Fachinformation

3 ABBOTT I soptin I nfusionslösungskonzentrat

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Isoptin Infusionslösungskonzentrat, 50 mg/20 ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff: Verapamilhydrochlorid

1 Ampulle mit 20 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 50 mg Verapamilhydrochlorid.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt „Liste der sonstigen Bestandteile“.

3.    DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

•    Störungen der Herzschlagfolge bei:

-    paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardie

-    Vorhofflimmern/Vorhofflattern mit schneller AV-Überleitung (außer beim WPW-Syndrom oder Lown-Ganong-Levine-Syndrom, siehe unter Abschnitt „Gegenanzeigen“).

•    Initialbehandlung bei instabiler Angina pectoris, wenn Nitrate und/oder Betarezeptorenblocker nicht angezeigt sind.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Dosierung

•    Erwachsene und Jugendliche über 50 kg Körpergewicht:

Initialdosis 5 mg Verapamilhydrochlorid (dafür steht Isoptin Injektionslösung zur Verfügung), ggf. nach 5 - 10 Minuten weitere 5 mg Verapamilhydrochlorid.

Falls erforderlich, kann eine anschließende Dauertropfinfusion von 5 - 10 mg Verapamilhydrochlorid/Stunde in isotonischer Natriumchlorid-, 5%iger Glucoselösung oder anderen geeigneten Lösungen (pH < 6,5) erfolgen, im Durchschnitt bis zu einer Gesamtdosis von 100 mg Verapamilhydrochlorid/Tag.

•    Eingeschränkte Nierenfunktion

Die derzeit verfügbaren Informationen werden im Abschnitt „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung" beschrieben. Verapamilhydrochlorid sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht und unter engmaschiger Beobachtung angewendet werden.

•    Eingeschränkte Leberfunktion:

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann die biologische Verfügbarkeit von Verapamilhydrochlorid erheblich zunehmen. Deshalb sollte bei diesen Patienten die Dosierung mit besonderer Sorgfalt erfolgen. Siehe auch Abschnitt „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung".

•    Dosierungsempfehlung für Kinder:

Bei Anzeichen einer tachykardiebedingten Herzinsuffizienz (energetische Erschöpfung des Myokards) ist vor der intravenösen Gabe von Verapamilhydrochlorid eine Digitalisierung erforderlich.

0 - 1 Jahr: Nur unter zwingender Indikation, wenn keine Alternative verfügbar. In seltenen Fällen traten schwere hämodynamische Zwischenfälle - einige von ihnen tödlich - nach intravenöser Gabe von Verapamilhydrochlorid bei Neugeborenen und Säuglingen auf.

Hierfür steht Isoptin Injektionslösung zur Verfügung:

Alter	Dosis Verapamil hydrochlorid	entsprechend
Neugeborene	0,75 - 1,0 mg	0,3 - 0,4 ml Isoptin Injektionslösung
Säuglinge	0,75 - 2,0 mg	0,3 - 0,8 ml Isoptin Injektionslösung
1 - 5 Jahre	2,0 - 3,0 mg	0,8 - 1,2 ml Isoptin Injektionslösung
6 - 14 Jahre	2,5 - 5,0 mg	1,0 - 2,0 ml Isoptin Injektionslösung

Die Injektion soll jeweils nur bis zum Wirkungseintritt erfolgen.

Intravenöse Infusion:

Mit 0,05 - 0,1 mg Verapamilhydrochlorid/kg/Stunde beginnen und bei mangelnder Wirkung diese Dosis in Abständen von 30 - 60 Minuten auf das Doppelte bis Mehrfache steigern. Die durchschnittliche Gesamtdosis beträgt bis zu 1,5 mg Verapamilhydrochlorid/kg/Tag.

Die Herstellung bzw. die Verdünnung mit geeigneten Lösungen ist ausschließlich für Isoptin Infusionslösungskonzentrat vorgesehen.

Hinweis:

Isoptin Infusionslösungskonzentrat mit 50 mg Wirkstoff/20 ml ist ausschließlich für die intravenöse Dauertropfinfusion bestimmt, die unter Beobachtung des Patienten, möglichst unter EKG- und Blutdruckkontrolle, erfolgen sollte.

Eine intravenöse Injektion des gesamten Ampulleninhaltes kann durch die daraus resultierende Überdosierung von Verapamilhydrochlorid zu schweren, evtl. lebensbedrohlichen kardiovaskulären Störungen führen.

