die üblicherweise nach Therapieende reversibel sind. Ein solches Risiko besteht vor allem bei Patienten mit Niereninsuffizienz.Bei gleichzeitigem Vorliegen einer renovaskulären Hypertonie besteht ein erhöhtes Risiko für schwere Hypotonie und Niereninsuffizienz. Bei diesen Patienten muss die Therapie unter strenger medizinischer Überwachung mit niedrigen Initialdosen und sorgfältiger Dosistitration begonnen werden. Diuretika können ein zusätzlicher Risikofaktor sein; sie müssen abgesetzt und die Nierenfunktion während der ersten Behandlungswochen mit IRPAX 4 mg kontrolliert werden.

Bei einigen Bluthochdruckpatienten ohne vorbestehende manifeste Nierengefäßerkrankung kam es zu einem leichten und vorübergehenden Anstieg des Serumharnstoffs und des Serumkreatinins, vor allem wenn IRPAX 4 mg gleichzeitig mit einem Diuretikum verabreicht wurde. Dies tritt eher bei Patienten mit vorbestehender Nierenschädigung auf. Eine Dosisreduktion und/oder Therapieabbruch des Diuretikums und/oder IRPAX 4 mg können notwendig sein.

Hämodialyse-Patienten

Es liegen Berichte über anaphylaktoide Reaktionen bei Patienten vor, die unter Therapie mit ACE-Hemmern eine Dialyse mit high-flux-Membranen erhielten. Bei solchen Patienten sollte eine andere Dialysemethode beziehungsweise ein Antihypertensivum mit anderem Wirkansatz erwogen werden.

Nierentransplantation

Für Patienten nach einer Nierentransplantation liegen keine Daten zur Anwendung von IRPAX 4 mg vor.

Überempfindlichkeit/Angioödem

Ein Angioödem des Gesichts, der Gliedmaßen, Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes wurde in seltenen Fällen bei Patienten, die mit ACE-Hemmern einschließlich IRPAX 4 mg behandelt wurden, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Dies kann zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung auftreten. In solchen Fällen muss IRPAX 4 mg unverzüglich abgesetzt und der Patient sorgfältig überwacht werden bis die Symptome vollständig abgeklungen sind. Bei Schwellungen, die auf Gesicht und Lippen beschränkt waren, war der Verlauf im Allgemeinen ohne Behandlung rückläufig, wobei Antihistaminika zur Linderung der Symptome hilfreich waren.

In Verbindung mit einem Kehlkopfödem kann das Angioödem tödlich sein. Wenn Zunge, Glottis oder der Kehlkopf betroffen sind und somit die Gefahr einer Atemwegsobstruktionbesteht, müssen sofort die entsprechenden Notfallmaßnahmen getroffen werden. Dies kann die Verabreichung von Adrenalin beinhalten und/oder Maßnahmen zur Atemwegssicherung. Bis zum vollständigen und anhaltenden Abklingen der Symptome muss der Patient unter strenger medizinischer Überwachung bleiben.

Bei Patienten mit Angioödem in der Anamnese, das nicht durch einen ACE-Hemmer bedingt war, kann ein erhöhtes Risiko eines Angioödems bei der Anwendung von ACE-Hemmern bestehen (siehe Abschnitt 4.3).

Selten wurde von einem intestinalen Angioödem bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten berichtet. Diese Patienten litten unter abdominalen Schmerzen (mit oder ohne Übelkeit und Erbrechen); in manchen Fällen trat dabei vorher kein Angioödem im Gesicht auf und C1-Esterase-Spiegel waren normal. Das Angioödem wurde mit Untersuchungsmethoden einschließlich abdominaler CT-Untersuchung, Ultraschall oder während einer Operation diagnostiziert; die Symptome klangen nach Absetzen des ACE-Hemmers ab. Ein intestinales Angioödem sollte in die Differentialdiagnose von mit ACE-Hemmern behandelten Patienten, die unter abdominalen Schmerzen leiden, mit einbezogen werden.

