Isozid 200 Mg
P. FATOL
mnrE
FACHINFORMATION
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
ISOZID® 50 mg, Tabletten ISOZID® 100 mg, Tabletten ISOZID® 200 mg, Tabletten
Wirkstoff: Isoniazid
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG ISOZID® 50 mg:
1 Tablette enthält 50 mg Isoniazid.
ISOZID® 100 mg:
1 Tablette enthält 100 mg Isoniazid.
ISOZID® 200 mg:
1 Tablette enthält 200 mg Isoniazid.
Stoff- oder Indikationsgruppe:
Synthetisches antimykobakteriell wirksames Chemotherapeutikum. Sonstige Bestandteile siehe unter 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM ISOZID® 50 mg:
Weiße, runde, leicht gewölbte Tablette.
ISOZID® 100 mg:
Weiße, runde, leicht gewölbte Tablette mit Bruchkerbe auf einer Seite. ISOZID® 200 mg:
Weiße, runde, leicht gewölbte Tablette mit Bruchkerbe auf einer Seite.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Zur Chemotherapie aller Formen und Stadien der Tuberkulose mit Erregerempfindlichkeit gegen Isoniazid, immer in Kombination mit anderen antimykobakteriell wirksamen Chemotherapeutika.
Zur Chemoprophylaxe der Tuberkulose bei nicht-infizierten, tuberkulin-negativen Exponierten.
Zur Chemoprävention der Tuberkulose bei gefährdeten Patienten mit festgestellter Tuberkulinkonversion oder bei Tuberkulin-Positivität ohne klinische oder sonstige tuberkulosespezifischer Befunde.
Die üblichen und allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Isoniazid zu berücksichtigen.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die erforderliche Dosis von Isoniazid wird individuell für Kinder, Jugendliche und Erwachsene nach unterschiedlichen Vorgaben ermittelt.
Erwachsene
Bei Erwachsenen wird die erforderliche Dosis von Isoniazid in Abhängigkeit vom Körpergewicht ermittelt:
5 mg (4-6 mg) / kg Körpergewicht als Einmaldosis, wobei bei täglicher Gabe die Tagesmaximaldosis von 300 mg nicht überschritten und die Tagesminimaldosis von 200 mg nicht unterschritten werden sollte.
Kinder und Jugendliche bis zum 18. Lebensjahr
Die Dosis im Kindes- und Jugendalter kann sowohl körperoberflächenbezogen als auch altersabhängig ermittelt werden, daraus erklärt sich die mit steigendem Lebensalter fallende Dosis pro kg Körpergewicht.
Körperoberflächenbezogen gilt folgende Dosierungsvorschrift:
200 mg/m2 Körperoberfläche.
Abhängig vom Lebensalter gilt bei Kindern und Jugendlichen folgende Dosierungsvorschrift:
6 - 10 mg/kg Körpergewicht als Tagesgesamtdosis, wobei die Tagesmaximaldosis von 300 mg bei täglicher Therapie nicht überschritten werden sollte.
0 - 5 J: 10 - 9 mg / kg Körpergewicht
6 - 9 J: 8 - 7 mg / kg Körpergewicht
10 - 14 J: 7 - 6 mg / kg Körpergewicht
15 - 18 J: 6 - 5 mg / kg Körpergewicht
Maximale Tagesdosis 300 mg
Bei intermittierender Gabe (nur in der Kontinuitätsphase und wenn tägliche Gabe nicht realisierbar ist) gilt folgende Dosierungsvorschrift:
Erwachsene:
(8) - 10 - 15 mg / kg Körpergewicht: 3x wöchentlich (13) - 15 - (17) mg / kg Körpergewicht: 2x wöchentlich
Insgesamt sollte die Tagesmaximaldosis von 900 mg nicht überschritten werden.
Kinder:
15 mg/kg Körpergewicht: 3x/Woche
Prophylaxe und Prävention:
Erwachsene: 300 mg für mindestens 6 Monate
Kinder: 5 mg / kg Körpergewicht täglich (max. 300 mg) für mindestens 6 Monate
Für Kinder unter 6 Jahren ist die vorliegende feste Darreichungsform zu zerkleinern und nach Anweisung des behandelnden Arztes einzunehmen bzw. zu verabreichen.
Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion:
Bei leichter bis mittelgradig eingeschränkter Nierenfunktion kann Isoniazid unter der Voraussetzung, dass die Leberfunktion normal ist, in unveränderter Dosis und unverändertem Dosierungsintervall verabreicht werden.
Bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz wird selbst bei einer glomerulären Filtrationsrate von <10 ml/min die empfohlene Normaldosis von 300 mg/Tag, die gleichzeitig auch der Tageshöchstdosis entspricht, in der Regel gut toleriert. Allerdings wird bei Langsamacetylierern (s.a. Abschnitt 5.2) eine Dosisreduktion auf 100 - 200 mg Isoniazid pro Tag empfohlen, da die Isoniazid-Metaboliten renal ausgeschieden werden und bei schweren Nierenschäden mit verminderter Clearance eine Anreicherung der lebertoxischen Metaboliten möglich ist. Insgesamt ist eine Überwachung der Isoniazid-Serumspiegel zu empfehlen. Die Talspiegel sollten 24 Std. nach der letzten Applikation, also vor der nächsten Dosis, unter 1mg/l liegen.
Da Isoniazid durch Hämodialyse (73 % innerhalb von 5 Stunden) und durch Peritonealdialyse entfernt werden kann, sollte Dialysepatienten die Gesamtdosis Isoniazid erst nach Ende der Dialyse gegeben werden.
Dosierung bei chronischen Lebererkrankungen:
Eine Dosisreduktion auf 100 - 200 mg wird empfohlen.
Art und Dauer der Anwendung
Isoniazid wird entweder täglich oder intermittierend 3x wöchentlich - in Fällen nicht gewährleisteter Compliance unter geregelter Aufsicht (DOT) - eingenommen. Die Höhe der erforderlichen Tagesdosis ist abhängig vom Einnahmerhythmus.
Die Tagesdosis von Isoniazid wird in einer morgendlichen Einzelgabe auf nüchternen Magen eingenommen.
Isoniazid gehört als Mittel der 1. Wahl zu den Standardtherapeutika der Tuberkulose. Wegen der ausgeprägten Tendenz zur Resistenzentwicklung ist Isoniazid zur Therapie der Tuberkulose nur in Kombination mit weiteren antimykobakteriell wirksamen Chemotherapeutika und nur nach entsprechender Resistenztestung anzuwenden.
Im Rahmen der Standardtherapie (Dauer: 6 Monate) wird in der achtwöchigen Initialphase mit Rifampicin, Pyrazinamid und Ethambutol oder Streptomycin, in der viermonatigen Stabilisierungsphase mit RMP kombiniert.
Nur zur Chemoprophylaxe und zur Chemoprävention wird Isoniazid als Monosubstanz eingesetzt.
Die Dauer der Chemoprophylaxe richtet sich nach der Dauer der Exposition, eine ausreichend lange Nachbehandlungszeit, die bis zu 6 Monate andauern kann, ist erforderlich.
Die Chemopraevention wird in der Regel ebenfalls über 6 Monate durchgeführt.
Die Dauer der Anwendung richtet sich grundsätzlich nach dem jeweils verwendeten Therapieschema, das dem Ergebnis der Resistenztestung entsprechend ausgewählt wird.
Alle Therapieregime der Tuberkulose, in denen Isoniazid und/oder Rifampicin nicht über den gesamten Therapiezeitraum gegeben werden können, müssen entsprechend dem modifizierten Kombinationsschema in unterschiedlichem Ausmaß verlängert werden.
4.3 Gegenanzeigen
- Bekannte Überempfindlichkeit gegen Isoniazid und sonstige Bestandteile
- Vorausgegangene Isoniazid-Hepatitis
- Akute Lebererkrankungen
- Polyneuropathien
- Störungen der Hämostase und Hämatopoese
4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Vorsicht bei der Behandlung mit Isoniazid ist geboten
wegen des Risikos einer schweren Hepatitis. Todesfälle sind beschrieben. Das Risiko einer Hepatitis ist altersabhängig (s. 4.8. Nebenwirkungen). Engmaschige, mindestens monatliche Kontrollen der Leberwerte sowie Befragung des Patienten zu Prodromalzeichen einer Hepatitis (z.B. Schwächegefühl, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen) sind erforderlich. Die Patienten sollten angewiesen werden, sich bei Auftreten solcher Symptome unverzüglich an den Arzt zu wenden. Bei leichter Erhöhung der Transaminasen ist die Überwachung zu intensivieren. Der Beginn fällt meist in die ersten Behandlungsmonate, ohne darauf beschränkt zu sein. In der Regel kommt es unter fortgesetzter Therapie zur Rückbildung, steigende Werte zeigen jedoch eine progrediente Leberschädigung an. Bei Hinweisen darauf ist Isoniazid sofort abzusetzen. Ist eine weitere Behandlung mit Isoniazid erforderlich, darf diese erst nach dem vollständigen Abklingen der Symptomatik und Normalisierung aller Parameter erneut begonnen werden. Bei Wiederauftreten von Anzeichen einer Leberschädigung muss die Anwendung von Isoniazid unverzüglich beendet werden.
- wenn bei früherer Behandlung mit Isoniazid bereits eine passagere Erhöhung der Leberwerte aufgetreten ist.