4.3 Gegenanzeigen

Isoptin Infusionslösungskonzentrat darf nicht angewendet werden bei:

•    Überempfindlichkeit (Allergie) gegen den Wirkstoff Verapamilhydrochlorid oder einen der sonstigen Bestandteile von Isoptin Infusionslösungskonzentrat

•    Herz-Kreislauf-Schock

•    ausgeprägten Reizleitungsstörungen (wie z. B. SA- bzw. AV-Block II. und III. Grades; außer bei Patienten mit Herzschrittmacher)

•    Sinusknotensyndrom (außer bei Patienten mit Herzschrittmacher)

•    Herzinsuffizienz mit einer reduzierten Auswurffraktion von weniger als 35 % und/oder einem Verschlussdruck von mehr als 20 mmHg (sofern nicht Folge einer supraventrikulären Tachykardie, die auf Verapamil anspricht)

•    Vorhofflimmern/-flattern und gleichzeitigem Vorliegen akzessorischer Leitungsbahnen (z. B. WPW- oder Lown-Ganong-Levine-Syndrom). Bei diesen Patienten besteht bei Verapamilgabe ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Kammertachykardie, einschließlich Kammerflimmern.

•    Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt „Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit „).

Die intravenöse Applikation von Isoptin Infusionslösungskonzentrat darf bei Patienten mit gleichzeitiger Betarezeptorenblockertherapie nicht erfolgen (Ausnahme Intensivmedizin; siehe auch Abschnitt „Wechselwirkungen“).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Akuter Myokardinfarkt

Bei akutem Myokardinfarkt mit Komplikationen (Bradykardie, Hypotonie, Linksherzinsuffizienz) ist Isoptin nur mit Vorsicht anzuwenden.

Erregungsleitungsstörung/A V-Block I. Grades/Bradykardie/Asystolie

Isoptin beeinflusst den AV- und den Sinus-Knoten und verzögert die AV-Überleitung. Es ist mit Vorsicht anzuwenden, da ein AV-Block II. oder III. Grades (Kontraindikation) oder ein unifaszikulärer, bifaszikulärer oder trifaszikulärer

Schenkelblock das Absetzen von Verapamilhydrochlorid und, falls erforderlich, das Einleiten einer geeigneten Therapie notwendig macht.

Isoptin beeinflusst den AV- und den Sinus-Knoten und kann in seltenen Fällen einen AV-Block II. oder III. Grades, Bradykardie oder, im Extremfall, eine Asystolie hervorrufen. Dies geschieht mit einer höheren Wahrscheinlichkeit bei Patienten mit einem Sinusknotensyndrom (Sick-Sinus-Syndrom), welches häufiger bei älteren Patienten auftritt.

Bei Patienten, die nicht an einem Sinusknotensyndrom leiden, ist eine Asystolie normalerweise von kurzer Dauer (ein paar Sekunden oder weniger), mit einer spontanen Rückkehr zu einem AV-Knoten- oder normalen Sinusrhythmus. Sofern dies nicht umgehend eintritt, sollte unverzüglich mit einer geeigneten Therapie begonnen werden. Siehe auch Abschnitt „Nebenwirkungen“.

Antiarrhythmika, Betablocker und Inhalationsanästhetika

Antiarrhythmika (z. B. Flecainid, Disopyramid), Betarezeptorenblocker (z. B. Metoprolol, Propranolol) und Inhalationsanästhetika können bei gleichzeitiger Einnahme von Verapamilhydrochlorid gegenseitig die kardiovaskulären Wirkungen (höhergradige AV-Blockierung, höhergradige Senkung der Herzfrequenz, Auftreten einer Herzinsuffizienz, verstärkte Blutdrucksenkung) verstärken (siehe auch Abschnitt „Wechselwirkungen“).

Bei einem Patienten, der gleichzeitig Augentropfen mit Timolol (einem Betablocker) erhielt und Verapamil einnahm, wurde eine asymptomatische Bradykardie (36 Schläge/Minute) mit einem wandernden atrialen Schrittmacher beobachtet.

Digoxin

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Isoptin ist die Digoxin-Dosis zu verringern. Siehe auch Abschnitt „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“.

Herzinsuffizienz

Herzinsuffizienz-Patienten mit einer Auswurffraktion größer als 35 % sollten vor Beginn der Behandlung mit Isoptin kompensiert und währenddessen adäquat therapiert werden.

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren („Statine“)

Siehe Abschnitt „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“.

Erkrankungen mit beeinträchtigter neuromuskulärer Transmission

Isoptin sollte bei Vorliegen von Erkrankungen mit beeinträchtigter neuromuskulärer Übertragung (Myasthenia gravis, Lambert-Eaton-Syndrom, fortgeschrittene Duchenne-Muskeldystrophie) mit Vorsicht angewendet werden.

Hypotonie

Bei Hypotonie (weniger als 90 mmHg systolisch) ist eine besonders sorgfältige Überwachung erforderlich.

Weitere Hinweise

Besondere Patientengruppen Eingeschränkte Nieren funktion

Obwohl in Vergleichsstudien zuverlässig gezeigt wurde, dass die beeinträchtigte Nierenfunktion bei Patienten mit terminalem Nierenversagen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Verapamil hat, legen einzelne Fallberichte nahe, dass Verapamil bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion nur mit Vorsicht und unter sorgfältiger Überwachung (EKG, Blutdruck) angewendet werden sollte.