Anaphylaktoide Reaktionen bei LDL-Apherese

Selten traten bei Patienten, die ACE-Hemmer während einer LDL (low density lipoprotein)-Apherese mit Dextransulfat erhielten, lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen auf. Diese Reaktionen konnten vermieden werden, wenn der ACE-Hemmer vorübergehend vor jeder Apherese abgesetzt wurde.

Anaphylaktische Reaktionen bei Desensibilisierung

Bei Anwendung von ACE-Hemmern im Rahmen einer Desensibilisierung (z.B. gegen Insektengifte) traten anaphylaktoide Reaktionen auf. Bei diesen Patienten konnten diese Reaktionen durch vorübergehendes Absetzen des ACE-Hemmers vermieden werden, traten aber bei versehentlicher erneuter Einnahme wieder auf.

Leberinsuffizienz

Selten wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Zusammenhang gebracht, das mit cholestatischem Ikterus beginnt, sich zu einer schweren hepatischen Nekrose entwickelt und manchmal zum Tod führt. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht bekannt. Patienten, die unter ACE-Hemmertherapie eine Gelbsucht entwickeln oder deutlich erhöhte Leberenzymwerte zeigen, müssen den ACE-Hemmer absetzen und einer entsprechenden Nachbehandlung unterzogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Neutropenie/Agranulozytose/Thrombozytopenie/Anämie

Neutropenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie wurden bei Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne weitere komplizierende Faktoren tritt eine Neutropenie nur selten auf. Perindopril sollte bei Patienten mit kollagenösen vaskulären Erkrankungen, immunsuppressiver Therapie, Behandlung mit Allopurinol oder Procainamid oder einer Kombination dieser komplizierenden Faktoren nur mit äußerster Vorsicht angewendet werden, vor allem, wenn eine Einschränkung der Nierenfunktion besteht. Manche dieser Patienten entwickelten eine schwere Infektion, die vereinzelt auch auf intensive Antibiotikatherapie nicht ansprach. Falls Perindopril bei solchen Patienten angewendet wird, wird geraten, die Leukozytenzahl regelmäßig zu überprüfen und die Patienten anzuhalten, jegliche Anzeichen einer Infektion (z.B. Halsentzündung, Fieber) zu melden.

Ethnische Unterschiede

Die Inzidenz für ein Angioödem ist beiPatienten mit schwarzer Hautfarbe höher als bei Patienten anderer Hautfarbe. Es besteht die Möglichkeit dass Perindopril, wie auch andere ACE-Hemmer, den Blutdruck bei schwarzen Patienten weniger senkt als bei Patienten anderer Hautfarbe, möglicherweise weil die Prävalenz eines niedrigen Renin-Spiegels bei Bluthochdruckpatienten schwarzer Hautfarbe höher ist.

Husten

Das Auftreten von Husten wurde in Zusammenhang mit ACE-Hemmern berichtet. Charakteristischerweise ist der Husten nicht produktiv, persistierend und verschwindet nach Absetzen der Therapie. Bei der Differentialdiagnose eines Hustens sollte ein ACE-Hemmer- induzierter Husten daher in Betracht gezogen werden.

Chirurgischer Eingriff / Anästhesie

Bei Patienten, die im Rahmen eines größeren chirurgischen Eingriffs oder einer Anästhesie mit Arzneimitteln behandelt werden, die eine Blutdrucksenkung bewirken, kann IRPAX 4 mg die Bildung von Angiotensin II infolge einer kompensatorischen Renin-Freisetzung hemmen. Die Behandlung sollte daher einen Tag vor dem chirurgischen Eingriff abgesetzt werden. Eine Hypotonie, die auf einen derartigen Mechanismus zurückgeführt wird, kann durch Volumenexpansion behoben werden.

