Isdn Hexal 40 Mg Retard
Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehen Angaben
Fachinformation
(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels / SPC)
1. Bezeichnung der Arzneimittel
ISDN HEXAL® 20 mg
retard Hartkapsel, retardiert
ISDN HEXAL® 40 mg retard Hartkapsel, retardiert
ISDN HEXAL® 60 mg retard Hartkapsel, retardiert
ISDN HEXAL® 80 mg retard Hartkapsel, retardiert
Isosorbiddinitrat
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
ISDN HEXAL® 20 mg retard
1 Hartkapsel, retardiert enthält 20 mg Isosorbiddinitrat.
Sonstiger Bestandteil: 91,64 mg Sucrose/ Hartkapsel, retardiert.
ISDN HEXAL® 40 mg retard
1 Hartkapsel, retardiert enthält 40 mg Isosorbiddinitrat.
Sonstiger Bestandteil: 183,28 mg Sucrose/ Hartkapsel, retardiert.
ISDN HEXAL® 60 mg retard
1 Hartkapsel, retardiert enthält 60 mg Isosorbiddinitrat.
Sonstiger Bestandteil: 274,91 mg Sucrose/ Hartkapsel, retardiert.
ISDN HEXAL® 80 mg retard
1 Hartkapsel, retardiert enthält 80 mg Isosorbiddinitrat.
Sonstiger Bestandteil: 366,55 mg Sucrose/ Hartkapsel, retardiert.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestadteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Hartkapsel, retardiert
ISDN HEXAL® 20 mg retard Hartkapsel, retardiert mit einem durchsichtigen Kapselunterteil und einer rosa-farbenen undurchsichtigen Kappe, die mit einem gräulich bis gelblichem Granulat gefüllt ist.
ISDN HEXAL® 40 mg retard
Hartkapsel, retardiert mit einem durchsichtigen Kapselunterteil und einer gelben undurchsichtigen Kappe, die mit einem gräulich bis gelblichem Granulat gefüllt ist.
ISDN HEXAL® 60 mg retard
Hartkapsel, retardiert mit einem durchsichtigen Kapselunterteil und einer hellbraunen undurchsichtigen Kappe, die mit einem gräulich bis gelblichem Granulat gefüllt ist.
ISDN HEXAL® 80 mg retard
Hartkapsel, retardiert mit einem durchsichtigen Kapselunterteil und einer haut-farbenen undurchsichtigen Kappe, die mit einem gräulich bis gelblichem Granulat gefüllt ist.
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Prophylaxe und Langzeitbehandlung der Angina pectoris
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Soweit nicht anders verordnet:
ISDN HEXAL® 20 mg retard
Es wird 2-mal täglich 1 Hartkapsel, retardiert ISDN HEXAL® 20 mg retard (entsprechend 40 mg Isosorbiddinitrat) eingenommen.
Bei höherem Nitratbedarf kann die Dosis auf 3-mal täglich 1 Hartkapsel, retardiert ISDN HEXAL® 20 mg retard (entsprechend 60 mg Isosorbiddinitrat) erhöht werden.
ISDN HEXAL® 40/- 60 mg retard
Es wird 1-mal täglich 1 Hartkapsel, retardiert ISDN HEXAL® 40/- 60 mg retard (entsprechend 40 mg bzw. 60 mg Isosorbiddinitrat) eingenommen.
Bei höherem Nitratbedarf kann die Dosis auf 2-mal täglich 1 Hartkapsel, retardiert ISDN HEXAL® 40/- 60 mg retard (entsprechend 80 mg bzw. 120 mg Isosorbiddinitrat) erhöht werden.
Um die volle Wirkung des Arzneimittels zu erhalten, soll bei einer täglichen Dosierung von 2-mal 1 Hartkapsel, retardiert die 2. Arzneimittelgabe nicht später als 6 Stunden nach der 1. Arzneimittelgabe erfolgen.
ISDN HEXAL® 80 mg retard
Es wird 1-mal täglich 1 retardierte Hartkapsel ISDN HEXAL® 80 mg retard (entsprechend 80 mg Isosorbiddinitrat) eingenommen.
Art und Dauer der Anwendung
Die Hartkapsel, retardiert ist unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. 1 Glas Wasser) einzunehmen.Die Behandlung sollte mit niedriger Dosierung begonnen und langsam bis zur erforderlichen Höhe gesteigert werden.
Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt.
