Isdn Hexal 40 Mg Retard
Fachinformation
1. Bezeichnung der Arzneimittel
ISDN HEXAL®20 mg retard
ISDN HEXAL®40 mg retard
ISDN HEXAL®60 mg retard
ISDN HEXAL®80 mg retard
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
ISDN HEXAL®20 mg retard
1 retardierte Hartkapsel enthält 20 mg Isosorbiddinitrat.
ISDN HEXAL®40 mg retard
1 retardierte Hartkapsel enthält 40 mg Isosorbiddinitrat.
ISDN HEXAL®60 mg retard
1 retardierte Hartkapsel enthält 60 mg Isosorbiddinitrat.
ISDN HEXAL®80 mg retard
1 retardierte Hartkapsel enthält 80 mg Isosorbiddinitrat.
Hilfsstoffe siehe 6.1
3. Darreichungsform
Hartkapsel, retardiert
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Prophylaxe und Langzeitbehandlung der Angina pectoris
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Dosierungsempfehlungen
Soweit nicht anders verordnet:
ISDN HEXAL® 20 mg retard
Es werden 2-mal täglich 1 retardierte Hartkapsel ISDN HEXAL® 20 mg retard (entsprechend 40 mg Isosorbiddinitrat) eingenommen.
Bei höherem Nitratbedarf kann die Dosis auf 3-mal täglich 1 retardierte Hartkapsel ISDN HEXAL®20 mg retard (entsprechend 60 mg Isosorbiddinitrat) erhöht werden.
ISDN HEXAL®40/- 60 mg retard
Es wird 1-mal täglich 1 retardierte Hartkapsel ISDN HEXAL®40/- 60 mg retard (entsprechend 40 mg bzw. 60 mg Isosorbiddinitrat) eingenommen.
Bei höherem Nitratbedarf kann die Dosis auf 2-mal täglich 1 retardierte Hartkapsel ISDN HEXAL®40/- 60 mg retard (entsprechend 80 mg bzw. 120 mg Isosorbiddinitrat) erhöht werden.
Um die volle Wirkung des Arzneimittels zu erhalten, soll bei einer täglichen Dosierung von 2-mal 1 retardierten Hartkapsel die 2. Arzneimittelgabe nicht später als 6 Stunden nach der 1. Arzneimittelgabe erfolgen.
ISDN HEXAL®80 mg retard
Es wird 1-mal täglich 1 retardierte Hartkapsel ISDN HEXAL®80 mg retard (entsprechend 80 mg Isosorbiddinitrat) eingenommen.
Art und Dauer der Anwendung
Die retardierten Hartkapseln sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. 1 Glas Wasser) einzunehmen.
Die Behandlung sollte mit niedriger Dosierung begonnen und langsam bis zur erforderlichen Höhe gesteigert werden.
4.3 Gegenanzeigen
Isosorbiddinitrat darf nicht angewendet werden bei:
- Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Isosorbiddinitrat, anderen Nitratverbindungen oder einem der sonstigen Bestandteile
- akutem Kreislaufversagen (Schock, Kreislaufkollaps)
- kardiogenem Schock, sofern nicht durch intraaortale Gegenpulsation oder positiv inotrope Pharmaka ein ausreichend hoher linksventrikulärer, enddiastolischer Druck gewährleistet ist
- ausgeprägter Hypotonie (systolischer Blutdruck unter 90 mmHg).
Während der Behandlung mit ISDN HEXAL® dürfen keine Phosphodiesterase-5-Hemmer, z. B. Sildenafil, eingenommen werden, weil es in diesem Fall zu einem erheblichen blutdrucksenkenden Effekt kommen kann.
4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Warnhinweise
Keine
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Isosorbiddinitrat darf nur mit Vorsicht angewendet werden bei:
- hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie, konstriktiver Perikarditis und Perikardtamponade
- niedrigen Füllungsdrücken z. B. bei akutem Herzinfarkt, eingeschränkter Funktion der linken Herzkammer (Linksherzinsuffizienz). Eine Blutdrucksenkung unter 90 mmHg systolisch sollte vermieden werden.
- Aorten- und/oder Mitralstenose
- Neigung zu orthostatischen Kreislaufregulationsstörungen
- Erkrankungen, die mit einem erhöhten Schädelinnendruck (intrakranieller Druck) einhergehen (bisher wurde nur bei hochdosierter i.v. Gabe von Glyceroltrinitrat eine weitere Drucksteigerung beobachtet).