Verapamil kann nicht mittels Hämodialyse entfernt werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei stark eingeschränkter Leberfunktion nur mit Vorsicht anwenden (siehe auch Hinweise zur eingeschränkten Leberfunktion im Abschnitt „Dosierung").

Eine besonders sorgfältige Überwachung ist erforderlich bei:

•    ventrikulären Tachykardien mit breitem QRS-Komplex (> 0,12 s)

•    akuter instabiler Angina pectoris. Hier muss die intravenöse Anwendung unter sorgfältiger Indikationsstellung und strenger Überwachung erfolgen.

Hinweis:

Isoptin Infusionslösungskonzentrat enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 2 ml Lösung.

In 2 ml Lösung sind 0,29 mmol Natrium enthalten.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Verapamil durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C18 metabolisiert wird. Verapamil hemmt CYP3A4 und P-Glycoprotein (P-gp).

Für Inhibitoren von CYP3A4, die erhöhte Plasmaspiegel von Verapamilhydrochlorid verursachten, wurden klinisch signifikante Interaktionen gemeldet; Induktoren von CYP3A4 hingegen haben die Plasmaspiegel von Verapamilhydrochlorid gesenkt. Patienten sollten daher hinsichtlich Wechselwirkungen beobachtet werden.

Die folgende Tabelle enthält einige mögliche pharmakokinetische Interaktionen:

Mögliche Interaktionen, die mit dem CYP450-Enzymsystem Zusammenhängen
Begleitmedikation	Mögliche Wirkung auf Verapamil oder die Begleitmed i kation	Bemerkung
Alphablocker
Prazosin	cmax von Prazosin t (~ 40 %), kein Effekt auf die Halbwertzeit	additiver blutdrucksenkender Effekt
Terazosin	t der AUC (~ 24 %) und ( 25 %) von Terazosin
Antiarrhymika
Flecainid	minimaler Effekt auf Plasmaclearance von Flecainid (< ~ 10 %); kein Effekt auf die Plasmaclearance von Verapamil	Weitere Informationen siehe unter Abschnitt ” Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung ” - Antiarrhythmika, Betarezeptorenblocker und Inhalationsanästhetika)
Amiodaron	Erhöhung des Amiodaron-Plasmaspiegels
Chinidin	Clearance von oralem Chinidin i (~ 35 %)	Hypotonie. Bei Patienten mit einer hypertrophen obstruktiven Kardiomyopathie kann ein Lungenödem auftreten.
Antiasthmatika
Theophyllin	orale und systemische Clearance i um ~ 20 %	Die Reduktion der Clearance war bei Rauchern weniger stark ausgeprägt (~ 11 %)
Antikonvulsiva/Antiepileptika
Carbamazepin	AUC von Carbamazepin t (~ 46 %) bei Patienten mit refraktorischer partieller Epilepsie	Erhöhte Carbamazepinspiegel. Dies kann CarbamazepinNebenwirkungen wie Diplopie, Kopfschmerzen, Ataxie oder Schwindel/Benommenheit auslösen.
	Senkung des VerapamilhydrochloridPlasmaspiegels
Phenytoin	VerapamilPlasmakonzentrationen i
Antidepressiva
Imipramin	AUC von Imipramin t (~ 15 %)	Keine Auswirkung auf die Spiegel des aktiven Metaboliten Desipramin.
	Erhöhung des VerapamilhydrochloridPlasmaspiegels
Antidiabetika
Glibenclamid	cmax (~ 28 %) und AUC von Glibenclamid t (~ 26 %)
	Erhöhung des VerapamilhydrochloridPlasmaspiegels
Mittel gegen Gicht
Colchicin	t von AUC (~ 2,0-fach) und cmax (~ 1,3-fach) von Colchicin	Reduktion der Colchicin-Dosis (Die gleichzeitige Einnahme von Colchicin mit Verapamilhydrochlorid wird nicht empfohlen)..
Antiinfektiva

Mögliche Interaktionen, die mit dem CYP450-Enzymsystem Zusammenhängen
Begleitmedikation	Mögliche Wirkung auf Verapamil oder die Begleitmed i kation	Bemerkung
Clarithromycin	Möglicherweise t der Verapamil-Spiegel.
Erythromycin	Möglicherweise t der Verapamil-Spiegel.
Rifampicin	Bei oraler Gabe von Verapamil i der AUC (~ 97 %), cmax (~ 94 %) und oralen Bioverfügbarkeit (~ 92 %) von Verapamil.	Blutdrucksenkender Effekt möglicherweise verringert.
	Keine Änderung der PK bei intravenöser Gabe von Verapamil.
Telithromycin	Möglicherweise t der Verapamil-Spiegel.
Antineoplastika
Doxorubicin	Bei oraler Gabe von Verapamil t der AUC (104 %) und cmax (61 %) von Doxorubicin.	Bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom.
	Keine signifikanten Änderungen der PK von Doxorubicin bei intravenöser Anwendung von Verapamil.	Bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren.
Azol-Fungis ta tika
Clotrimazol	Erhöhung des VerapamilhydrochloridPlasmaspiegels
Ketoconazol	Erhöhung des VerapamilhydrochloridPlasmaspiegels
Itrokonazol	Erhöhung des VerapamilhydrochloridPlasmaspiegels
Barbiturate
Phenobarbital	Clearance von oralem Verapamil t (~ 5-fach)
Benzodiazepine und andere Anxiolytika
Buspiron	AUC und cmax von Buspiron t (~ 3,4-fach)
	Erhöhung des VerapamilhydrochloridPlasmaspiegels
Midazolam	AUC (~ 3-fach) und cmax (~ 2fach) von Midazolam t
	Erhöhung des VerapamilhydrochloridPlasmaspiegels
Betablocker
Metoprolol	Bei Patienten mit Angina pectoris t der AUC (~ 32,5 %) und cmax (~ 41 %) von Metoprolol.	Siehe Abschnitt „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“.
	Erhöhung des VerapamilhydrochloridPlasmaspiegels