4.3 Gegenanzeigen
Isosorbiddinitrat darf nicht eingenommen werden bei:
- Überempfindlichkeit gegenIsosorbiddinitrat, anderen Nitratverbindungen oder einen der sonstigen Bestandteile
- akutem Kreislaufversagen (Schock, Kreislaufkollaps)
- kardiogenem Schock, sofern nicht durch intraaortale Gegenpulsation oder positiv inotrope Pharmaka ein ausreichend hoher linksventrikulärer, enddiastolischer Druck gewährleistet ist
- ausgeprägter Hypotonie (systolischer Blutdruck unter 90 mmHg)
- gleichzeitiger Einnahme von Phosphodiesterase-5-Hemmer, z. B. Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil, weil es in diesem Fall zu einem erheblichen blutdrucksenkenden Effekt kommen kann.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Eine besonders sorgfältige Überwachung ist erforderlich bei:
- hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie, konstriktiver Perikarditis und Perikardtamponade
- niedrigen Füllungsdrücken z. B. bei akutem Herzinfarkt, eingeschränkter Funktion der linken Herzkammer (Linksherzinsuffizienz). Eine Blutdrucksenkung unter 90 mmHg systolisch sollte vermieden werden.
- Aorten- und/oder Mitralstenose
- Neigung zu orthostatischen Kreislaufregulationsstörungen
- Erkrankungen, die mit einem erhöhten Schädelinnendruck (intrakranieller Druck) einhergehen (bisher wurde nur bei hochdosierter i.v. Gabe von Glyceroltrinitrat eine weitere Drucksteigerung beobachtet).
Isosorbiddinitrat ist nicht geeignet zur Behandlung des akuten Angina pectoris-Anfalls.
Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase- Mangel sollten ISDN HEXAL® nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Folgende Wechselwirkungen dieses Arzneimittels müssen beachtet werden:
Die gleichzeitige Einnahme von anderen Vasodilatatoren, Antihypertensiva (z. B. Beta-Rezeptorenblockern, Diuretika, Kalziumantagonisten, ACE-Hemmer), Neuroleptika oder trizyklischen Antidepressiva und Alkohol kann die blutdrucksenkende Wirkung von Isosorbiddinitrat verstärken.
Dies gilt insbesondere für die gleichzeitige Anwendung von Phosphodiesterase-5-Hemmern, z. B. Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil(siehe Abschnitt 4.3).
Isosorbiddinitrat kann bei gleichzeitiger Anwendung von Dihydroergotamin zum Anstieg des DHE-Spiegels führen und damit dessen blutdrucksteigernde Wirkung verstärken.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
In der Schwangerschaft sollte aus Gründen besonderer Vorsicht ISDN HEXAL® nur auf ausdrückliche Anordnung des Arztes eingenommen werden, da über die Anwendung bei Schwangeren keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen. Tierexperimentelle Untersuchungen haben keinen Hinweis auf Fruchtschädigungen ergeben (siehe Abschnitt 5.3)
Stillzeit
In der Stillzeit sollte aus Gründen besonderer Vorsicht ISDN HEXAL® nur auf ausdrückliche Anordnung des Arztes eingenommen werden, da über die Anwendung bei Stillenden keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen und nicht bekannt ist, ob ISDN HEXAL® in die Muttermilch übergeht. Bei einer Einnahme von ISDN HEXAL® in der Stillzeit ist beim Säugling auf mögliche Arzneimittelwirkungen zu achten.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.
4.8 Nebenwirkungen
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (³1/10)
Häufig (³1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (³1/1.000 bis < 1/100)
Selten (³1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Sehr häufigkönnen bei Behandlungsbeginn Kopfschmerzen („Nitratkopfschmerzen”) auftreten, die erfahrungsgemäß meistens nach einigen Tagen bei weiterer Einnahme abklingen.
Häufigwerden bei der Erstanwendung, aber auch bei einer Dosiserhöhung, ein Abfall des Blutdrucks und/oder orthostatische Hypotension beobachtet, die mit einer reflektorischen Erhöhung der Pulsfrequenz, Benommenheit sowie einem Schwindel- und Schwächegefühl einhergehen können.
Gelegentlichwurde beobachtet:
- Übelkeit, Erbrechen, flüchtige Hautrötungen (Flush) und allergische Hautreaktionen
- starker Blutdruckabfall mit Verstärkung der Angina pectoris Symptomatik
- Kollapszustände, auch mit bradykarden Herzrhythmusstörungen und Synkopen.
Sehr seltenkann eine exfoliative Dermatitis/ Stevens-Johnson-Syndrom oder ein Angioödem auftreten.
Eine Toleranzentwicklung sowie das Auftreten einer Kreuztoleranz gegenüber anderen Nitratverbindungen wurden beschrieben. Zur Vermeidung einer Wirkungsabschwächung oder eines Wirkungsverlustes sollten hohe kontinuierliche Dosierungen vermieden werden.
Hinweis:
Bei der Gabe von Isosorbiddinitrat kann, bedingt durch eine relative Umverteilung des Blutflusses in hypoventilierte Alveolargebiete, eine vorübergehende Hypoxämie auftreten und bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit eine myokardiale Hypoxie auslösen.