Die retardierten Hartkapseln sind nicht geeignet zur Behandlung des akuten Angina pectoris-Anfalls.
Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten ISDN HEXAL®nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und sonstige Wechselwirkungen
Folgende Wechselwirkungen dieses Arzneimittels müssen beachtet werden:
Die gleichzeitige Einnahme von anderen Vasodilatatoren, Antihypertensiva, Beta-Rezeptorenblockern, Calciumantagonisten, Neuroleptika oder tricyclischen Antidepressiva und Alkohol kann die blutdrucksenkende Wirkung von ISDN HEXAL®verstärken.
Dies gilt insbesondere für die gleichzeitige Anwendung von Phosphodiesterase-5-Hemmern, z. B. Sildenafil (siehe Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen”).
ISDN HEXAL® kann bei gleichzeitiger Anwendung von Dihydroergotamin zum Anstieg des DHE-Spiegels führen und damit dessen blutdrucksteigernde Wirkung verstärken.
4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
In der Schwangerschaft sollte aus Gründen besonderer Vorsicht ISDN HEXAL®nur auf ausdrückliche Anordnung des Arztes eingenommen werden, da über die Anwendung bei Schwangeren keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen. Tierexperimentelle Untersuchungen haben keinen Hinweis auf Fruchtschädigungen ergeben (siehe Abschnitt 5.3 „Präklinische Daten zur Sicherheit”)
Stillzeit
In der Stillzeit sollte aus Gründen besonderer Vorsicht ISDN HEXAL®nur auf ausdrückliche Anordnung des Arztes eingenommen werden, da über die Anwendung bei Stillenden keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen und nicht bekannt ist, ob ISDN HEXAL®in die Muttermilch übergeht. Bei einer Einnahme von ISDN HEXAL®in der Stillzeit ist beim Säugling auf mögliche Arzneimittelwirkungen zu achten.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.
4.8 Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:
Sehr häufig: ³10 %
Häufig: ³ 1 % - < 10 %
Gelegentlich: ³ 0,1 % - < 1 %
Selten: ³ 0,01 % - < 0,1 %
Sehr selten: < 0,01 %, einschl. Einzelfälle
Sehr häufig können bei Behandlungsbeginn Kopfschmerzen („Nitratkopfschmerzen”) auftreten, die erfahrungsgemäß meistens nach einigen Tagen bei weiterer Einnahme abklingen.
Häufig werden bei der Erstanwendung, aber auch bei einer Dosiserhöhung, ein Abfall des Blutdrucks und/oder orthostatische Hypotension beobachtet, die mit einer reflektorischen Erhöhung der Pulsfrequenz, Benommenheit sowie einem Schwindel- und Schwächegefühl einhergehen können.
Gelegentlich wurde beobachtet:
- Übelkeit, Erbrechen, flüchtige Hautrötungen (Flush) und allergische Hautreaktionen
- starker Blutdruckabfall mit Verstärkung der Angina pectoris Symptomatik
- Kollapszustände, auch mit bradykarden Herzrhythmusstörungen und Synkopen.
Sehr selten kann eine exfoliative Dermatitis/Stevens-Johnson-Syndrom oder ein Angioödem auftreten.
Eine Toleranzentwicklung sowie das Auftreten einer Kreuztoleranz gegenüber anderen Nitratverbindungen wurden beschrieben. Zur Vermeidung einer Wirkungsabschwächung oder eines Wirkungsverlustes sollten hohe kontinuierliche Dosierungen vermieden werden.
Hinweis:
Bei der Gabe von ISDN HEXAL®kann, bedingt durch eine relative Umverteilung des Blutflusses in hypoventilierte Alveolargebiete, eine vorübergehende Hypoxämie auftreten und bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit eine myokardiale Hypoxie auslösen.
Erhöhung der Dosis und/oder Veränderung des Einnahmeintervalls kann zu Wirkungsabschwächung oder Wirkungsverlust führen.
4.9 Überdosierung
a) Symptome einer Überdosierung
Blutdruckabfall mit orthostatischen Regulationsstörungen, reflektorische Tachykardie und Kopfschmerzen, Schwächegefühl, Schwindel, Benommenheit, Flush, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall können auftreten.
Bei hohen Dosen (größer 20 mg/kg Körpergewicht) ist infolge des beim ISDN-Abbau entstehenden Nitrit-Ions mit Methämoglobinbildung, Zyanose, Atemnot und Tachypnoe zu rechnen.