Mögliche Interaktionen, die mit dem CYP450-Enzymsystem Zusammenhängen
Begleitmedikation	Mögliche Wirkung auf Verapamil oder die Begleitmed i kation	Bemerkung
Propranolol	Bei Patienten mit Angina pectoris t der AUC (~ 65 %) und cmax (~ 94 %) von Propranolol.
	Erhöhung des VerapamilhydrochloridPlasmaspiegels
Herzglykoside
Digitoxin	i der Gesamtclearance von Digitoxin (~ 27 %) sowie der extrarenalen Clearance (~ 29 %)
Digoxin	Bei Gesunden: cmax von Digoxin t (~ 44 %), c12 h von Digoxin t (~ 53 %), css von Digoxin t (~ 44 %) und AUC von Digoxin t (~ 50 %).	Reduzieren der Digoxin-Dosis. Siehe auch „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“.
H2-Rezep tor-An tagonis ten
Cimetidin	AUC von R- (~ 25 %) und S-Verapamil (~ 40 %) mit korrespondierender i der Clearance von R- und S-Verapamil	Cimetidin reduziert die Verapamil-Clearance nach intravenöser Gabe von Verapamil.
Immunologika/Immunsuppressiva
Ciclosporin	AUC, css, cmax von Ciclosporin t (~ 45 %)
Everolimus	Everolimus-AUC t (~ 3,5-fach), cmax t (~ 2,3-fach), Verapamil: ctrough t (~ 2,3-fach)	Möglicherweise Konzentrationsbestimmung und Dosisanpassung von Everolimus erforderlich.
Sirolimus	Sirolimus-AUC t (~ 2,2-fach); S-Verapamil-AUC t (~ 1,5-fach)	Möglicherweise Konzentrationsbestimmung und Dosisanpassung von Sirolimus erforderlich.
Tacrolimus	Tacrolimus-Spiegel möglicherweise t
Lipidsenker/HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren
Atorvastatin	Möglicher t der Atorvastatin-Spiegel. AUC von Verapamil t (~ 43 %)	Weitere Informationen siehe unten.
Lovastatin	Möglicher t der Lovastatin-Spiegel. AUC (~ 63 %) und cmax (~ 32 %) von Verapamil t
Simvastatin	AUC (~ 2,6-fach) und cmax (~ 4,6-fach) von Simvastatin t
Sero toninrezep tor-Agonis ten
Almotriptan	AUC (~ 20 %) und cmax (~ 24 %) von Almotriptan t
	Erhöhung des VerapamilhydrochloridPlasmaspiegels
Urikosurika
Sulfinpyrazon	Orale Clearance von Verapamil t (~ 3-fach), Bioverfügbarkeit i (~ 60 %)	Blutdrucksenkende Wirkung möglicherweise reduziert.

Mögliche Interaktionen, die mit dem CYP450-Enzymsystem zusammenhängen
Begleitmedikation	Mögliche Wirkung auf Verapamil oder die Begleitmed i kation	Bemerkung
	Keine Änderung der PK bei intravenöser Anwendung von Verapamil.
Andere
Grapefruitsaft	t der AUC von R- (~ 49 %) bzw. S-Verapamil (~ 37 %) t der cmax von R- (~ 75 %) bzw. S-Verapamil (~ 51 %)	Eliminationshalbwertszeit und renale Clearance nicht betroffen. Während der Anwendung von Isoptin sollten grapefruithaltige Speisen und Getränke gemieden werden.
Johanniskraut	i der AUC von R- (~ 78 %) bzw. S-Verapamil (~ 80 %) mit korrespondierender Senkung der Omax

Weitere Wechselwirkungen und zusätzliche Informationen Antivirale Arzneimittel gegen HIV

Aufgrund des hemmenden Potentials einiger antiviraler HIV-Arzneimittel, wie etwa Ritonavir, können sich die Plasmakonzentrationen von Verapamil erhöhen. Sie sollten daher mit Vorsicht angewendet, und die Dosis von Verapamil sollte ggf. gesenkt werden.