- bei Patienten im fortgeschrittenen Lebensalter, bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen, schweren Nierenschäden, neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen wegen eines erhöhten Risikos für Krampfanfälle und Psychosen, bei Diabetikern und bei Alkoholabusus, da die Nebenwirkungsrate mit zunehmendem Lebensalter und bei vorbestehender Disposition zu den für Isoniazid bekannten Nebenwirkungen (s. 4.8 Nebenwirkungen) steigt.
- bei gleichzeitiger Gabe von Antiepileptika, Benzodiazepinen und Paracetamol (s. 4.5 Wechselwirkungen).
Vor und während der Anwendung von Isoniazid sollten folgende Parameter regelmäßig kontrolliert werden: Leberenzyme einschl. Cholestaseparameter, Serumkreatinin und komplettes Blutbild monatlich, neurologischer und psychiatrischer Status.
Während der Therapie muss auf die Aufnahme von Alkohol verzichtet werden, da Alkohol in Verbindung mit einer Isoniazidtherapie das Risiko einer Isoniazid-Hepatitis vergrößert.
Bei der Kombinationstherapie der Tuberkulose muss die additive hepatotoxische Wirkung der eingesetzten Kombinationspartner beachtet werden (s. 4.5 Wechselwirkungen).
Isoniazid greift in den körpereigenen Vitamin-B6-Stoffwechsel ein. Bevorzugt bei den Patienten, bei denen ein Vitamin-B6-Mangel vorliegt oder zu erwarten ist oder bei denen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Isoniazid-Neuritis besteht, sollte Isoniazid zur Prophylaxe und zur Therapie eines Vitamin-B6 -Mangels mit Pyridoxin kombiniert werden (s. 4.8 Nebenwirkungen).
Die Anwendung von Isoniazid sollte immer unter der Aufsicht eines in der Behandlung der Tuberkulose erfahrenen Arztes erfolgen.
4.5 Wechselwirkungen
Die Kombination von Isoniazid mit bestimmten Medikamenten kann zur gegenseitigen Verstärkung oder Abschwächung der Wirksamkeit führen.
Bei gleichzeitiger Alkoholaufnahme ist unter einer Therapie mit Isoniazid mit einer verminderten Alkoholtoleranz, mit gehäuftem Auftreten von ZNS- Nebenwirkungen des Isoniazids und mit einer additiven Hepatotoxizität zu rechnen.
Wirkung anderer Arzneistoffe auf Isoniazid:
Chlorpromazin, Fenyramidol und ß-Rezeptorenblocker hemmen den Metabolismus von Isoniazid, so dass es zu erhöhten Isoniazid-Konzentrationen kommen kann.
Paraaminosalicylsäure und andere Salicylate sind Konkurrenten bei der Acetylierung und können die Halbwertzeit des Isoniazid verlängern.
Erhöhte Isoniazid-Blutspiegel werden auch bei gleichzeitiger Therapie mit Insulin beobachtet.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Prednisolon kann es, besonders bei Schnellinaktivierern, zu einer Wirkungsverminderung des Isoniazids kommen.
Chenodesoxycholsäure erhöht über eine beschleunigte Acetylierung die Ausscheidung von Isoniazid.
Die gleichzeitige Anwendung mit Antazida verringert die Resorption von Isoniazid. Antazida sollten daher mit einem zeitlichen Mindestabstand von 2 Stunden nach Isoniazid eingenommen werden.
Isoniazid beeinflusst die Wirkung der folgenden Arzneimittel:
Isoniazid hemmt bei gleichzeitiger Gabe von Antiepileptika wie Phenytoin, Primidon, Valproinsäure und Carbamazepin sowie von Benzodiazepinen wie Diazepam und Triazolam den Metabolismus dieser Substanzen. Daher können deren Wirkungen als Folge einer erhöhten Plasmakonzentration verstärkt sein, insbesondere bei Langsaminaktivierern (s.a. 5.2). Eine Dosisanpassung ist notwendig.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Antikoagulantien vom Cumarin-Typ kann es zu einer Wirkungsverstärkung der Antikoagulantien mit Blutungsneigung kommen. Eine engmaschige Kontrolle der Quick-Werte ist erforderlich.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Ketoconazol bzw. Itraconazol kann es zu subtherapeutischen Serumkonzentrationen dieser Azol-Antimykotika kommen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Paracetamol kann die Plasmaclearance von Paracetamol verringert und die Wahrscheinlichkeit einer Leberzellschädigung erhöht sein. Während einer Behandlung mit Isoniazid sollte die Einnahme von Paracetamol-haltigen Präparaten daher vermieden werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Levodopa kann es zu motorischer Unruhe (Agitiertheit), zu schwerem Zittern (Tremor) und zu einer Verschlechterung der Parkinson-Symptomatik kommen.
Gleichzeitige Anwendung von Protionamid steigert auf Grund einer pharmakokinetischen Wechselwirkung die Protionamid-Blutspiegel um 70 %, weshalb die Protionamid-Dosis auf durchschnittlich 500 mg tgl. reduziert werden sollte.