Bei sehr hohen Dosen kann es zur Erhöhung des intrakraniellen Druckes mit zerebralen Symptomen kommen.
Bei chronischer Überdosierung wurden erhöhte Methämoglobinspiegel gemessen, deren klinische Relevanz umstritten ist.
b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung
Neben allgemeinen Maßnahmen wie Magenspülung und Horizontallage des Patienten mit Hochlegen der Beine müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht und ggf. korrigiert werden.
Bei ausgeprägter Hypotonie und/ oder Schock sollte eine Volumensubstitution erfolgen; in Ausnahmefällen kann zur Kreislauftherapie Norepinephrin und/oder Dopamin infundiert werden.
Die Gabe von Epinephrin und verwandter Substanzen ist kontraindiziert.
Je nach Schweregrad bieten sich bei Methämoglobinämie folgende Antidote an:
1. Vitamin C:
1 g p. o. oder als Natriumsalz i.v.
2. Methylenblau:
bis zu 50 ml einer 1 %igen Methylenblaulösung i.v.
3. Toluidinblau:
initial 2-4 mg/kg Körpergewicht streng intravenös; falls erforderlich mehrfache Wiederholung in einstündigem Abstand mit 2 mg/kg/ Körpergewicht möglich.
4. Sauerstoffbehandlung, Hämodialyse, Blutaustausch.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
ATC-Code: C01 DA 08
Wirkungsweise
Isosorbiddinitrat wirkt direkt relaxierend auf die glatte Gefäßmuskulatur und führt zu einer Vasodilatation.
Die postkapillären Kapazitätsgefäße und die großen Arterien - insbesondere die noch reagiblen Teile von Koronararterien - sind hierbei stärker betroffen als die Widerstandsgefäße. Die Vasodilatation in der Strombahn führt zur Zunahme der venösen Kapazität („pooling”), der Rückstrom zum Herzen wird vermindert, Ventrikelvolumina und Füllungsdrücke sinken („preload”-Senkung).
Verkleinerter Ventrikelradius und verminderte systolische Wandspannung senken den myokardialen Energie- bzw. Sauerstoff-Bedarf.
Die Abnahme der kardialen Füllungsdrücke begünstigt die Perfusion ischämiegefährdeter, subendokardialer Wandschichten, regionale Wandbewegung und Schlagvolumen können verbessert werden.
Die Dilatation der großen herznahen Arterien führt zu einer Abnahme sowohl des systemischen („afterload-Senkung”) als auch des pulmonalen Auswurfwiderstandes.
Isosorbiddinitrat bewirkt eine Relaxation der Bronchialmuskulatur, der ableitenden Harnwege, der Muskulatur der Gallenblase, des Gallenganges sowie des Ösophagus, des Dünn- und Dickdarmes einschließlich der Sphinkteren.
Auf molekularer Ebene wirken die Nitrate sehr wahrscheinlich über die Bildung von Stickoxid (NO) und cyclischem Guanosylmonophosphat (cGMP), das als Mediator der Relaxation gilt.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
ISDN wird über die Mundschleimhaut rasch [Wirkungseintritt 1-2 (- 5) min., Plasmaspiegelmaximum 6-10 (- 15) min.], vom Magen-Darm-Trakt jedoch langsamer absorbiert (Wirkungseintritt 15-30 min., Plasmaspiegelmaximum 15 min bis 1-2 h).
ISDN unterliegt einem „First-pass-Effekt”, der bei oraler Applikation stärker ausgeprägt ist als bei sublingualer Gabe. In der Leber, aber auch in vielen anderen Geweben, z. B. in den Erythrozyten, erfolgt stufenweise eine reduktive Denitrierung mittels Glutathion-S-transferase. Es entstehen als ebenfalls pharmakologisch aktive Metaboliten: zu ca. 60 % das Isosorbid-5-nitrat (IS-5-N) und zu 20-25 % das Isosorbid-2-nitrat (IS-2-N), der Rest wird vermutlich simultan zum Isosorbid denitriert. Die Isosorbidmononitrate werden wesentlich langsamer abgebaut (HWZ für IS-5-N: 4-6 h, für IS-2-N: 1,5-2 h) als ISDN (HWZ: 30-60 min).
Endprodukte des ISDN-Metabolismus sind u. a. das Glucuronid von IS-5-N, Isosorbid und Sorbit, die Ausscheidung erfolgt zu 99 % renal. Bei eingeschränkter Nierenfunktion erfolgt eine unveränderte Elimination von ISDN und seinen wirksamen Metaboliten, bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen kann die Plasmakonzentration von ISDN erhöht und die des Metaboliten IS-5-N erniedrigt sein.