Ebenso kann Verapamilhydrochlorid durch eine Beeinflussung des Abbaus zu einer Erhöhung des Plasmaspiegels dieser Arzneimittel führen.

Lithium

Bei gleichzeitiger Therapie mit Verapamilhydrochlorid und Lithium wurde eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber den Lithium-Effekten (Neurotoxizität) gemeldet; die Lithiumspiegel waren dabei unverändert oder stiegen an.

Die Gabe von Verapamilhydrochlorid hat jedoch auch zur Senkung der Lithiumspiegel im Serum von Patienten, die dauerhaft oral mit Lithium behandelt wurden, geführt. Patienten, die beide Wirkstoffe erhalten, sollten daher engmaschig beobachtet werden.

Muskelrelaxantien

Sowohl klinische wie auch tierexperimentelle Daten zeigen, dass Verapamilhydrochlorid möglicherweise die Wirkungen von Muskelrelaxantien verstärken kann (Curare-artige sowie depolarisierende). Es kann daher erforderlich werden, die Verapamildosis und/oder die Dosis des Muskelrelaxans zu verringern, wenn beide zusammen verabreicht werden.

A cetylsalicylsäure

Verstärkte Blutungsneigung.

Ethanol (Alkohol)

Verzögerung des Ethanolabbaus und Erhöhung der Ethanolplasmaspiegel, somit Verstärkung der Alkoholwirkung durch Verapamil.

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Statine)

Bei Patienten, die Verapamil einnehmen, sollte die Behandlung mit einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (z. B. Simvastatin, Atorvastatin oder Lovastatin) mit der geringsten möglichen Dosis begonnen und hochtitriert werden. Wird eine Behandlung mit Verapamil zu einer bestehenden Therapie mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (z. B. Simvastatin, Atorvastatin oder Lovastatin) hinzugefügt, sollte an eine Reduktion der Statin-Dosis gedacht werden, wobei gegen die Serum-Cholesterin-Konzentration zurück zu titrieren ist.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil und Simvastatin in höheren Dosen ist das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse erhöht. Die Simvastatindosis sollte entsprechend angepasst werden (siehe Produktinformation des Herstellers; siehe auch Abschnitt „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung").

Fluvastatin, Pravastatin und Rosuvastatin werden nicht über das Cytochrom-P450-Isoenzym 3A4 metabolisiert. Eine Wechselwirkung mit Verapamil ist weniger wahrscheinlich.

Antihypertensiva, Diuretika, Vasodilatatoren

Verstärkung des antihypertensiven Effekts mit dem Risiko eines übermäßigen Blutdruckabfalls.

Arzneimittel mit hoher Plasmaproteinbindung

Da Verapamilhydrochlorid zu einem hohen Prozentsatz an Plasmaproteine gebunden wird, sollte es Patienten, die andere Arzneimittel mit hoher Plasmaproteinbindung erhalten, mit Vorsicht verabreicht werden.

Antiarrhythmika (z. B. Flecainid, Disopyramid), Betarezeptorenblocker (z. B. Metoprolol, Propranolol), Inhalationsanästhetika:

Gegenseitige Verstärkung der kardiovaskulären Wirkungen (höhergradige A V-Blockierung, höhergradige Senkung der Herzfrequenz, Auftreten einer Herzinsuffizienz, verstärkte Blutdrucksenkung).

Die gleichzeitige intravenöse Applikation von Betarezeptorenblockern darf bei Patienten während der Behandlung mit intravenösen Verapamilhydrochlorid nicht erfolgen (Ausnahme Intensivmedizin; siehe auch Abschnitt„Gegenanzeigen”). Die gleichzeitige Anwendung intravenösen Verapamilhydrochlorids und antiadrenerger Wirkstoffe kann zu einer übermäßigen Blutdrucksenkung führen. Insbesondere bei Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen wie z.B schwerer Kardiomyopathie, kongestiver Herzinsuffizienz oder kürzlich erlittenem Herzinfarkt stieg bei gleichzeitiger Verabreichung intravenöser Betablocker oder Disopyramid zusammen mit intravenösem Verapamil das Risiko für diese Nebenwirkungen an , da beide Substanzklassen die Myokardkontraktilität und A V-Überleitung unterdrücken (siehe auch Abschnitt „Nebenwirkungen“).

Inhalationsanästhetika

Wenn Inhalationsanästhetika und Calciumantagonisten wie Isoptin Infusionslösungskonzentrat gleichzeitig verabreicht werden, sollten beide sorgfältig titriert werden, um eine übermäßige kardiovaskuläre Depression zu vermeiden.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft

Verapamilhydrochlorid ist plazentagängig. Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit der intravenösen Anwendung von Verapamilhydrochlorid während der Schwangerschaft vor. Bei der intravenösen Verabreichung besteht die Gefahr der Hypotonie und somit der Abnahme der uteroplazentaren Perfusion mit dem Risiko der fetalen Hypoxie. Daten über eine begrenzte Anzahl von oral behandelten Schwangeren lassen nicht auf teratogene Wirkungen von Verapamilhydrochlorid schließen. Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt„Präklinische Daten zur Sicherheit"). Die intravenöse Verabreichung von Isoptin Infusionslösungskonzentrat in der Schwangerschaft ist kontraindiziert.