Isoniazid kann die Nebenwirkungen von Sympathikomimetika wie Adrenalin und Noradrenalin verstärken.
Isoniazid verstärkt die Toxizität von Atropin.
Unter Isoniazid kommt es zu verstärkter Ausscheidung von Vitamin B6.
Unter Isoniazid ist der Abbau von Vitamin D in der Leber vermindert.
Isoniazid verursacht eine klinisch relevante Zunahme (s.u.) der Haloperidolspiegel, dies macht ein Drug-Monitoring mit Dosisanpassung erforderlich.
Sonstige Wechselwirkungen:
Zwischen Isoniazid und Chloroquin besteht ein Antagonismus. Dies sollte bei der gleichzeitigen Behandlung von Tuberkulose und Malaria berücksichtigt werden.
Gleichzeitige Anwendung von Isoniazid und Haloperidol kann zu gegenseitiger Wirkungsverstärkung führen, weshalb ein Drugmonitoring erforderlich ist.
Zwischen Isoniazid und Theophyllin besteht eine Wechselwirkung, die zur gegenseitigen Wirkungsverstärkung und Wirkungsabschwächung führen kann. Ein Drugmonitoring ist erforderlich.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Isoniazid und weiteren hepatotoxisch wirksamen Arzneimitteln wie Rifampicin, Pyrazinamid, Protionamid addieren sich die hepatotoxischen Wirkungen.
Infolge der metabolischen Konkurrenz (gemeinsame Endstrecke der Acetylierung) kann es bei gleichzeitiger Anwendung von Antiepileptika (Phenytoin, Carbamazepin), Disulfiram und MAO-Hemmern zur gegenseitigen Wirkungsverstärkung kommen.
Bei einer Kombination mit zentral-erregenden Substanzen können Erregungszustände auftreten.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cycloserin und Terizidon ist eine erhöhte Krampfbereitschaft möglich.
Nahrungsaufnahme:
Nach Nahrungsaufnahme, insbesondere nach Aufnahme von Kohlenhydraten, ist die Resorption von Isoniazid beeinträchtigt.
Auch können die in einigen Speisen (z.B. Thunfisch, Käse) enthaltenen Monoamine zu Unverträglichkeiten führen, da Isoniazid die Histaminase hemmt. Deshalb ist auf die Einhaltung der Nüchterneinnahme zu achten. Die genannten Nahrungsmittel sollten während der Behandlung gemieden werden.
4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit
Isoniazid passiert die Plazenta. Daten über eine begrenzte Anzahl von Schwangeren lassen nicht auf schädigende Wirkungen von Isoniazid in therapeutischer Dosierung auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fetus/Neugeborenen schließen. Über zwei Fälle von Fehlbildungen nach hohen Dosen Isoniazid ist berichtet worden. Obwohl die allgemeine Fehlbildungsrate nicht erhöht ist, deuten die bekannt gewordenen Anomalien auf Schädigungen des ZNS hin. Neurotoxische Effekte sind für Isoniazid beschrieben, so dass ein Zusammenhang nicht ausgeschlossen werden kann. Bisher sind keine anderen einschlägigen epidemiologischen Daten für Isoniazid verfügbar. Für Isoniazid lassen tierexperimentelle Studien nicht auf schädliche Auswirkungen auf die embryonale Entwicklung schließen (s. Abschnitt 5.3).
Isoniazid geht in die Muttermilch über. Die Konzentrationen in der Muttermilch entsprechen den maternalen Blutspiegeln.
Die Anwendung von Isoniazid in Schwangerschaft und Stillzeit sollte nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko Verhältnisses erfolgen.
Wegen der in einzelnen Fällen aufgetretenen Enzephalopathien sollten Isoniazid-haltige Arzneimittel in der Schwangerschaft nur zusammen mit Pyridoxin gegeben werden.
Wenn eine Behandlung in der Stillzeit erforderlich ist, sollte abgestillt werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch kann dieses Arzneimittel das Reaktionsvermögen soweit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.
4.8 Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen einer Isoniazid-Therapie betreffen das Nervensystem, den Gastrointestinaltrakt, das endokrine System, das Herz-Kreislauf - System, das Knochenmark, den Bewegungsapparat und allergische Reaktionen. Sie treten überwiegend alters- und dosisabhängig auf und finden sich häufiger bei "Langsamacetylierern" (s. 5.2).
Hämatologie
Eosinophilie. Knochenmarksdepression mit z.B. Granulozytopenie, Thrombozytopenie, Agranulozytose.
Sideroachrestische, hämolytische und megaloblastäre Anämie, Pyridoxinmangel-Anämie, Auftreten einer hämorrhagische Diathese durch Vasculitiden, Immunthrombopenien und humorale Gerinnungsstörungen. Panmyelopathie, aplastische Anämie.