Hyperkaliämie

Erhöhungen des Kaliumspiegels wurden bei einigen Patienten, die ACE-Hemmer einschließlich Perindopril einnahmen, beobachtet. Patienten mit Risiko für die Entwicklung einer Hyperkaliämie sind jene mit Niereninsuffizienz, einer Verschlechterung der Nierenfunktion, höherem Alter (> 70 Jahre), nicht eingestelltem Diabetes mellitus oder zwischenzeitlichen Vorkommnissen, besonders Dehydratation, akuter kardialer Dekompensation, metabolischer Acidose und der gleichzeitigen Einnahme von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid), Kaliumsupplementen oder kaliumhaltigen Salzersatzmitteln; oder jene Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, die zu einer Erhöhung des Serumkaliumspiegels führen (z.B. Heparin). Die Einnahme von Kaliumsupplementen, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzersatzmitteln kann, vor allem bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliumspiegels führen. Eine Hyperkaliämie kann schwerwiegende, manchmal lebensbedrohende Arrhythmien verursachen. Wenn die gleichzeitige Einnahme der o.g. Arzneimittel angemessen erscheint, sollten diese mit Vorsicht angewandt und der Serumkaliumspiegel häufig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Diabetiker

Bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, sollte der Blutzuckerspiegel während des ersten Therapiemonates mit einem ACE-Hemmer engmaschig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Lithium

Eine Kombination von Lithium und Perindopril ist generell nicht empfehlenswert (siehe Abschnitt 4.5).

Kaliumsparende Diuretika, Kaliumsupplemente oder kaliumhaltige Salzersatzmittel

Die Kombination von Perindopril mit kaliumsparenden Diuretika, Kaliumsupplementen oder kaliumhaltigen Salzersatzmitteln ist generell nicht empfehlenswert (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Sonstige Bestandteile

Da die Tabletten Lactose enthalten, sollten Patienten mit den seltenen Erbkrankheiten wie Galactose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Lapp-Lactase-Mangel dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Diuretika

Bei Patienten unter einer Diuretikatherapie, kann insbesondere bei Volumen- und/oder Salzverlust nach Therapiebeginn mit einem ACE-Hemmer eine übermäßige Blutdrucksenkung auftreten. Mögliche hypotensive Effekte können reduziert werden durch vorheriges Absetzen des Diuretikums, oder durch Volumenerhöhung bzw. Salzeinnahme vor Therapiebeginn mit Perindopril in niedrigen Dosen, die langsam gesteigert werden.

Kaliumsparende Diuretika, Kaliumsupplemente oder kaliumhaltige Salzersatzmittel

Obwohl Serumkaliumspiegel üblicherweise innerhalb des Normbereiches bleiben, kann bei manchen Patienten, die mit Perindopril behandelt werden, eine Hyperkaliämie auftreten.Kaliumsparende Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kaliumsubstitution oder kaliumhaltige Salzersatzmittel können zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliumspiegels führen. Daher wird die Kombination von Perindopril mit den oben genannten Arzneimitteln nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn bei bestehender Hypokaliämie eine Begleittherapie angezeigt ist, sollte sie mit Vorsicht angewandt und der Serumkaliumspiegel häufig kontrolliert werden.

Lithium

Bei gleichzeitiger Einnahme von Lithium mit ACE-Hemmern wurde über reversible Erhöhungen des Serumlithiumspiegels und Toxizität berichtet. Eine gleichzeitige Gabe von Thiaziddiuretika kann das Risiko der Toxizität von Lithium steigern und das unter ACE-Hemmern bereits gesteigerte Risiko einer Lithiumtoxizität weiter erhöhen. Eine Therapie mit Perindopril und Lithium wird nicht empfohlen. Falls diese Kombination jedoch notwendig ist, sollte der Lithiumspiegel im Serum sorgfältig überwacht werden(siehe Abschnitt 4.4).

Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) einschließlich Acetylsalicylsäure ≥ 3 g/Tag

Die gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und nicht-steroidalen Antirheumatika (d.h. Acetylsalicylsäure in antiphlogistischer Dosierung, COX-2-Hemmer und nichtselektive NSAR) kann die antihypertensive Wirkung reduzieren. Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und NSAR kann das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion einschließlich akuten Nierenversagens und eines erhöhten Kaliumspiegels steigern, insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Einschränkung der Nierenfunktion. Diese Kombination sollte daher vor allem bei älteren Patienten mit Vorsicht angewandt werden. Die Patienten sollten gut hydriert sein und die Nierenfunktion sollte nach Beginn der Begleittherapie sowie danach in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden.

Antihypertensiva und Vasodilatatoren

Eine gleichzeitige Anwendung dieser Stoffe kann den blutdrucksenkenden Effekt von Perindopril verstärken. Die gleichzeitige Gabe von Nitroglyzerin und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren kann den Blutdruck noch weiter absenken.

Antidiabetika

Epidemiologische Studien lassen vermuten, dass die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulin, orale hypoglykämische Stoffe) eine gesteigerte Blutzuckersenkung mit Risiko einer Hypoglykämie verursachen kann. Dieses Phänomen scheint während der ersten Wochen einer Kombinationstherapie und bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung eher aufzutreten.

Acetylsalicylsäure, Thrombolytika, Betablocker, Nitrate

Perindopril kann gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure (sofern als Antithrombotikumverwendet), Thrombolytika, Betablockern und/oder Nitraten angewandt werden.

Trizyklische Antidepressiva/Antipsychotika/Anästhetika

Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Anästhetika, trizyklischer Antidepressiva und Antipsychotika mit ACE-Hemmern kann eine weitere Blutdrucksenkung verursachen(siehe Abschnitt 4.4).

Sympathomimetika

Sympathomimetika können den blutdrucksenkenden Effekt der ACE-Hemmer abschwächen.

Gold

Nitritähnliche Reaktionen (die Symptome beinhalten Gesichtsrötung, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) wurden in seltenen Fällen bei Patienten berichtet, die mit injizierbarem Gold (Natriumaurothiomalat) bei gleichzeitiger Therapie mit ACE-Hemmern einschließlich Perindopril behandelt wurden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwen­dig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters feto-toxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von IRPAX in der Stillzeit vorliegen, wird IRPAX nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

IRPAX 4 mg hat keinen direkten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, aber bei bestimmten Patienten können im Zusammenhang mit dem Absinken des Blutdrucks individuelle Reaktionen auftreten, vor allem zu Beginn der Behandlung oder bei Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln.

Infolgedessen kann die Verkehrstüchtigkeit oder Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vermindert sein.

4.8 Nebenwirkungen

Folgende Nebenwirkungen wurden unter Therapie mit Perindopril beobachtet und nach folgenden Häufigkeiten geordnet:

Sehr häufig (1/10), häufig (1/100, <1/10), gelegentlich (1/1.000, <1/100), selten (1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

In sehr seltenen Fällen wurde über ein Absinken von Hämoglobin und Hämatokrit, Thrombozytopenie, Leukopenie / Neutropenie sowie Agranulozytose oder Panzytopenie berichtet. Bei Patienten mit angeborenem G6PD-Mangel wurde in sehr seltenen Fällen über hämolytische Anämie berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Nicht bekannt:Hypoglykämie (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

Psychiatrische Erkrankungen:

Gelegentlich:Stimmungsschwankungen oder Schlafstörungen

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig:Kopfschmerzen, Benommenheit, Schwindel, Parästhesie

Sehr selten:Verwirrung

Augenerkrankungen:

Häufig:Sehstörungen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Häufig:Tinnitus

Herzerkrankungen:

Sehr selten:Arrhythmien, Angina pectoris und Myokardinfarkt, möglicherweise als Folgeerscheinung einer übermäßigen Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe Abschnitt 4.4).