Stillzeit

Die intravenöse Verabreichung von Verapamilhydrochlorid ist während der Stillzeit kontraindiziert, da der Wirkstoff in die Muttermilch übergeht. Es gibt Anhaltspunkte dafür, dass Verapamilhydrochlorid in Einzelfällen Hyperprolaktinämie und Galaktorrhoe verursachen kann. Bei zwingender Indikation in der Stillzeit muss für die Dauer der Behandlung das Stillen unterbrochen werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Behandlung mit Isoptin Infusionslösungskonzentrat bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen so weit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol. Verapamil kann möglicherweise den Blutspiegel von Alkohol erhöhen und seine Elimination verlangsamen, wodurch die Alkohol-Effekte verstärkt werden können.

4.8    Nebenwirkungen

Die Meldungen der nachfolgend genannten Nebenwirkungen von Verapamil stammen aus klinischen Studien, Erfahrungen nach Markteinführung oder klinischen Studien der Phase IV; sie werden nach Systemorganklasse sortiert.

Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeiten aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Schwindel-bzw. Benommenheitsgefühl, gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Verstopfung, abdominale Beschwerden), außerdem Bradykardie, Tachykardie, Palpitationen, Hypotonie, Flush, periphere Ödeme sowie Müdigkeit.

Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit Verapamil und aus Beobachtungen nach Markteinführung

MedDRA- Systemorganklasse	häufig	gelegentlich	selten	sehr selten	nicht bekannt
Erkrankungen des Immunsystems					Überempfindlich keit
Erkrankungen des Nervensystems	Schwindel- bzw. Benommenheitsgefühl, Kopfschmerzen, Neuropathie		Parästhesie; Tremor		Extrapyamidale Symptome, Paralyse (Tetraparese)1, Krämpfe
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen		Verminderung der Glukosetoleranz
Psychiatrische Erkrankungen	Nervosität		Somnolenz
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			Tinnitus		Vertigo
Herzerkrankungen	Bradykardie, Entstehung einer Herzinsuffizienz bzw. Verschlimmerung einer vorbestehenden Herzinsuffizienz, übermäßiger Blutdruckabfall und/oder orthostatische Regulationsstörungen	Palpitationen, Tachykardie			AV-Block (I., II., III. Grades), Herzinsuffizienz, Sinusstillstand, Sinusbradykardie, Asystolie
Gefäßerkrankungen	Flush, Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums					Bronchospasmus
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes	Verstopfung, Übelkeit	Abdominale Schmerzen	Erbrechen		Abdominale Beschwerden, Gingivahyperplasie ; Ileus
Leber- und Gallenerkrankungen		Wahrscheinlich allergisch bedingte Hepatitis mit reversibler Erhöhung der leberspezifischen Enzyme
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Erythromelalgie		Hyperhidrose	Photodermatitis	Angioödem, Stevens-Johnson Syndrom, Erythema

MedDRA- Systemorganklasse	häufig	gelegentlich	selten	sehr selten	nicht bekannt
					multiforme, Alopezie, Juckreiz, Pruritus, Purpura, makulopapulöse Exantheme, Urtikaria
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen				Verschlimmerung einer Myasthenia gravis, eines Lambert-EatonSyndroms und einer fortgeschrittenen DuchenneMuskeldystrophie	Arthralgie, Muskelschwäche, Myalgie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse					Erektile Dysfunktion, Galaktorrhoe, Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Periphere Ödeme	Müdigkeit
Untersuchungen					Prolaktinwerte im Blut erhöht

¹Es gab einen einzelnen Postmarketing-Bericht über Paralyse (Tetraparese) in Verbindung mit der gemeinsamen Anwendung von Verapamil und Colchicin. Dies könnte dadurch verursacht worden sein, dass Colchicin infolge der Hemmung von CYP3A4 und P-gp durch Verapamil die Blut-HirnSchranke passiert hat. Siehe auch Abschnitt „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“.

Hinweis

Bei Patienten mit Herzschrittmacher kann eine Erhöhung der Pacing- und Sensingschwelle unter Verapamilhydrochlorid nicht ausgeschlossen werden.

Bei Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen wie z.B schwerer Kardiomyopathie, kongestiver Herzinsuffizienz oder kürzlich erlittenem Herzinfarkt stieg bei gleichzeitiger Verabreichung intravenöser Betablocker oder Disopyramid zusammen mit intravenösem Verapamil das Risiko schwerwiegende Nebenwirkungen an, da beide Substanzklassen eine kardiodepressive Wirkung haben (siehe auch Abschnitt „Wechselwirkungen“).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-

Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung:

Die Intoxikationssymptome nach Vergiftungen mit Verapamilhydrochlorid verlaufen in Abhängigkeit von der zugeführten Menge, dem Zeitpunkt der Entgiftungsmaßnahmen und der kontraktilen Funktionsfähigkeit des Myokards (Altersabhängigkeit).

Folgende Symptome werden bei einer schweren Vergiftung mit Verapamil beobachtet:

Schwerer Blutdruckabfall, Herzinsuffizienz, bradykarde oder tachykarde Herzrhythmus-störungen (z. B. junktionaler Rhythmus mit AV-Dissoziation und höhergradigem AV-Block), die zum Herz-Kreislauf-Schock und Herzstillstand führen können.

Bewusstseinstrübung bis zum Koma, Hyperglykämie, Hypokaliämie, metabolische Azidose, Hypoxie, kardiogener Schock mit Lungenödem, Beeinträchtigung der Nierenfunktion und Konvulsionen. Über Todesfälle wurde gelegentlich berichtet.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung:

Therapeutisch stehen die Giftelimination und die Wiederherstellung stabiler HerzKreislauf-Verhältnisse im Vordergrund.

Eine Hämodialyse ist wegen fehlender Dialysierbarkeit von Verapamilhydrochlorid nicht sinnvoll, eine Hämofiltration und evtl. eine Plasmapherese (hohe Plasmaeiweißbindung der Calcium-Antagonisten) werden jedoch empfohlen.

Übliche intensivmedizinische Wiederbelebungsmaßnahmen, wie extrathorakale Herzmassage, Beatmung, Defibrillation bzw. Schrittmachertherapie.

Spezifische Maßnahmen:

Beseitigung von kardiodepressorischen Effekten, von Hypotonie und Bradykardie.

Bradykarde Herzrhythmusstörungen werden symptomatisch mit Atropin und/oder Beta-Sympathomimetika (Isoprenalin, Orciprenalin) behandelt, bei bedrohlichen bradykarden Herzrhythmusstörungen ist eine temporäre Schrittmachertherapie erforderlich. Eine Asystolie sollte mit den üblichen Methoden behandelt werden, einschließlich betaadrenerger Stimulation (Isoprenalin).

Als spezifisches Antidot gilt Calcium, z. B. 10 bis 20 ml einer 10%igen Calciumgluconatlösung intravenös (2,25 bis 4,5 mmol), erforderlichenfalls wiederholt oder als Dauertropfinfusion (z. B. 5 mmol/Stunde).

Die Hypotonie als Folge von kardiogenem Schock und arterieller Vasodilatation wird mit Dopamin (bis 25 pg je kg Körpergewicht je Minute), Dobutamin (bis 15 pg je kg Körpergewicht je Minute), Epinephrin bzw. Norepinephrin behandelt. Die Dosierung dieser Medikamente orientiert sich allein an der erzielten Wirkung. Der SerumCalciumspiegel sollte hochnormal bis leicht erhöht gehalten werden. In der Frühphase wird aufgrund der arteriellen Vasodilatation zusätzlich Flüssigkeit substituiert (Ringer- oder Natriumchloridlösung).

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Selektive Calciumkanalblocker mit vorwiegender Herzwirkung, Phenylalkylaminderivate

ATC-Code: C08DA01

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Verapamilhydrochlorid gehört zu der Gruppe der Calcium-Antagonisten. Diese Substanzen haben eine hemmende Wirkung auf den Calciumeinstrom durch Muskelzellmembranen.

Verapamilhydrochlorid wirkt auch als Calcium-Antagonist an der glatten Muskulatur, insbesondere im Bereich der Gefäße und des Magen-Darm-Trakts. Der Effekt auf die glatte Gefäßmuskulatur äußert sich in einer Vasodilatation. Verapamilhydrochlorid hat als Calcium-Antagonist auch einen deutlichen Effekt auf das Myokard. Die Wirkung auf den AV-Knoten äußert sich in einer Verlängerung der Überleitungszeit. Im Bereich des Arbeitsmyokards kann es zu einem negativ inotropen Effekt kommen.

Beim Menschen verursacht Verapamilhydrochlorid infolge der Vasodilatation eine Abnahme des totalen peripheren Widerstandes. Es kommt zu keiner reflektorischen Zunahme des Herzminutenvolumens. Dementsprechend sinkt der Blutdruck.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Verapamilhydrochlorid ist ein Racemat aus gleichen Anteilen des R- und des S-Enantiomers. Verapamil wird weitgehend verstoffwechselt. Norverapamil ist einer von 12 Metaboliten, die im Urin detektiert werden können; es hat 10 bis 20 % der pharmakologischen Aktivität von Verapamil und macht 6 % des ausgeschiedenen Wirkstoffes aus.

Die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Norverapamil und Verapamil sind vergleichbar. Nach mehrmals täglicher Gabe wird der Steady State nach drei bis vier Tagen erreicht.

Distribution

Verapamil wird in den Körpergeweben weitgehend verteilt, das Verteilungsvolumen beträgt beim Gesunden 1,8 bis 6,8 l/kg. Verapamil wird zu 90 % an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

Verapamil wird extensiv verstoffwechselt. In-vitro-Studien zeigen, dass Verapamil durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C18 verstoffwechselt wird. Bei gesunden Männern wird oral aufgenommenes Verapamil weitgehend in der Leber metabolisert; 12 Metabolite wurden identifiziert, die meisten allerdings nur in Spuren. Der größte Teil der Metabolite besteht aus verschiedenen N- und O-dealkylierten Abbauprodukten von Verapamil. Von diesen hat nur das Norverapamil eine nennenswerte pharmakologische Wirkung (etwa 20 % von derjenigen der Muttersubstanz); dies wurde in einer Studie an Hunden beobachtet.

Elimination

Nach intravenöser Infusion wird Verapamil schnell bi-exponentiell eliminiert, mit einer schnelleren frühen Distributionsphase (Halbwertzeit etwa vier Minuten) und einer langsameren terminalen Eliminationsphase (Halbwertzeit zwei bis fünf Stunden).

Nach oraler Gabe beträgt die Eliminationshalbwertzeit von Verapamil drei bis sieben Stunden.

Etwa 50 % der verabreichten Dosis wird innerhalb von 24 Stunden renal eliminiert, 70 % innerhalb von fünf Tagen. Bis zu 16 % werden mit den Faeces ausgeschieden. Etwa 3 bis 4 % des renal ausgeschiedenen Wirkstoffs wird in seiner unveränderten Form ausgeschieden. Die Gesamtclearance von Verapamil ist in etwa so groß wie der hepatische Blutfluss, etwa 1 l/h/kg (Spanne: 0,7 bis 1,3 l/h/kg).

Es gibt große interindividuelle Unterschiede in der Clearance.

Besondere Patientengruppen

Pädiatrie

Für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen sind nur begrenzte Daten zur Pharmakokinetik verfügbar. Nach intravenöser Gabe betrug die mittlere Halbwertzeit 9,17 Stunden, die durchschnittliche Clearance betrug 30 l/h, während sie bei einem 70 kg schweren Erwachsenen 70 l/h beträgt. Die Plasmakonzentrationen im Steady State nach oraler Gabe scheinen bei Kindern niedriger zu sein als bei Erwachsenen.

Ältere Patienten

Bei Patienten mit Bluthochdruck kann das Alter die pharmakokinetischen Effekte möglicherweise beeinflussen. Die Eliminationshalbwertzeit kann bei älteren Patienten verlängert sein. Die blutdrucksenkende Wirkung von Verapamil ist altersunabhängig.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Einschränkung der Nierenfunktion hat keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Verapamil; dies wurde in Vergleichsstudien an Patienten mit Nierenversagen im Endstadium und Patienten mit gesunden Nieren gezeigt.

Durch Hämodialyse können Verapamil und Norverapamil nicht entfernt werden Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Halbwertzeit von Verapamil verlängert; der Grund ist die niedrigere Clearance der oral aufgenommenen Substanz und das erhöhte Verteilungsvolumen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen erbrachten keine Hinweise auf mutagene Wirkungen von Verapamilhydrochlorid.

Eine Langzeitstudie an der Ratte ergab keinen Hinweis auf ein tumorerzeugendes Potenzial von Verapamilhydrochlorid.

Embryotoxizitätsstudien an Kaninchen und Ratten haben bis zu Tagesdosen von 15 mg/kg bzw. 60 mg/kg keine Hinweise auf ein teratogenes Potenzial ergeben.

Bei der Ratte traten jedoch im maternal-toxischen Bereich Embryoletalität und Wachstumsretardierungen (geringeres Gewicht der Nachkommen) auf.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid, Salzsäure 36 %, Wasser für Injektionszwecke.

6.2    Inkompatibilitäten

Isoptin Infusionslösungskonzentrat ist inkompatibel mit alkalischen Lösungen (z. B. Hydrogencarbonat-Lösung), da es zur Ausfällung der Verapamilbase kommt.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 5 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

Haltbarkeit nach Öffnen des Behältnisses oder nach Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung: Gebrauchsfertige Zubereitungen mit isotonischer Natriumchlorid-, 5%iger Glucoselösung oder anderen geeigneten Lösungen (pH < 6,5) sind nach Herstellung bei Raumtemperatur (15 °C bis 25 °C) 48 Stunden haltbar.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Keine.

Art und Inhalt der Behältnisse

Klinikpackung mit 5 Ampullen zu 20 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Klinikpackung mit 10 (2 x 5) Ampullen zu 20 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine.

INHABER DER ZULASSUNGEN

Abbott Arzneimittel GmbH

Freundallee 9A

30173 Hannover

Telefon: 0511 / 6750-2400

Telefax: 0511 / 6750-3120

E-Mail: abbott.arzneimittel@abbott.com

ZULASSUNGSNUMMER

6899578.00.01

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

29.07.1999/01.03.2010

STAND DER INFORMATION

November 2014

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.

18/18

11.