Endokrines System
Meist reversible Überfunktion von Nebennierenrinde (Cushing-Syndrom) und Hypophysenvorderlappen mit Menstruationsstörungen bei der Frau bzw. gonadotropen Störungen/ Gynäkomastie beim Mann.
Zentrales und peripheres Nervensystem Häufig ( > 1% - <10%):
Periphere Polyneuropathie mit Parästhesien, Sensibilitätsstörungen. Kopfschmerzen,
Schwindel, Muskelzittern.
Krampfanfälle, psychische Störungen (Reizbarkeit, Ängstlichkeit), Konzentrationsschwäche, Depression, Psychosen (maniform, kataton oder paranoid).
Auge
Optikusneuritis.
Herz-Kreislauf-System
Herzrhythmusstörungen, Blutdruck- Dysregulation mit Schwindel Magen-Darm-T rakt
Häufig (> 1% - <10%) treten gastrointestinale Störungen wie Diarrhoe und Obstipation sowie Aufstoßen, Völlegefühl und Erbrechen auf.
Pankreatitis.
Leber
Das Risiko hepatotoxischer Nebenwirkungen ist altersabhängig. Die Häufigkeit einer Hepatitis bei Anwendung von Isoniazid beträgt etwa 3/1000 Patienten im Alter zwischen 20 - 43 Jahren, 12/1000 zwischen dem 34. - 49. Lebensjahr und 23/1000 zwischen dem 50. - 64. Lebensjahr. (s. 4.4 Warnhinweise).
Sehr häufig (> 10%) treten Transaminasenanstiege auf.
Haut und Überempfindlichkeitserscheinungen
Exantheme (u.a. akneiform besonders bei jüngeren Patienten), pellagraähnliche Hautsymptome , exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, Photosensitivität.
Fieber, Asthma, Myalgien und Arthralgien, Quincke-Ödem, anaphylaktische Reaktionen, anaphylaktischer Schock. Lupus erythematodes.
Muskulatur- und Skelettsystem
Rheumatoide Symptome (Gelenke und Muskulatur), Rhabdomyolyse.
Nieren
Glomerulonephritis, meist reversibel.
4.9 Überdosierung
Die Höhe der eingenommenen Dosis von Isoniazid erlaubt keine Aussage über die Prognose. Mengen von 30-45 mg Isoniazid/kg Körpergewicht gelten als potentiell toxisch, Mengen von 80150 mg Isoniazid/kg Körpergewicht als sicher toxisch.
a) Symptome der Intoxikation Bei nur leichter Intoxikation:
Artikulationsstörungen, Ataxie und polyneuritische Reaktionen.
Bei schwerer Intoxikation:
Lokalisierte oder generalisierte epileptiforme Krämpfe, Bewußtlosigkeit, metabolische Azidose, Atemstillstand.
b) Therapie von Intoxikationen Intensivüberwachung ist erforderlich.
Giftentfernung durch Magenspülung, Verabreichung von Aktivkohle. Ipecac ist kontraindiziert. Kontrollierte, forcierte Diurese, Hämodialyse bzw. Peritonealdialyse.
Intravenöse Gabe von Pyridoxin (Vitamin B6) in Dosen, die die applizierte Isoniazidmenge deutlich übersteigen. Publizierte Empfehlungen reichen von 5 g bis 12 g Pyridoxin, wobei zu beachten ist, dass Pyridoxin in Mengen über 10 g seinerseits eine periphere Polyneuropathie verursachen kann. Bei unbekannter Isoniazid-Menge bei Erwachsenen 5 g Pyridoxin i.v. langsam über 30-60 min.
Sedierung mit kurzwirksamen Barbituraten oder Diazepam. Eine Therapie mit Phenytoin muss vermieden werden. Zur Behandlung von therapierefraktären Krampfanfällen nach Intoxikation mit 18 g Isoniazid wurde auch die i.v.-Gabe von Thiopenthal (Gesamtdosis ca. 3,5 g) erfolgreich angewandt.
Behandlung der metabolischen Azidose mit Natriumbicarbonat. Elektrolyt-Kontrolle und -Ausgleich.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Wirkungsmechanismus
Isoniazid ist eine synthetische, bei üblicher Dosierung in vivo antituberkulös wirksame Substanz mit vor allem bakterizidem Effekt auf proliferierende, extrazelluläre und intrazelluläre Keime und deutlich geringerem bakteriostatischem Effekt.
Isoniazid führt zu einer multifaktoriellen Störung der bakteriellen Homöostase. Wichtigster Wirkungsmechanismus des Isoniazid besteht in einer Inhibition der Synthese der Mykolsäure, eines wichtigen Bestandteils der mykobakteriellen Zellwand. Das ausschließliche Vorkommen der Mykolsäure in Mykobakterien erklärt die hohe Selektivität der antimykobakteriellen
Wirksamkeit von Isoniazid. Neben der Interaktion mit Phosphatasen kommt es zu einer Einschränkung der Lipidsynthese, was zu einer vermehrten Permeabilität der Zellwand und verminderter Säurefestigkeit führt. Darüber hinaus kommt es zu einer Hemmung der DNS- und RNS-Synthese sowie der Proteinbiosynthese. Isoniazid greift in den Nukleinsäurestoffwechsel der Bakterienzelle ein.
Isoniazid ist eines der Standardtherapeutika (Mittel der 1.Wahl) bei der Erstbehandlung aller Tuberkuloseformen und bei der Wiederbehandlung unter der Voraussetzung der Erregerempfindlichkeit.
Eine grundsätzliche Indikation für den Einsatz von Isoniazid sind alle Formen der Tuberkulose verursacht durch Mycobacterium tuberculosis und Mycobacterium bovis.
Bedingt durch das große Verteilungsvolumen und die hohe Diffusionsrate auch in nekrotische Gewebe kann der Einsatz prinzipiell bei allen Organtuberkulosen erfolgen. Wegen der hohen Konzentrationen, die vor allem bei entzündlich veränderten Meningen im Liquorraum erreicht werden, gehört Isoniazid auch bei der tuberkulösen Meningitis zu den Mitteln der ersten Wahl. Neben der antimykobakteriellen Wirkung greift Isoniazid in den körpereigenen PyridoxinStoffwechsel ein und beeinflusst komplexe katalytische Reaktionen, die u.a. die Biosynthese von Neurotransmittern (GABA, Serotonin und Catecholaminen) beeinträchtigen. Diese biochemische Reaktion mit der Folge eines Vitamin-B6-Mangels wird in Zusammenhang gebracht mit der zentralen und peripheren Neurotoxizität von Isoniazid.
Isoniazid kann in der Behandlung der Tuberkulose nur in einer Kombinationstherapie eingesetzt werden, da sich unter Monotherapie bereits nach zwei bis drei Monaten Sekundärresistenzquoten von 46 bis 89 % finden und nach sechs bis acht Monaten eine nahezu 100 %ige Resistenz der Erreger vorliegt.
Unter der Vorstellung, dass etwa ein von 106 Tuberkuloseerregern primär (genetisch bedingt) resistent ist und Tuberkulosekavernen etwa 107 bis 109 Tuberkuloseerreger enthalten, ist es erklärlich, dass Isoniazid in Monotherapie eine Selektion dieser resistenten Tuberkuloseerreger verursacht.
Sekundäre Resistenz kann sich darüber hinaus als Folge einer insuffizienten Mehrfachtherapie mit Resistenzen gegen einzelne Therapiepartner sowie durch eine ungenügende Dosierung entwickeln.
Wirkungsspektrum
Isoniazid hemmt das Wachstum von Mycobacterium tuberculosis und Mycobacterium bovis im Bereich von 0,05 - 0,20 pg/ml (minimale tuberkulostatische Konzentration: 0,025 bis 0,05 pg/ml). Die minimale Hemmkonzentration (MIC) für den Standard-Referenz-Stamm M. tuberculosis H37 RV beträgt 0,05 pg/ml. Stämme werden als sensitiv bezeichnet, wenn die MIC < 0,20 pg/ml beträgt.
Die Wirksamkeit gegenüber sogenannten "atypischen Mykobakterien" ist stark eingeschränkt und die Anwendung nur in Abhängigkeit von Resistenzprüfungen sinnvoll. Lediglich einige Mycobacterium xenopi - Stämme und Mycobacterium kansasii können empfindlich sein.
Zur Beurteilung der Wirksamkeit von Isoniazid gegenüber M. africanum und M. microti liegen keine ausreichenden Daten vor.
Eine Wirksamkeit gegenüber anderen Bakterien, Viren, Pilzen und Protozoen besteht nicht.
Die Primärresistenzrate gegenüber Isoniazid ist weltweit von großen regionalen Unterschieden gekennzeichnet (kleiner als 1% - größer als 50%) und liegt in der Bundesrepublik zur Zeit zwischen 1% und 15%, je nach Anteil der ausländischen Bevölkerungsschichten im untersuchten Kollektiv.
In Ländern mit hoher Tuberkuloseprävalenz liegen die Resistenzraten wesentlich höher, wobei es sich eher um erworbene (Sekundär-) Resistenz durch voraus-gegangene ineffektive Therapiemaßnahmen handelt.