Toleranz
Trotz gleich bleibender Dosierung und bei konstanten Nitratspiegeln wurde ein Nachlassen der Wirksamkeit beobachtet. Eine bestehende Toleranz klingt nach Absetzen der Therapie innerhalb von 24 Stunden ab.
Bei entsprechend intermittierender Verabreichung wurde keine Toleranzentwicklung beobachtet.
Bioverfügbarkeit
ISDN HEXAL®40 mg retard
Eine im Jahr 1994 durchgeführte vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung (offen, cross-over, randomisiert) an 24 Probanden (12 Frauen/12 Männer, Alter 20-29) ergab für den Hauptmetaboliten Isosorbid-5-mononitrat im Vergleich zum Referenzpräparat:
Testpräparat Referenzpräparat
Cmaxss[ng/ml] 217,89 ± 45,88 231,45 ± 64,21
maximale Plasma-
konzentration
tmax [h] 5,83 ± 1,20 6,13 ± 1,90
Zeitpunkt der ma-
ximalen Plasma-
konzentration
AUCss[ng/ml*h] 2430,57 ± 542,67 2431,91 ± 574,75
Fläche unter der
Konzentrations-
Zeit-Kurve
Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung)
Die Bestimmung der Plasmaspiegel über 24 Stunden erfolgte am 8. Tag im steady-state, nachdem 7 Tage einmal täglich mit ISDN 40 mg aufgesättigt wurde.
Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Isosorbid-5-mononitrat im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
a) Akute Toxizität
Untersuchungen zur akuten Toxizität haben keine besondere Empfindlichkeit ergeben (siehe Abschnitt 4.9 „Überdosierung”).
b) Chronische Toxizität
In Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Ratten und Hunden traten bei extrem hohen Dosierungen (Ratte 480 mg/kg Körpergewicht pro Tag, Hund 90 mg/kg Körpergewicht pro Tag) toxische Effekte im Sinne von ZNS-Symptomen und Lebervergrößerungen auf. Die Lebervergrößerung kann auf den pharmakodynamischen Effekt von Isosorbiddinitrat zurückgeführt werden.
c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial
Eine Langzeituntersuchung an der Ratte ergab keinen Hinweis auf ein tumorerzeugendes Potenzial von Isosorbiddinitrat.
Untersuchungen in mehreren Mutagenitätstests (in vitro und in vivo) verliefen negativ.
d) Reproduktionstoxizität
Aus Untersuchungen am Tier ergaben sich keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung von Isosorbiddinitrat.
Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen für den Menschen mit der Anwendung in der Schwangerschaft und der Stillzeit vor. Bei einer Anwendung bei stillenden Frauen empfiehlt es sich, die Säuglinge auf pharmakologische Wirkungen von Isosorbiddinitrat zu beobachten.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Hilfsstoffe
Gelatine
Maisstärke
Sucrose
Schellack
Talkum
Farbstoff Titandioxid (E 171)
Eisenoxid (E 172)
Hinweis für Diabetiker
ISDN HEXAL®20 mg retard
1 retardierte Hartkapsel enthält weniger als 0,01 BE.
ISDN HEXAL®40 mg retard
1 retardierte Hartkapsel enthält 0,02 BE.
ISDN HEXAL®60 mg retard
1 retardierte Hartkapsel enthält 0,03 BE.
ISDN HEXAL®80 mg retard
1 retardierte Hartkapsel enthält 0,04 BE.
6.2 Inkompatibilitäten
Bisher keine bekannt
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.
Die Arzneimittel sollen nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.
6.4 Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Originalpackungen mit 20 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Hartkapseln, retardiert
6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
Keine speziellen Hinweise.
7. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers
HEXAL AG
Industriestraße 25
83607 Holzkirchen
Telefon: (08024) 908-0
Telefax: (08024) 908-1290
e-mail: medwiss@hexal.de
8. Zulassungsnummern
ISDN HEXAL®20 mg retard: 10221.00.00
ISDN HEXAL®40 mg retard: 10221.01.00
ISDN HEXAL®60 mg retard: 10221.02.00
ISDN HEXAL®80 mg retard: 10221.03.00
9. Datum Verlängerung der Zulassung
19.08.2003
10. Stand der Information
November 2006
11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht
Verschreibungspflichtig
16/16