Gefäßerkrankungen:

Häufig: Hypotonie und Folgeerscheinungen einer Hypotonie

Sehr selten:Schlaganfall, möglicherweise als Folgeerscheinung einer übermäßigen Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht bekannt:Vaskulitis

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Häufig:Husten, Dyspnoe

Gelegentlich:Bronchospasmen

Sehr selten:eosinophile Pneumonie, Rhinitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig:Übelkeit, Erbrechen, abdominale Schmerzen, Geschmacksstörungen, Dyspepsie, Diarrhö, Verstopfung

Gelegentlich:Mundtrockenheit

Sehr selten:Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen:

Sehr selten:Hepatitis, entweder zytolytisch oder cholestatisch (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig: Ausschlag, Pruritus

Gelegentlich: Angioödem des Gesichts, der Gliedmaßen, Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes, Urtikaria (siehe Abschnitt 4.4).

Sehr selten: Erythema multiforme

Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen:

Häufig: Muskelkrämpfe

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Gelegentlich:Niereninsuffizienz

Sehr selten:akutes Nierenversagen

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Gelegentlich:Impotenz

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Häufig:Asthenie

Gelegentlich:Schwitzen

Laboruntersuchungen:

Es kann insbesondere bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz, schwerer Herzinsuffizienz und renovaskulärer Hypertonie zu einem Anstieg von Harnstoff und Plasma-Kreatinin sowie zu Hyperkaliämie kommen, die bei Absetzen der Therapie reversibel sind.In seltenen Fällen wurden erhöhte Leberenzym- und Serumbilirubinwerte berichtet.

Klinische Studien:

In der randomisierten Phase der EUROPA-Studie wurden nur schwerwiegende unerwünschte Ereignisse erfasst. Bei nur wenigen Patienten traten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf: Bei 16 (0,3%) der 6122 Perindopril-Patienten und bei 12 (0,2%) der 6107 Placebo-Patienten. Unter den Perindopril-Patienten wurde bei 6 Patienten Hypotonie, bei 3 Patienten Angioödeme und bei einem Patienten plötzlicher Herzstillstand beobachtet. Unter Perindopril brachen mehr Patienten die Studie aufgrund von Husten, Hypotonie oder anderen Unverträglichkeiten vorzeitig ab, als unter Placebo; 6,0% (n=366) gegenüber 2,1% (n=129).

4.9 Überdosierung

Zur Überdosierung beim Menschen liegen nur begrenzte Daten vor. Zu den Symptomen, die mit einer Überdosierung von ACE-Hemmern in Verbindung gebracht wurden, zählen Hypotonie, Kreislauf­schock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Angst und Husten.

Die Behandlung der Wahl bei Überdosierung ist die Infusion von Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%). Bei auftretender Hypotonie sollte der Patient in Schocklage gebracht werden. Sofern verfügbar kann eine Infusion mit Angiotensin II und/oder intravenösen Katecholaminen in Betracht gezogen werden. Perindopril kann durch Hämodialyse aus dem Blutkreislauf entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine Schrittmacher-Therapie ist bei therapieresistenter Bradykardie angezeigt. Vitalzeichen, Serumelektrolyte und Kreatinin-Konzentrationen sollten kontinuierlich überwacht werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer, rein

ATC-Code:C09A A04

Perindopril ist ein Hemmstoff des Enzyms, welches Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt (Angiotensin Converting Enzym - ACE). Das Konversionsenzym, oder Kinase, ist eine Exopeptidase, die sowohl Angiotensin I in das vasokonstriktorische Angiotensin II als auch den Vasodilatator Bradykinin in ein inaktives Heptapeptid umwandelt. Die Hemmung von ACE resultiert in einer Reduktion von Angiotensin II im Plasma, welche zu einer gesteigerten Plasma-Reninaktivität führt (durch Hemmung des negativen Feedbacks der Reninfreisetzung) und zu einer verminderten Sekretion von Aldosteron. Da ACE Bradykinin inaktiviert, führt eine Hemmung von ACE ebenfalls zu einer gesteigerten Aktivität zirkulierender und lokaler Kallikrein-Kinin-Systeme (und damit zu einer Aktivierung des Prostaglandinsystems). Es ist möglich, dass dieser Mechanismus zur blutdrucksenkenden Wirksamkeit von ACE-Hemmern beiträgt und zum Teil für gewisse Nebenwirkungen (z.B. Husten) verantwortlich ist.