Sekundäre Resistenz tritt vor allem bei Isoniazid-Monotherapie auf, und zwar innerhalb von drei Monaten bei 60 % der noch bakteriologisch positiven Fälle.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Isoniazid wird überwiegend im Dünndarm rasch zu mehr als 80 % resorbiert. Die maximale Plasmakonzentrationen wird nach 1-2 Std. erreicht. Resektionen von Magen und Duodenum haben keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit; nur bei Gabe von Antacida bzw. gleichzeitiger Nahrungsaufnahme ist die Resorption erniedrigt. Zur besseren Wirksamkeit ist die Gesamtmenge an Isoniazid in einer Einzeldosis morgens nüchtern zu verabreichen.
Maximale Serumkonzentration 1-2 Stunden nach oraler Gabe von 5 mg Isoniazid pro kg Körpergewicht: bei Langsaminaktivierern (s.u.) 5 mg/l abfallend auf 1 mg/l nach 6 Stunden mit einer t50 von ca. 2,5 Stunden; bei Schnellinaktivierern (s.u.) 3,5 mg/l, abfallend auf weniger als 0,2 mg/l nach 6 Stunden mit einer t50 von ca. 1 Stunde.
Verteilung
Es konnte keine signifikante Bindung an Serumproteine festgestellt werden. Isoniazid wird auf alle extra- und intrazellulären Körperflüssigkeiten verteilt.
Das Verteilungsvolumen beträgt 0,61 +0,11 %/kg Körpergewicht. Cerebrospinalflüssigkeit, Pleuraerguss und Speichel enthalten den Plasmakonzentrationen vergleichbare IsoniazidMengen. Die höchsten Konzentrationen wurden in Haut und Lunge gefunden. Isoniazid penetriert in kaseöses Gewebe und in die Alveolarmakrophagen. Die erreichten Konzentrationen liegen für mindestens 5 Std. über der minimalen Hemmkonzentration. Die Penetration des Isoniazid in periphere Nervenzellen wurde experimentell nachgewiesen. Isoniazid dringt gut in Phagozyten (Makrophagen) ein, so dass auch phagozytierte Mykobakterien erfasst werden können. Isoniazid diffundiert bei intakten Meningen zu 15-30 % in den Liquorraum (ca. 1 Stunde nach der Gabe), bei Meningitis können die Konzentrationen 40-100 % der Serumwerte betragen.
Metabolismus und Elimination:
Isoniazid wird in der Leber durch Acetylierung und Hydrolyse zu inaktiven Metaboliten abgebaut. Innerhalb von 24 Std. werden 75-95 % einer Isoniazid-dosis überwiegend als Metaboliten neben freiem Isoniazid über die Niere ausgeschieden. Die Rate der Acetylierung wird durch die Aktivität der N-Acetyl-Transferase bestimmt, welche genetisch determiniert ist und die menschliche Population in 'schnelle und langsame inaktivieret (Schnell- und Langsam-Acetylierer) aufteilt. Die Rate der Acetylierung bestimmt die Höhe der Plasmakonzentration von Isoniazid und seine Halbwertszeit. Die durchschnittliche Plasmakonzentration von aktivem Isoniazid bei Schnell-Acetylierern beträgt etwa 30-50 % derjenigen bei Langsamacetylierern.
Die maximale Serumkonzentration (cmax) nach oraler Gabe liegt bei Schnellacetylierern bei 2,9 mg/l, bei Langsamacetylierern bei 4,5 mg/l.
Schnellinaktivierer scheiden überwiegend Metaboliten aus und nur wenig unverändertes Isoniazid. Langsaminaktivierer scheiden neben Metaboliten auch in größerem Umfang unverändertes Isoniazid aus.
Terminale Halbwertszeiten (HWZ) für Isoniazid bei
Schnellinaktivierern: ca. 1 - 1,5 Std, bei Langsaminaktivierern: ca. 2,5 - 4 Std.
Ca. 40 % der Bevölkerung der Bundesrepublik und ca. 80-90 % der Japaner, Chinesen und Eskimos sind sog. Schnell-Acetylierer.
Für Isoniazid ist Acetylierung der quantitativ wichtigste Schritt in der metabolischen Elimination. Bei Schnellinaktivierern wird Isoniazid 5-6-fach schneller umgesetzt als bei
Langsaminaktivierern. Das entstandene Acetylisoniazid wird zu Isonicotinsäure bzw. zu Monoacetylhydrazin abgebaut. Zur renalen Elimination wird Isonicotinsäure zum überwiegenden Teil an Glycin gebunden. Die Rate für diese Konjugation ist individuell verschieden, aber unabhängig vom Inaktivierungsweg. Monoacetylhydrazin wird vom gleichen polymorphen N-Acetyl-Transferasesystem wie Isoniazid selbst zu Diacetyl-hydrazin umgebaut. Entsprechend ist auch hier die Rate beim sog. Schnellinaktivierer signifikant (ca. 4fach) höher als beim Langsaminaktivierer. Quantitativ weniger bedeutsam ist die Umwandlung von Isoniazid in Pyruvat-Hydrazon bzw. in a-Ketoglutar-Hydrazon.
Der wichtigste Metabolit in toxischer Hinsicht scheint das Monoacetylhydrazin zu sein, weil dessen reaktive, elektrophile Umwandlungsprodukte als Substrat für mikrosomale Enzyme in der Leber dienen können, und dabei toxische Intermediärprodukte entstehen, die zu Lebernekrosen führen sollen. Die Frage, ob bei einem der beiden Phänotypen bzgl. der Geschwindigkeit der Acetylierung ein besonderes Risiko für diese Reaktion besteht, ist nicht endgültig geklärt.
Vom gleichen polymorphen Enzymsystem der N-Acetyl-Transferasen wird auch die Acetylie-rung anderer Stoffe, wie Sulfadimidine, Sulfapyridine usw. katalysiert, so dass deren Metaboliten im Urin zur einfachen Bestimmung des Phänotyps verwendet werden können.
Elimination bei eingeschränkter Leberfunktion:
Bei Patienten mit akuter oder chronischer Lebererkrankung ist die HWZ signifikant verlängert, weshalb eine Anpassung der Dosis erforderlich ist.
Elimination bei eingeschränkter Nierenfunktion,
Eine Dosisreduktion bei leicht bis mittelgradig eingeschränkter Nierenfunktion ist bei intakter Leberfunktion nicht erforderlich (s.a. Abschnitt 4.2: Dosierung und Art und Dauer der Anwendung).
Isoniazid ist haemo- und peritoneal-dialysierbar (s.a. Abschnitt 4.2: Dosierung und Art und Dauer der Anwendung).
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
In Untersuchungen zur Toxizität nach wiederholter Anwendung traten in verschiedenen Tierspezies (Ratte, Hund, Kaninchen) degenerative Leber-veränderungen auf. (siehe auch 4.8 Nebenwirkungen).
Beobachtungen aus mehreren in vitro und in vivo Testsystemen ergaben deutliche Hinweise auf eine Induktion von Genmutationen. Es ist unklar, ob die beobachteten Effekte auf Isoniazid selber oder auf mögliche Verunreinigungen mit Hydrazin zurückzuführen sind. In gleichartigen Testsystemen liegen auch mehrfach negative Befunde vor. Das Risiko einer mutagenen Wirkung für den Menschen lässt sich zur Zeit nicht hinreichend sicher bewerten.
Bei Untersuchungen auf ein tumorerzeugendes Potential von Isoniazid wurde bei Mäusen (keiner anderen Spezies) die Induktion von Lungentumoren berichtet. Langjährige Beobachtungen über die Auswirkungen der Chemoprophylaxe bzw. Chemoprävention mit Isoniazid ergaben keine Hinweise auf eine tumorerzeugende Wirkung der Substanz beim Menschen.
Embryotoxizitätsstudien an Ratten, Mäusen und Kaninchen haben keine Hinweise auf teratogene Wirkungen ergeben.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Sonstige Bestandteile
ISOZID® 50 mg/100mg/200mg Tabletten:
Mikrokristalline Cellulose, Copovidon, Hypromellose, Macrogol 6000, Magnesiumstearat , Hochdisperses Siliciumdioxid, Talkum, Crospovidon.
6.2 Inkompatibilitäten
Isoniazid kann mit 2- und 3-wertigen Kationen Chelate bilden, die im Magen-Darm-Trakt nicht resorbiert werden.
Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 5 Jahre.
6.4 Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
ISOZID® Tabletten sind als PVC/Aluminium Blisterpackungen in folgenden Packungsgrößen erhältlich:
ISOZID® 50 mg 50 Tabletten 100 Tabletten
AP 10 x 50 (500) Tabletten AP 5 x 100 (500) Tabletten
ISOZID® 100 mg 50 Tabletten 100 Tabletten
AP 10 x 50 (500) Tabletten AP 5 x 100 (500) Tabletten
ISOZID® 200 mg 50 Tabletten 100 Tabletten
AP 10 x 50 (500) Tabletten AP 5 x 100 (500) Tabletten
6.6 Hinweise für die Handhabung [und Entsorgung]
Keine speziellen Hinweise.
7. Pharmazeutischer Unternehmer
RIEMSER Pharma GmbH An der Wiek 7
17493 Greifswald - Insel Riems phone +49 30 338427-0 fax +49 38351 308 e-mail info@RIEMSER.com
8. Zulassungsnummer
ISOZID® 50 mg 6192548.00.00
ISOZID® 100 mg 6192548.01.00
ISOZID® 200 mg 6192548.02.00
9. Datum der Zulassung / Verlängerung der Zulassung
21. September 2005
10. Stand der Information
September 2014
11. Verschreibungsstatus Verschreibungspflichtig
-13-