Erhöhung der Dosis und/oder Veränderung des Einnahmeintervalls kann zu Wirkungsabschwächung oder Wirkungsverlust führen.
4.9 Überdosierung
Symptome einer Überdosierung
Blutdruckabfall mit orthostatischen Regulationsstörungen, reflektorische Tachykardie und Kopfschmerzen, Schwächegefühl, Schwindel, Benommenheit, Flush, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall können auftreten.
Bei hohen Dosen (größer 20 mg/kg Körpergewicht) ist infolge des beim ISDN-Abbau entstehenden Nitrit-Ions mit Methämoglobinbildung, Zyanose, Atemnot und Tachypnoe zu rechnen.
Bei sehr hohen Dosen kann es zur Erhöhung des intrakraniellen Druckes mit zerebralen Symptomen kommen.
Bei chronischer Überdosierung wurden erhöhte Methämoglobinspiegel gemessen, deren klinische Relevanz umstritten ist.
Therapiemaßnahmen bei Überdosierung
Neben allgemeinen Maßnahmen wie Magenspülung und Horizontallage des Patienten mit hochlegen der Beine müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht und ggf. korrigiert werden.
Bei ausgeprägter Hypotonie und/ oder Schock sollte eine Volumensubstitution erfolgen; in Ausnahmefällen kann zur Kreislauftherapie Dobutamin infundiert werden.
Die Gabe von Epinephrin und verwandter Substanzen ist kontraindiziert.
Je nach Schweregrad bieten sich bei Methämoglobinämie folgende Antidote an:
1. Vitamin C:
1 g p. o. oder als Natriumsalz i.v.
2. Methylenblau:
bis zu 50 ml einer 1 %igen Methylenblaulösung i.v.
3. Toluidinblau:
initial 2–4 mg/kg Körpergewicht streng intravenös; falls erforderlich mehrfache Wiederholung in einstündigem Abstand mit 2 mg/kg/ Körpergewicht möglich.
4. Sauerstoffbehandlung, Hämodialyse, Blutaustausch.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Organisches Nitrat, Vasodilatatoren
ATC-Code: C01 DA 08
Wirkungsweise
Isosorbiddinitrat wirkt direkt relaxierend auf die glatte Gefäßmuskulatur und führt zu einer Vasodilatation.
Die postkapillären Kapazitätsgefäße und die großen Arterien - insbesondere die noch reagiblen Teile von Koronararterien - sind hierbei stärker betroffen als die Widerstandsgefäße. Die Vasodilatation in der Strombahn führt zur Zunahme der venösen Kapazität („pooling”), der Rückstrom zum Herzen wird vermindert, Ventrikelvolumina und Füllungsdrücke sinken („preload”-Senkung).
Verkleinerter Ventrikelradius und verminderte systolische Wandspannung senken den myokardialen Energie- bzw. O2-Bedarf.
Die Abnahme der kardialen Füllungsdrücke begünstigt die Perfusion ischämiegefährdeter, subendokardialer Wandschichten, regionale Wandbewegung und Schlagvolumen können verbessert werden.
Die Dilatation der großen herznahen Arterien führt zu einer Abnahme sowohl des systemischen („afterload-Senkung”) als auch des pulmonalen Auswurfwiderstandes.
Isosorbiddinitrat bewirkt eine Relaxation der Bronchialmuskulatur, der ableitenden Harnwege, der Muskulatur der Gallenblase, des Gallenganges sowie des Ösophagus, des Dünn- und Dickdarmes einschließlich der Sphinkteren.
Auf molekularer Ebene wirken die Nitrate sehr wahrscheinlich über die Bildung von Stickoxid (NO) und zyklischem Guanosylmonophosphat (cGMP), das als Mediator der Relaxation gilt.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
ISDN wird über die Mundschleimhaut rasch [Wirkungseintritt 1–2 (–5) min., Plasmaspiegelmaximum 6–10 (–15) min.], vom Magen-Darm-Trakt jedoch langsamer absorbiert (Wirkungseintritt 15–30 min., Plasmaspiegelmaximum 15 min bis 1–2 h).
ISDN unterliegt einem „First-pass-Effekt”, der bei oraler Applikation stärker ausgeprägt ist als bei sublingualer Gabe. In der Leber, aber auch in vielen anderen Geweben, z. B. in den Erythrozyten, erfolgt stufenweise eine reduktive Denitrierung mittels Glutathion-S-transferase. Es entstehen als ebenfalls pharmakologisch aktive Metaboliten: zu ca. 60 % das Isosorbid-5-nitrat (IS-5-N) und zu 20–25 % das Isosorbid-2-nitrat (IS-2-N), der Rest wird vermutlich simultan zum Isosorbid denitriert. Die Isosorbidmononitrate werden wesentlich langsamer abgebaut (HWZ für IS-5-N: 4–6 h, für IS-2-N: 1,5–2 h) als ISDN (HWZ: 30–60 min).
Endprodukte des ISDN-Metabolismus sind u. a. das Glucuronid von IS-5-N, Isosorbid und Sorbit, die Ausscheidung erfolgt zu 99 % renal. Bei eingeschränkter Nierenfunktion erfolgt eine unveränderte Elimination von ISDN und seinen wirksamen Metaboliten, bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen kann die Plasmakonzentration von ISDN erhöht und die des Metaboliten IS-5-N erniedrigt sein.
Toleranz
Trotz gleich bleibender Dosierung und bei konstanten Nitratspiegeln wurde ein Nachlassen der Wirksamkeit beobachtet. Eine bestehende Toleranz klingt nach Absetzen der Therapie innerhalb von 24 Stunden ab.
Bei entsprechend intermittierender Verabreichung wurde keine Toleranzentwicklung beobachtet.
Bioverfügbarkeit
ISDN HEXAL® 40 mg retard
Eine im Jahr 1994 durchgeführte vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung (offen, cross-over, randomisiert) an 24 Probanden (12 Frauen/12 Männer, Alter 20–29) ergab für den Hauptmetaboliten Isosorbid-5-mononitrat im Vergleich zum Referenzpräparat:
Testpräparat Referenzpräparat
Cmaxss[ng/ml] 217,89 ± 45,88 231,45 ± 64,21
maximale Plasma-
konzentration
tmax [h] 5,83 ± 1,20 6,13 ± 1,90
Zeitpunkt der ma-
ximalen Plasma-
konzentration
AUCss[ng/ml*h] 2430,57 ± 542,67 2431,91 ± 574,75
Fläche unter der
Konzentrations-
Zeit-Kurve
Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung)
Die Bestimmung der Plasmaspiegel über 24 Stunden erfolgte am 8. Tag im steady-state, nachdem 7 Tage einmal täglich mit ISDN 40 mg aufgesättigt wurde.
Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Isosorbid- 5-mononitrat im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute Toxizität
Untersuchungen zur akuten Toxizität haben keine besondere Empfindlichkeit ergeben (siehe Abschnitt 4.9).
Chronische Toxizität
In Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Ratten und Hunden traten bei extrem hohen Dosierungen (Ratte 480 mg/kg Körpergewicht pro Tag, Hund 90 mg/kg Körpergewicht pro Tag) toxische Effekte im Sinne von ZNS-Symptomen und Lebervergrößerungen auf. Die Lebervergrößerung kann auf den pharmakodynamischen Effekt von Isosorbiddinitrat zurückgeführt werden.
Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial
Eine Langzeituntersuchung an der Ratte ergab keinen Hinweis auf ein tumorerzeugendes Potenztial von Isosorbiddinitrat.
Untersuchungen in mehreren Mutagenitätstests (in vitro und in vivo) verliefen negativ.
Reproduktionstoxizität
Aus Untersuchungen am Tier ergaben sich keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung von Isosorbiddinitrat.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1. Liste der sonstigen Bestandteile
Gelatine
Maisstärke
Schellack
Sucrose
Talkum
Farbstoffe Titandioxid (E 171)
zusätzlich für ISDN HEXAL® 20/- 40/- 60 mg retard
Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172)
zusätzlich für ISDN HEXAL® 20/- 60/- 80 mg retard
Eisen(III)-oxid (E 172)
zusätzlich für ISDN HEXAL® 80 mg retard
Eisen(II, III)-oxid (E 172)
Hinweis für Diabetiker
ISDN HEXAL® 20 mg retard
1 Hartkapsel, retardiert enthält weniger als 0,01 BE.
ISDN HEXAL® 40 mg retard
1 Hartkapsel, retardiert enthält 0,02 BE.
ISDN HEXAL® 60 mg retard
1 Hartkapsel, retardiert enthält 0,03 BE.
ISDN HEXAL® 80 mg retard
1 Hartkapsel, retardiert enthält 0,04 BE.
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3. Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Packungen mit 20 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Hartkapseln, retardiert.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
7. Inhaber der Zulassung
HEXAL AG
Industriestraße 25
83607 Holzkirchen
Telefon: (08024) 908-0
Telefax: (08024) 908-1290
e-mail: medwiss@hexal.com
8. Zulassungsnummern
ISDN HEXAL® 20 mg retard: 10221.00.00
ISDN HEXAL® 40 mg retard: 10221.01.00
ISDN HEXAL® 60 mg retard: 10221.02.00
ISDN HEXAL® 80 mg retard: 10221.03.00
9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung
Datum der Erteilung der Zulassungen:25.01.1989
Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen:19.08.2003
10. Stand der Information
Februar 2008
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
18/18