Perindopril wirkt durch seinen aktiven Metaboliten, das Perindoprilat, während die anderen Metaboliten in vitrokeine Hemmung der ACE-Aktivität zeigen.

Hypertonie

Perindopril ist in allen Schweregraden der Hypertonie wirksam: leicht, mittel, schwer; eine Reduktion des systolischen und diastolischen Blutdrucks kann sowohl im Liegen als auch im Stehen beobachtet werden.

Perindopril senkt den peripheren Gefäßwiderstand und dadurch den Blutdruck. Infolgedessen steigt die periphere Durchblutung an, jedoch ohne Effekt auf die Herzfrequenz.

In der Regel steigt der renale Blutfluss an, während die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) normalerweise unverändert bleibt.

Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird 4 bis 6 Stunden nach einmaliger Einnahme erreicht und bleibt mindestens 24 Stunden lang bestehen: die Trough-Wirksamkeit liegt bei 87-100% der Peak-Wirksamkeit.

Die Abnahme des Blutdrucks erfolgt rasch. Bei Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, wird eine Normalisierung des Blutdrucks innerhalb eines Monates erreicht und bleibt ohne Auftreten einer Tachyphylaxie bestehen.

Der Abbruch der Behandlung führt zu keinem Rebound-Effekt.

Perindopril reduziert die linksventrikuläre Hypertrophie.

Die vasodilatatorischen Eigenschaften von Perindopril wurden beim Menschen bestätigt. Es verbessert die Elastizität der großen Arterien und verringert das Media-Lumen-Verhältnis kleiner Arterien.

Eine zusätzliche Therapie mit einem Thiaziddiuretikum verursacht einen additiven Synergismus. Die Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Thiazid vermindert auch das Risiko der durch die Diuretika-Therapie induzierten Hypokaliämie.

Herzinsuffizienz

IRPAX 4 mg reduziert die Herzarbeit durch Senkung der Vorlast und Nachlast.

Studien bei Patienten mit Herzinsuffizienz belegten:

• eine Abnahme des links- und rechtsventrikulären Füllungsdruckes,

• eine Reduktion des gesamten peripheren vaskulären Widerstands,

• ein gesteigertes Herzminutenvolumen und einen verbesserten Herzindex.

In vergleichenden Studien war die erste Gabe von 2 mg Perindopril-Erbumin bei Patienten mit leichter bis mäßiger Herzinsuffizienz nicht mit einer signifikanten Blutdrucksenkung im Vergleich zu Placebo verbunden.

Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit

Die EUROPA-Studie war eine multizentrische, internationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie über den Zeitraum von 4 Jahren.

12218 Patienten im Alter von über 18 Jahren wurden randomisiert: 6110 Patienten erhielten 8 mg Perindopril und 6108 Patienten Placebo. Bei der Studienpopulation lag nachweislich eine koronare Herzkrankheit ohne klinische Zeichen einer Herzinsuffizienz vor. Insgesamt hatten 90% der Patienten bereits einen vorangegangenen Myokardinfarkt und/oder eine Revaskularisation der Koronarien. Die meisten Patienten erhielten die Studienmedikation zusätzlich zur bestehenden Therapie mit Thrombozytenaggregations-Hemmern, Lipidsenkern und Betablockern.

Primärer Endpunkt zur Wirksamkeit war die Kombination aus kardiovaskulärer Mortalität, nicht letalem Myokardinfarkt und/oder Herzstillstand mit erfolgreicher Reanimation. Die Behandlung mit einmal täglich 8 mg Perindopril führte zu einer signifikanten absoluten Reduktion beim primären Endpunkt von 1,9 % (relative Risikoreduktion von 20 %, 95 % Konfidenzintervall [9,4; 28,6] – p<0,001).

Bei Patienten mit Myokardinfarkt und/oder einer Revaskularisierung in der Anamnese war eine absolute Reduktion von 2,2 % entsprechend einer relativen Risikoreduktion von 22,4 % (95 % Konfidenzintervall [12,0; 31,6] – p<0,001) im primären Endpunkt verglichen mit Placebo zu beobachten.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Perindopril wird nach oraler Einnahme schnell resorbiert und die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb einer Stunde erreicht. Die Plasma-Halbwertszeit von Perindopril beträgt 1 Stunde.

Perindopril ist ein Prodrug. 27 % der eingenommenen Perindopril-Dosis erreicht den Blutstrom als aktiver Metabolit Perindoprilat. Zusätzlich zu dem aktiven Perindoprilat liefert Perindopril fünf Metaboliten, die alle inaktiv sind. Die höchste Plasmakonzentration von Perindoprilat wird nach 3 bis 4 Stunden erreicht.

Da durch Nahrungsaufnahme die Bildung von Perindoprilat - und damit die Bioverfügbarkeit - verringert ist, sollte Perindopril-Erbumin oral als Einzeldosis am Morgen vor dem Essen eingenommen werden.

Es wurde ein lineares Verhältnis zwischen der Perindopril-Dosis und der Plasmaexposition nachgewiesen.

Das Verteilungsvolumen für ungebundenes Perindoprilat beträgt etwa 0,2 l/kg. Die Proteinbindung von Perindoprilat an Plasma-Proteine, hauptsächlich an das Angiotensin Converting Enzym, liegt bei 20%, ist jedoch konzentrationsabhängig.

Perindoprilat wird über den Urin ausgeschieden und die terminale Halbwertszeit der ungebundenen Fraktion beträgt etwa 17 Stunden. Innerhalb von 4 Tagen wird ein steady-state erreicht.

Die Elimination von Perindoprilat ist bei älteren Patienten und auch bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder Niereninsuffizienz verlangsamt. Eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz, abhängig vom Grad der Insuffizienz (Kreatinin-Clearance), sollte angestrebt werden.

Die Clearance von Perindoprilat bei Dialyse beträgt 70 ml/min.

Die Pharmakokinetik von Perindopril ist bei Patienten mit Zirrhose verändert: die hepatische Clearance des ursprünglichen Moleküls ist halbiert. Jedoch ist die Menge des gebildeten Perindoprilats nicht vermindert und deshalb ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe Abschnitte 4.2 sowie 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien zur chronischen oralen Toxizität (Ratten und Affen) ist das Zielorgan die Niere mit reversibler Schädigung.

Mutagenität wurde weder in vitronoch bei in vivo-Studien beobachtet.

Studien zur Reproduktionstoxizität (Ratten, Mäuse, Kaninchen, Affen) ergaben keine Anzeichen einer Embryotoxizität oder Teratogenität. Jedoch wurde für die Klasse der ACE-Hemmer gezeigt, dass sie unerwünschte Effekte in der späten fetalen Entwicklung verursachen, die bei Nagern und Kaninchen zum Tod des Feten und kongenitalen Effekten führen: Nierenschäden sowie eine erhöhte peri- und postnatale Mortalität wurden beobachtet.

In Langzeitstudien bei Ratten und Mäusen wurde keine Karzinogenität festgestellt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Hochdisperses Siliciumdioxid (E551)

Magnesiumstearat (E470B)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Tabletten sind in hitzeversiegelten Blisterstreifen (PVC/Aluminium) verpackt und in Packungen zu 5, 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 112, 120 und 500 Tabletten erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Les Laboratoires Servier

22, rue Garnier

92200 Neuilly-sur-Seine

Frankreich

Örtlicher Vertreter:

Servier Deutschland GmbH

Elsenheimerstr. 53

80687 München

Telefon: (089) 5 70 95-01

Telefax: (089) 5 70 95-1 26

8. ZULASSUNGSNUMMER

66752.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

07.12.2009

10. STAND DER INFORMATION

April 2010

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig