1. BEZEICHNUNGDESARZNEIMITTELS

Italept 500 mg Filmtabletten

Italept 1000 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVEUNDQUANTITATIVEZUSAMMENSETZUNG

Italept 500 mg

Eine Filmtablette enthält 500 mg Levetiracetam.

Italept 1000 mg

Eine Filmtablette enthält 1000 mg Levetiracetam.

VollständigeAuflistungdersonstigenBestandteile,sieheAbschnitt6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Italept 500 mg

Gelb, länglich, mit beidseitiger Bruchkerbe, ungefähr 18 mm lang und mit der Prägung „LEV 500“ auf einer Seite.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Italept 1000 mg

Weiß, länglich, mit beidseitiger Bruchkerbe, ungefähr 22 mm lang und mit der Prägung „LEV 1000“ auf einer Seite.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. KLINISCHEANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Italeptistzur Monotherapie partieller Anfällemitoder ohne sekundärer GeneralisierungbeiErwachsenen und Jugendlichen ab 16 Jahren mitneu diagnostizierter Epilepsieindiziert.

Italeptistindiziertzur Zusatzbehandlung

Kindernund Säuglingen ab 1 MonatmitEpilepsie.

Epilepsie.

IdiopathischerGeneralisierterEpilepsie.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Monotherapie beiErwachsenen und Jugendlichen ab 16 Jahren

Zu Behandlungsbeginn wird eine Dosis von zweimaltäglich 250 mgempfohlen, dienach zweiWochen auf dietherapeutischeInitialdosisvonzweimaltäglich500mgerhöhtwerdensollte.Jenachklinischem Ansprechen kann dieDosisin Schritten von zweimaltäglich 250 mgallezweiWochen gesteigertwerden. Die Maximaldosisbeträgtzweimaltäglich 1500 mg.

_{Zusatzbehandlung bei Erwachsenen (≥ 18 Jahre) und Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) ab 50 kg Körpergewicht}

DietherapeutischeInitialdosisbeträgtzweimaltäglich 500mg. MitdieserDosiskann ab demersten

Behandlungstagbegonnen werden.

Jenach klinischemAnsprechen und Verträglichkeitkann die Tagesdosisbis auf zweimaltäglich 1500 mg gesteigertwerden.Dosiserhöhungenbzw. –reduzierungen können in Schritten von zweimal täglich 500 mg allezweibisvierWochenvorgenommenwerden.

SpeziellePatientengruppen

Ältere Patienten (ab 65 Jahren)

Beiälteren Patienten miteingeschränkter Nierenfunktion wird eine Dosisanpassungempfohlen (siehe

„EingeschränkteNierenfunktion”).

EingeschränkteNierenfunktion

Die Tagesdosis muss individuellentsprechend der Nierenfunktion festgelegtwerden.

DieDosisanpassungbeierwachsenen Patienten solltegemäß derfolgenden Tabellevorgenommen werden. Beider Anwendungdieser Tabellezur Dosisanpassungmuss der Wertder Kreatinin-Clearance (CLcr) des Patienten in ml/min abgeschätztwerden. Die CLcr in ml/min kann für Erwachsene und Jugendliche, die mehr als 50 kgwiegen, aus demSerum-Kreatinin (mg/dl) nach folgender Formelbestimmtwerden:

CLcr (ml/min) = (x 0,85 bei Frauen)

Die Kreatinin-Clearance wird wie folgt an die Körperoberfläche (KO) angepasst:

CLcr (ml/min/1,73 m²) = x 1,73

DosisanpassungbeierwachsenenundjugendlichenPatientenmiteingeschränkterNierenfunktion,diemehr als50 kgwiegen:

Gruppe	Kreatinin-Clearance (ml/min/1,73 m2)	Dosis und Einnahmehäufigkeit
Normal	> 80	500 bis 1500 mg zweimal täglich
Leicht	50-79	500 bis 1000 mg zweimal täglich
Mäßig	30-49	250 bis 750 mg zweimal täglich
Schwer Dialysepflichtige Patienten (1)	< 30 -	250 bis 500 mg zweimal täglich 500 bis 1000 mg einmal täglich (2)

⁽¹⁾Am ersten Tag der Behandlung mit Levetiracetam wird eine Initialdosis von 750 mg empfohlen.

⁽²⁾Nach der Dialyse wird eine zusätzliche Dosis von 250 bis 500 mg empfohlen.

BeiKindernmiteingeschränkterNierenfunktionmussdieLevetiracetam-Dosisentsprechendder Nierenfunktion angepasst werden, dadieLevetiracetam-ClearancemitderNierenfunktionkorreliert.Diese Empfehlungbasiertauf einer Studie beierwachsenen Patienten miteingeschränkter Nierenfunktion.

Die CLcr in ml/min/1,73 m²kann für Jugendliche, Kinder und Säuglingeaus demSerum-Kreatinin (mg/dl)

nachfolgenderFormel(SchwartzFormel)bestimmtwerden:

Größe (cm) x ks

CLcr (ml/min/1,73 m²) =---------------------------------

Serum-Kreatinin (mg/dl)

ks= 0,45 für vollausgetragene Säuglingeund Kleinkinder bis zu 1 Jahr;ks= 0,55 für Kinder unter 13 Jahren und weibliche Jugendliche;ks= 0,7 für männliche Jugendliche.

DosisanpassungbeiSäuglingen, Kindern und jugendlichen Patienten, die weniger als 50 kgwiegen, mit eingeschränkterNierenfunktion:

Gruppe	Kreatinin- Clearance (ml/min/1,73m2)	Dosis und Einnahmehäufigkeit (1)
		Säuglinge von 1 Monat bis unter 6 Monaten	Säuglinge und Kleinkinder von 6 bis 23 Monaten, Kinder und Jugendliche unter 50 kg Körpergewicht
Normal	> 80	7 bis 21 mg/kg zweimal täglich	10 bis 30 mg/kg zweimal täglich
Leicht	50-79	7 bis 14 mg/kg zweimal täglich	10 bis 20 mg/kg zweimal täglich
Mäßig	30-49	3,5 bis 10,5 mg/kg zweimal täglich	5 bis 15 mg/kg zweimal täglich
Schwer	< 30	3,5 bis 7 mg/kg zweimal täglich	5 bis 10 mg/kg zweimal täglich
Dialysepflichtige Patienten	--	7 bis 14 mg/kg einmal täglich (2) (4)	10 bis 20 mg/kg einmal täglich (3) (5)

⁽¹⁾Für Dosierungen unter 250 mgund bei Patienten, diekeineTabletteneinnehmen können,sollteItalept

LösungzumEinnehmen verwendetwerden.

⁽²⁾AmerstenTagderBehandlungmitLevetiracetamwirdeineInitialdosis von10,5 mg/kg

empfohlen.

⁽³⁾AmerstenTagderBehandlungmitLevetiracetamwirdeineInitialdosisvon15 mg/kg

empfohlen.

⁽⁴⁾Nach derDialyse wird eine zusätzlicheDosis von 3,5 bis 7 mg/kgempfohlen.

⁽⁵⁾Nach derDialyse wird eine zusätzlicheDosis von 5 bis 10 mg/kgempfohlen.

EingeschränkteLeberfunktion

BeiPatienten mitleichtbis mäßigeingeschränkter Leberfunktion isteine Dosisanpassungnichterforderlich. BeiPatienten mitschwerer Beeinträchtigungder Leberfunktion kann die Kreatinin-Clearance zu einer Fehleinschätzungder Niereninsuffizienzführen. Daherwird eine Halbierungder täglichen Erhaltungsdosis empfohlen, wenn die Kreatinin-Clearance weniger als 60 ml/min/1,73 m²beträgt.

_{Kinder und Jugendliche}

DerArztsolltedieentsprechendAlter,KörpergewichtunderforderlicherDosisambestengeeignete

Darreichungsform, PackungsgrößeundArzneimittelstärkeverordnen.

DieFilmtabletten sind nichtfür die AnwendungbeiSäuglingen und Kindern unter 6 Jahren geeignet.

Italept LösungzumEinnehmen istdie geeignete Darreichungsformfür diese Patientengruppe.Des Weiteren sind dieverfügbaren Tablettenstärken nichtgeeignetfürdieInitialbehandlungvon Kindern, diewenigerals25 kg wiegen, von Patienten, die keine Tabletten einnehmen können, oder für die

Verabreichungvon

Dosierungen unter250 mg. In alldiesen Fällen sollteItalept LösungzumEinnehmen verwendetwerden.

Monotherapie

Die Unbedenklichkeitund Wirksamkeitvon Italeptals Monotherapie beiKindern und Jugendlichen unter16Jahren ist bisher noch nicht nachgewiesen. Hierzu liegen keine Studien vor.

Zusatzbehandlung für Säuglinge imAlter von 6 bis 23 Monaten, Kinder (2 bis 11 Jahre)und Jugendliche (12 bis 17 Jahre)miteinemKörpergewichtunter 50 kg

ItaleptLösungzumEinnehmen istdie bevorzugteDarreichungsformfür Säuglingeund Kinder unter 6

Jahren.

DietherapeutischeAnfangsdosisbeträgt10 mg/kgzweimaltäglich.

Jenach klinischemAnsprechen und Verträglichkeitkann die Dosis auf bis zu 30 mg/kgzweimaltäglich erhöht werden. Dosiserhöhungen bzw. -reduzierungensollten10mg/kgzweimaltäglichallezweiWochen nichtüberschreiten. DieniedrigstewirksameDosissollteangewendetwerden.Die Dosis für Kinder ab einem Gewicht von 50 kg ist dieselbe wie für Erwachsene.

_{Dosisempfehlungen für Säuglingeab einemAlter von 6 Monaten, Kinder und Jugendliche:}

Gewicht	Initialdosis: 10 mg/kg zweimal täglich	Maximale Dosis: 30 mg/kg zweimal täglich
6 kg (1)	60 mg zweimal täglich	180 mg zweimal täglich
10 kg (1)	100 mg zweimal täglich	300 mg zweimal täglich
15 kg (1)	150 mg zweimal täglich	450 mg zweimal täglich
20 kg (1)	200 mg zweimal täglich	600 mg zweimal täglich
25 kg	250 mg zweimal täglich	750 mg zweimal täglich
Über 50 kg (2)	500 mg zweimal täglich	1500 mg zweimal täglich

⁽¹⁾BeiKindern bis25 kgsolltedieBehandlungvorzugsweisemitItalept 100 mg/mlLösungzumEinnehmen begonnen werden.

⁽²⁾Die DosierungbeiKindern und Jugendlichen ab 50 kgentsprichtder beiErwachsenen.

Zusatzbehandlung für Säuglinge imAlter von 1 Monatbis unter 6 Monaten

DieLösungzumEinnehmen istdie geeignete DarreichungsformfürSäuglinge.

Artder Anwendung

Die Filmtabletten werden oralzusammen mitausreichend Flüssigkeiteingenommen. Sie können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. DieTagesdosiswird aufzweigleich großeEinzeldosen verteilt.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeitgegenden Wirkstoffbzw. andere Pyrrolidon-Derivateodereinen derinAbschnitt6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Beendigungder Behandlung

FallsItalept abgesetztwerden muss, solltediesin Übereinstimmungmitdergängigen klinischen Praxis ausschleichend erfolgen (z. B. beiErwachsenenund Jugendlichen, die mehr als 50 kgwiegen:Verminderung der Dosis umzweimaltäglich 500 mgallezweibis vier Wochen;beiSäuglingen älter als 6 Monate, Kindern undJugendlichen,diewenigerals50 kgwiegen:dieDosisverminderungsolltenichtmehrals10 mg/kg zweimaltäglich alle2Wochen betragen;beiSäuglingen unter6 Monaten:dieDosisverminderungsolltenicht mehrals7 mg/kgzweimaltäglichalle2Wochenbetragen).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Anwendungvon ItaleptbeiPatienten miteingeschränkter Nierenfunktion kann eine Dosisanpassung erfordern. BeiPatienten mitschweren Leberfunktionsstörungen muss die Nierenfunktion überprüftwerden, bevordieDosisfestgelegtwird(sieheAbschnitt4.2).

Suizid

Über Suizid, Suizidversuch, suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde beiPatienten, die mit

Antiepileptika(einschließlichLevetiracetam)behandeltwurden,berichtet.EineMetaanalyserandomisierter

plazebo-kontrollierterStudienmitAntiepileptikazeigte einleichterhöhtesRisiko fürdasAuftretenvon Suizidgedanken und suizidalemVerhalten. Der Mechanismus für die Auslösungdieser Nebenwirkungist nichtbekannt.

DeshalbsolltenPatientenhinsichtlichAnzeichenvon Depressionund/oderSuizidgedankenundsuizidalen Verhaltensweisen überwachtund eine geeignete Behandlungin Erwägunggezogen werden. Patienten (und derenBetreuer)solltegeratenwerden,ärztlichenRat einzuholen, wenn Anzeichen von Depression und/oder Suizidgedanken odersuizidalesVerhalten auftreten.

Kinder und Jugendliche

DieFilmtabletten sind nichtfür die AnwendungbeiSäuglingen und Kindern unter 6 Jahrengeeignet.

DievorhandenenDatenbeiKindernlassenkeinenEinfluss auf das Wachstumund diePubertätvermuten. AllerdingssindLangzeiteffektehinsichtlichLernverhalten,Intelligenz, Wachstum,endokrineFunktion, Pubertätund GebärfähigkeitbeiKindern unbekannt.

DieSicherheitundWirksamkeitvonLevetiracetamwurdeanSäuglingen unter1JahrmitEpilepsienicht ausreichend untersucht. Es wurden nur 35 Säuglingeunter1 Jahrmitpartiellen Anfällen in klinischen Studien untersucht. Davon waren 13 Säuglingeunter 6 Monatealt.

Hinweis für Italept 750 mg:

Gelborange S, Aluminiumsalz (E 110) kann allergische Reaktionen hervorrufen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Antiepileptika

Die vorliegenden Daten aus klinischen Studien vor der Zulassung, die beiErwachsenen durchgeführtwurden, deuten darauf hin, dass Levetiracetamdie Serumkonzentrationen anderer vorhandener Antiepileptika (Phenytoin, Carbamazepin, Valproinsäure, Phenobarbital, Lamotrigin, Gabapentin und Primidon) nichtbeeinflusste und dass diese ihrerseits die Pharmakokinetikvon Levetiracetamnichtbeeinflussten.

WiebeiErwachsenen gibteskeineEvidenzfürklinisch signifikanteArzneimittelinteraktionen bei pädiatrischen Patienten, die bis zu 60 mg/kg/TagLevetiracetamerhielten.

Eine retrospektive Beurteilungder pharmakokinetischen Interaktionen beiKindern und Jugendlichen mit Epilepsie(4bis17Jahre)bestätigte,dassdieZusatzbehandlungmitoralverabreichtemLevetiracetamdie Steady-State-SerumkonzentrationenvongleichzeitigverabreichtemCarbamazepinundValproatnicht beeinflusste. Die Daten wiesen jedoch darauf hin, dass beiKindern, die enzyminduzierende Antiepileptika einnahmen,dieClearancevonLevetiracetamum20 %erhöhtwar.EineAnpassungderDosisistnicht erforderlich.

Probenecid

Probenecid (viermaltäglich 500 mg), ein Hemmstoff der renalen tubulären Sekretion, hemmtdie renale ClearancedesprimärenMetaboliten,jedochnichtdie von Levetiracetam. Dennoch bleibtdieKonzentration diesesMetabolitenniedrig. Eswirderwartet,dassandereArzneimittel,dieauchdurchaktivetubuläre Sekretionausgeschiedenwerden,dierenaleClearancediesesMetabolitenebenfallsverringernkönnen.Die WirkungvonLevetiracetamaufProbenecidwurdenicht untersucht,undderEinflussvonLevetiracetamauf andereaktivsezernierteArzneimittelwiez. B. NSAR,SulfonamideundMethotrexatistunbekannt.

Orale Kontrazeptiva und andere pharmakokinetische Wechselwirkungen

EinetäglicheDosisvon1000 mgLevetiracetambeeinflusstediePharmakokinetikvonoralenKontrazeptiva (Ethinylestradiolund Levonorgestrel)nicht;die endokrinen Parameter (luteinisierendes Hormon und Progesteron)wurdennichtverändert.Einetägliche Einnahme von 2000 mgLevetiracetamhatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetikvon Digoxin und Warfarin;die Prothrombinzeitwurde nichtverändert. Ebenso hatte die gleichzeitige Anwendungvon Digoxin, oralenKontrazeptivaoderWarfarinkeinenEinfluss aufdiePharmakokinetikvonLevetiracetam.

Antazida

ZumEinflussvonAntazidaaufdieResorptionvonLevetiracetamliegenkeineDatenvor.

Nahrungsmittel und Alkohol

DasAusmaßderResorptionvonLevetiracetamwurdedurchNahrungsmittelnichtverändert,aberdie

Resorptionsgeschwindigkeitleichtverringert.

DatenübereinemöglicheWechselwirkungvonLevetiracetammitAlkoholliegennichtvor.

4.6 Fertilität, Schwangerschaftund Stillzeit

Schwangerschaft

Bisherliegen keineausreichendenErfahrungenmitder Anwendungvon Levetiracetambei Schwangeren vor. TierexperimentelleStudienhabeneineReproduktionstoxizitätgezeigt(siehe Abschnitt5.3).Daspotentielle Risiko für den Menschen istnichtbekannt.

Die Anwendungvon Italeptwährend der Schwangerschaftund beiFrauen imgebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nichtempfohlen, es seidenn, dies isteindeutigerforderlich.

Wie auch beider Anwendungvon anderen Antiepileptika, können physiologische Veränderungen während derSchwangerschaftdieLevetiracetam-Konzentrationbeeinflussen.EineAbnahme derLevetiracetam- Plasma-Konzentration wurdewährend derSchwangerschaft beobachtet. DieseAbnahmeistdeutlich ausgeprägterimdrittenTrimenon(biszu 60 %derAnfangskonzentration vorSchwangerschaftsbeginn). Eine angemesseneklinischeBetreuungvonSchwangeren,diemitLevetiracetambehandeltwerden,solltesicher gestelltsein. DerAbbruch einerantiepileptischen Behandlungkann zu einerVerschlimmerungder Erkrankungführen, was gesundheitsgefährdende Auswirkungen auf die Mutter und den Fötus haben kann.

Stillzeit

LevetiracetamwirdindieMuttermilchausgeschieden.DaherwirddasStillennichtempfohlen. Solltejedoch eineBehandlungmitLevetiracetamwährendderStillzeiterforderlichsein,müssenNutzenundRisiko einer Behandlung, unterBerücksichtigungderBedeutungdesStillensfürden Säugling, gegeneinanderabgewogen werden.

Fertilität

In tierexperimentellenStudienkonntekeinEinflussaufdieFertilitätfestgestelltwerden(sieheAbschnitt5.3). Es liegen keine klinischen Daten vor. Das potentielleRisiko für den Menschen istnichtbekannt.

4.7 Auswirkungen aufdie Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeitund die FähigkeitzumBedienen von Maschinen durchgeführt.

Aufgrund einer möglichen individuellunterschiedlichen Empfindlichkeitkönnen beieinigen Patienten insbesondere zu Behandlungsbeginn oder nach einer DosissteigerungSomnolenzoder andere zentralnervöse Störungen auftreten. Deshalb istbeiTätigkeiten, die ein hohes Maß an Aufmerksamkeiterfordern, wie z. B. beimFühren einesKraftfahrzeugesoderbeimBedienen von Maschinen,Vorsichtgeboten. Patienten sollte geraten werden, kein Kraftfahrzeugzu fahren oderMaschinen zu bedienen, bissich herausgestellthat, dass ihreFähigkeitzurDurchführungsolcherAktivitäten nichtbeeinträchtigtist.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassungdes Sicherheitsprofils

Das folgende NebenwirkungsprofilbasiertaufderAnalysezusammengefassterplazebokontrollierter klinischerStudienalleruntersuchtenIndikationenmitinsgesamt3416Patienten,diemitLevetiracetam behandeltwurden. Diese Daten wurden mitDatenaus entsprechenden offenen Verlängerungsstudien sowie Erfahrungen aus derAnwendungvonLevetiracetamseitderMarkteinführungergänzt.Dieamhäufigsten berichtetenNebenwirkungenwarenNasopharyngitis,Somnolenz, Kopfschmerzen, Müdigkeit und Schwindel. DasUnbedenklichkeitsprofilvonLevetiracetamistimAllgemeinenindenverschiedenenAltersgruppen (Erwachsene sowie Kinder und Jugendliche) und unterschiedlichen zugelassenen Epilepsieindikationen ähnlich.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Nachfolgend sind die Nebenwirkungen, die aus klinischen Studien (Erwachsene, Jugendliche, Kinderund Säuglingeab 1 Monat)sowie aus der Zeitseitder Markteinführungberichtetwurden, nach Organklassen und Häufigkeitgeordnetaufgeführt. Die Häufigkeitsangaben werden wie folgt definiert: Sehr häufig: (≥1/10); häufig: (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich: (≥1/1000 bis <1/100); selten: (≥1/10000 bis <1/1000) und sehr selten: (<1/10000).

MedDRA Systemorganklasse	Häufigkeitsangaben
	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Nasopharyngitis			Infektion
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems			Thrombozytopenie, Leukopenie	Pancytopenie Neutropenie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen		Anorexie	Gewichtsverlust, Gewichtszunahme
Psychiatrische Erkrankungen		Depression, Feindseligkeit / Aggression, Angst, Insomnie, Nervosität / Reizbarkeit	Suizidversuch, suizidale Gedanken, psychotische Störungen, anormales Verhalten, Halluzination, Wut, Konfusion, Panikattacke, emotionale Labilität / Stimmungs-schwankungen, Agitiertheit	Suizid, Persönlichkeitsstö rungen, anormales Denken
Erkrankungen des Nervensystems	Somnolenz, Kopfschmerzen	Konvulsion, Gleichgewichtsstö rungen, Schwindel, Lethargie, Tremor	Amnesie, Beeinträchtigung des Gedächtnisses, Koordinationsstörungen / Ataxie, Parästhesie, Aufmerksamkeits-störungen	Choreoathetose, Dyskinesie, Hyper-kinesie
Augenerkrankungen			Diplopie, verschwommenes Sehen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths		Drehschwindel
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Husten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts		Abdominal-schmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie, Erbrechen, Nausea		Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen			anormaler Leberfunktionstest	Leberversagen, Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes		Rash	Alopezie, Ekzem, Juckreiz	Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson Syndrom, Erythema multiforme
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen			Muskelschwäche, Myalgie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Asthenie / Müdigkeit
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen			Verletzung

_{Beschreibungausgewählter Nebenwirkungen}

Das Risiko einer Anorexieisthöher, wenn Levetiracetamzusammen mitTopiramatverabreichtwird.

In mehrerenFällenvonHaarausfallwurdenachdemAbsetzenvonLevetiracetameineBesserungbeobachtet. Beieinigen Fällen einerPanzytopeniewurdeeineKnochenmarksdepression festgestellt.

Kinder und Jugendliche

In plazebokontrolliertenundoffenenVerlängerungsstudienwurden190PatientenimAltervon1Monatbis unter4JahrenmitLevetiracetambehandelt.Sechzig(60)dieserPatientenwurdeninplazebokontrollierten StudienmitLevetiracetambehandelt.In plazebokontrolliertenundoffenenVerlängerungsstudienwurden645

PatientenimAltervon4bis16JahrenmitLevetiracetambehandelt.233dieserPatientenwurdenin plazebokontrolliertenStudienmitLevetiracetambehandelt.DieDatenbeiderpädiatrischerAltersgruppen wurdenmitDatenausderAnwendungvonLevetiracetamseitderMarkteinführungergänzt.

DasNebenwirkungsprofilvonLevetiracetamistimAllgemeinenindenverschiedenenAltersgruppenund zugelassenen Epilepsieindikationen ähnlich. Ergebnissezur Sicherheitausplazebokontrollierten klinischen Studien beiKindern und Jugendlichen stimmten mitdenen Erwachsener überein, mitAusnahmevon Nebenwirkungen, die das Verhalten und die Psyche betreffen. Diese traten häufiger beiKindern als bei Erwachsenen auf. BeiKindern und Jugendlichen imAlter von 4 bis 16 Jahren traten Erbrechen (sehr häufig,

11,2 %),Agitiertheit(häufig, 3,4 %),Stimmungsschwankungen(häufig, 2,1 %),emotionaleLabilität(häufig,

1,7 %), Aggression (häufig, 8,2 %), anormales Verhalten (häufig, 5,6 %) und Lethargie (häufig, 3,9 %) häufiger als in anderen Altersgruppen oder imgesamten Nebenwirkungsprofilauf. BeiSäuglingen und Kindern imAlter von 1 Monatbis unter 4 Jahren traten Reizbarkeit(sehr häufig, 11,7 %) und Koordinationsstörungen (häufig, 3,3 %) häufiger als in anderen Altersgruppen oder imgesamten Nebenwirkungsprofilauf.

In einer doppelblinden, plazebo-kontrolliertenpädiatrischenStudie zurSicherheit,dieauf„Nicht- Unterlegenheit“prüfte,wurdebeurteilt,welchekognitiven undneuropsychologischenWirkungen Levetiracetamauf Kinder imAlter von 4 bis 16 Jahren, die an partiellen Anfällen leiden, hat. Levetiracetamwar imVergleich zu Plazebo gleichwertigin Bezugauf die Differenzzu den Ausgangswerten des „Leiter-R Attention and Memory, MemoryScreen Compositescore“ in der „per-protocol“Patientenpopulation. Ergebnisse, die sich auf das Verhalten und die Gefühlslage bezogen, deuten darauf hin, dass sich aggressives Verhalten beiden mitLevetiracetambehandelten Patienten unter standardisierten Bedingungen gemessen miteiner validierten Messskala (CBCL – Achenbach Child BehaviorChecklist) verschlechterte. Allerdingszeigten Studienteilnehmer, die Levetiracetamwährend der offenen Langzeit-Nachbeobachtungsstudie einnahmen, im DurchschnittkeineVerschlechterungdes VerhaltensundderGefühlslage;insbesonderedieErgebnissefür aggressivesVerhaltenwarennichtschlechteralsdieAusgangswerte.

4.9 Überdosierung

_Symptome

BeiÜberdosierungvonLevetiracetamwurdeSomnolenz, Agitiertheit,Aggression,herabgesetztesBewusstsein, Atemdepression und Komabeobachtet.

Behandlungeiner Überdosierung

Nach einer akuten Überdosierungkann der Magen durch Magenspülungoder durch Auslösen von Erbrechen entleertwerden.EinspezifischesAntidotfürLevetiracetamistnichtbekannt.Die Behandlung einer Überdosierung erfolgt symptomatisch und kann eine Hämodialyse einschließen. Die Extraktionsrate bei Dialyse beträgt für Levetiracetam 60 % und für den primären Metaboliten 74 %.

5. PHARMAKOLOGISCHEEIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:Antiepileptika, andere Antiepileptika, ATC-Code:N03AX14. DerWirkstoffLevetiracetamisteinPyrrolidon-Derivat(S-Enantiomerdes α-Ethyl-2-oxo-1­pyrrolidinacetamid)undchemischnicht mit bekanntenAntiepileptikaverwandt.

_{Wirkmechanismus}

DerWirkmechanismusvonLevetiracetammussnochvollständigaufgeklärtwerden,scheintsichabervonden WirkmechanismenderbekanntenantiepileptischenArzneimittelzu unterscheiden.In vitroundin vivo Experimente deuten darauf hin,dassLevetiracetamgrundlegendeZellfunktionenunddienormale Neurotransmission nichtverändert.

In vitro Studien zeigen, dass LevetiracetamdieintraneuronalenCa²⁺-Spiegel beeinflusst, indemder durch N-

Typ-KanälevermittelteCa²⁺-Strompartiellinhibiertsowie die Freisetzungvon Ca²⁺ausintraneuronalen Speichern vermindertwird. Weiterhin kehrtes partielldie Reduktion der GABA-und Glycin-gesteuerten Strömeum, die durch Zinkund ß-Carboline induziertwird. Darüber hinaus wurde in in vitro Studien gezeigt, dassLevetiracetamaneinespezifischeStelleimHirngewebevonNagernbindet.BeidieserBindungsstelle handeltes sich umdas synaptische Vesikelprotein 2A, von demangenommen wird, dass es an der VesikelfusionundderExozytosevonNeurotransmittern beteiligtist.LevetiracetamundverwandteAnaloga weisen beider Bindungsaffinitätzumsynaptischen Vesikelprotein 2Aeine Rangfolge auf, die imaudiogenen Epilepsie-Modellan der Maus mitder Potenzihres antikonvulsiven Schutzes korreliertist. Dieser Befund weistdaraufhin,dassdieInteraktionzwischenLevetiracetamunddemsynaptischenVesikelprotein2Azu demantiepileptischen WirkmechanismusdesArzneimittelsbeizutragen scheint.

Pharmakodynamische Wirkungen

LevetiracetamgewährtineinerVielzahlvonTiermodellenfürpartielleundprimärgeneralisierteAnfälle einen Anfallsschutz, ohne einen prokonvulsivenEffektzu haben.DerprimäreMetabolitistinaktiv.

DasbreitepharmakologischeProfilvonLevetiracetamwurdedurchdieAktivitätsowohlbeipartiellenals auch beigeneralisierten Epilepsien (epileptiforme Entladung/photoparoxysmale Response) beimMenschen bestätigt.

_{Klinische Wirksamkeitund Sicherheit}

Zusatzbehandlung partieller Anfällemitoder ohne sekundärer Generalisierung beiErwachsenen, Jugendlichen, Kindern und Säuglingen ab 1 Monat mitEpilepsie

BeiErwachsenenwurdedieWirksamkeitvonLevetiracetamin3doppelblinden,plazebo­kontrolliertenStudien mit 1000 mg, 2000 mgoder 3000 mg/Tag, aufgeteiltauf2Einzeldosen,undeinerBehandlungsdauer von bis zu 18 Wochen nachgewiesen. In einer zusammenfassenden Analyse betrugder prozentuale Anteilder Patienten, beidemauf stabiler Dosis (12/14 Wochen) eine Anfallsfrequenzreduktion partieller Anfällepro Woche von 50 % oder mehr imVergleich zur Baseline erzieltwurde, 27,7 % beiPatienten mit1000 mg,31,6 % bei Patienten mit 2000 mg bzw. 41,3 % bei Patienten mit 3000 mg Levetiracetam und 12,6 % bei Patienten, die Plazebo erhielten.

Kinder und Jugendliche

BeiKindern(4bis16Jahren)wurdedieWirksamkeitvonLevetiracetamineinerdoppelblinden,plazebo- kontrolliertenStudiemit198Patienten und einer Behandlungsdauer von 14 Wochen nachgewiesen. In dieser StudieerhieltendiePatientenLevetiracetamineinerfestenDosierungvon60mg/kg/Tag(aufgeteiltauf2

Einzeldosen).Bei44,6 %dermitLevetiracetamund19,6 %dermitPlazebobehandeltenPatientenwardieHäufigkeitder partiellen Anfällepro Woche imVergleich zur Baseline um50%oder mehr reduziert. Beifortgesetzter Langzeitbehandlungwaren 11,4 % der Patienten für mindestens 6 Monateund 7,2 % für mindestens 1 Jahr anfallsfrei.

Beipädiatrischen Patienten (1 Monatbis unter 4 Jahren) wurde die Wirksamkeitvon Levetiracetamin einer doppelblinden,plazebo-kontrollierten Studiemit116Patientenundeiner Behandlungsdauer von 5 Tagen nachgewiesen. In dieser Studie erhielten die Patienten in Übereinstimmungmitihreraltersabhängigen Dosierungsempfehlungeine Tagesdosisvon 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kgoder 50 mg/kgderLösungzum Einnehmen. In dieser Studie wurde beiSäuglingen ab 1 Monatbis unter 6 Monaten eine Dosis von

20 mg/kg/Tag, die auf 40 mg/kg/Taggesteigertwurde, verwendet. BeiSäuglingen und Kleinkindern ab 6

Monaten bis unter 4 Jahren wurde eine Dosis von 25 mg/kg/Tag, die bis auf 50 mg/kg/Taggesteigertwurde, verwendet. Die gesamte Tagesdosis wurde b.i.d verabreicht.

DieprimäreWirksamkeitsvariablewarderprozentualeAnteilderPatienten, dieimVergleich zum Ausgangswerteine Reduktion der Anfallsfrequenzvon täglichen partiellen Anfällen von mindestens 50 % hatten. Diese wurde durch einen verblindeten, zentralen Befunder auf der Basis von 48-Stunden Video-EEGs ausgewertet. Die Bewertungder Wirksamkeitbasierteauf den 24-Stunden Video-EEGs von 109 Patienten, die zu Beginnundzu denBeobachtungszeitpunkten aufgezeichnetwurden.43,6 %dermitLevetiracetam behandelten Patienten und 19,6 % der Patienten, die Plazebo erhielten, sprachen auf die Behandlungan. Die Ergebnisse sind konsistentüber die verschiedenen Altersgruppen. Wurde die Behandlungüber einen längeren Zeitraumweitergeführt, waren 8,6 % der Patienten für mindestens 6 Monateund 7,8 % der Patienten für mindestens1Jahranfallsfrei.

Monotherapie partieller Anfällemitoder ohne sekundärer Generalisierung beiPatienten ab 16 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie

DieWirksamkeitvonLevetiracetamalsMonotherapie wurdeineinerNicht-Unterlegenheits-Studieim Vergleichzu kontrolliertfreigesetztemCarbamazepin(controlledrelease,CR)ineinemdoppelblindem Parallelgruppen-Design bei576 Patienten ab 16 Jahren mitneu oder kürzlich diagnostizierter Epilepsie nachgewiesen. Die Patienten mussten entweder nicht-provozierte partielleAnfälleoder generalisierte tonisch- klonische Anfälleaufweisen. Die Patienten wurden auf 400 – 1200 mgCarbamazepin CR/Tagoder auf 1000

– 3000 mgLevetiracetam/Tagrandomisiert.DieDauerder Behandlungbetrugjenach Ansprechen bis zu 121

Wochen.Bei73,0 %dermitLevetiracetamund72,8 %dermitCarbamazepinCRbehandeltenPatientenwurde Anfallsfreiheitvon 6 Monaten erreicht;der berechneteabsoluteUnterschied zwischen den Behandlungen betrug0,2 % (95 %KI:-7,8;8,2). Mehr als die Hälfteder Patienten blieb für 12 Monateanfallsfrei(56,6 % dermitLevetiracetambzw. 58,5%dermitCarbamazepinCRbehandeltenPatienten).

In einer Studie, die die Anwendungin der klinischen Praxiswiderspiegelte, konnte beieiner begrenzten AnzahlvonPatienten,dieaufeineZusatztherapiemitLevetiracetamansprachen,dieantiepileptische Komedikation abgesetztwerden (36 von 69 erwachsenen Patienten).

Zusatzbehandlung myoklonischer AnfällebeiErwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mitJuveniler

Myoklonischer Epilepsie

DieWirksamkeitvonLevetiracetamwurdeineinerdoppelblinden, plazebo-kontrolliertenStudiemiteiner Dauer von 16 Wochen beiPatienten ab 12 Jahren, die an verschiedenen Syndromen Idiopathischer GeneralisierterEpilepsiemitmyoklonischen Anfällen litten, nachgewiesen. DieMehrzahlderPatienten hatte JuvenileMyoklonische Epilepsie.

In dieser Studie betrugdie Levetiracetam-Dosis3000 mg/Tag,dieauf2Einzeldosenaufgeteiltwurde.

Bei58,3 %dermitLevetiracetamund23,3 %dermitPlazebobehandeltenPatientenwurdendieTagemit myoklonischen Anfällen pro Woche ummindestens 50 % reduziert. Beifortgesetzter Langzeitbehandlung waren 28,6 % der Patienten für mindestens 6 Monateund 21,0 % der Patienten für mindestens 1 Jahr freivon myoklonischen Anfällen.

Zusatzbehandlung primär generalisierter tonisch-klonischer AnfällebeiErwachsenen und Jugendlichen ab12 Jahren mit Idiopathischer Generalisierter Epilepsie

DieWirksamkeitvonLevetiracetamwurdeineiner 24-wöchigen, doppelblinden, plazebo­kontrolliertenStudie nachgewiesen, die Erwachsene, Jugendliche und eine begrenzte Anzahlvon Kindern einschloss, die an verschiedenen Syndromen Idiopathischer GeneralisierterEpilepsiemitprimärgeneralisierten tonisch- klonischen (PGTC) Anfällen (JuvenileMyoklonische Epilepsie, JuvenileAbsencen-Epilepsie, Absencen- EpilepsiedesKindesaltersoderEpilepsiemitAufwach-Grand-Mal)litten. In dieserStudiebetrugdie Levetiracetam-DosisfürErwachseneundJugendliche3000 mg/TagundfürKinder60 mg/kg/Tag, jeweils aufgeteiltauf2 Einzeldosen.

Bei72,2 %dermitLevetiracetamund45,2 %dermitPlazebobehandeltenPatientenwurdedieHäufigkeitder PGTC-Anfällepro Woche um50 % oder mehr reduziert. Beifortgesetzter Langzeitbehandlungwaren 47,4 % der Patienten fürmindestens 6 Monateund 31,5 % der Patienten für mindestens 1 Jahr freivon tonisch- klonischen Anfällen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

LevetiracetamisteinesehrgutlöslicheundmembrangängigeSubstanz.DaspharmakokinetischeProfilist dosislinearbeigeringerintra-undinterindividuellerVariabilität.DieClearanceverändertsichnach wiederholter Anwendungnicht. Es gibtkeinen Hinweis auf relevante geschlechts-oder rassenspezifische Unterschiede oder zirkadiane Schwankungen. Das pharmakokinetische Profilbeigesunden Probanden und bei Patienten mitEpilepsieistvergleichbar.

AufgrunddervollständigenundlinearenResorptionvonLevetiracetamistesmöglich,diePlasmaspiegel anhand der verabreichten oralen Dosis (mg/kgKörpergewicht)vorherzusagen. Es istdaher nichtnotwendig, diePlasmaspiegelvonLevetiracetamzu überwachen.

BeiErwachsenen und Kindern wurde eine signifikanteKorrelation zwischen den Speichel-und Plasmakonzentrationen gezeigt(das Verhältnisder Speichel-/Plasmakonzentration betrug1 bis 1,7 für die orale Tablettenformulierungund 4 Stunden nach Einnahme der Dosis für die Lösung).

Erwachsene und Jugendliche

_Resorption

LevetiracetamwirdnachoralerGaberaschresorbiert.DieoraleabsoluteBioverfügbarkeitbeträgtnahezu

100 %. MaximalePlasmakonzentrationen (C_max)werden 1,3 Stunden nach der Einnahme erzielt. Beieiner zweimal täglichen Gabe wird die Steady-State-Konzentration nach 2 Tagen erreicht.Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) betragen etwa 31 bzw. 43 µg/ml nach einer Einmalgabe von 1000 mg bzw. nach der wiederholten Gabe von 1000 mg zweimal täglich. Das Ausmaß der Resorption ist dosisunabhängig und wird durch Nahrungsmittel nicht beeinflusst.

Verteilung

ZurVerteilungvonLevetiracetamimmenschlichenGewebeliegenkeineDatenvor.

WederLevetiracetamnochseinprimärerMetabolitwerdensignifikantanPlasmaproteinegebunden(<10%). DasVerteilungsvolumenvonLevetiracetambeträgtannähernd 0,5 bis 0,7 l/kg,einWert,dernaheam VolumendesGesamtkörperwassersliegt.

_{Biotransformation}

ImMenschenwirdLevetiracetamnichtextensivmetabolisiert.DerHauptmetabolisierungswegistdie enzymatischeHydrolysederAcetamidgruppevonLevetiracetam(24%derDosis).BeiderBildungdes primären Metaboliten, ucb L057, sind keine Isoformen des CytochromP₄₅₀-SystemsderLeberbeteiligt. Die Hydrolyse der Acetamidgruppe erfolgtin vielen verschiedenen Geweben einschließlich der zellulärenBlutbestandteile. Der Metabolit ucb L057 ist pharmakologisch inaktiv.

Weiterhin wurden zweiNebenmetaboliten identifiziert. Dereineentstehtdurch Hydroxylierungdes Pyrrolidonrings (1,6 % der Dosis), der andere durch Öffnungdes Pyrrolidonrings (0,9 % der Dosis). Weitere, nicht-identifizierte Abbauproduktehaben einen Anteilvon lediglich 0,6 % der Dosis.

WederfürLevetiracetamnochfürseinenprimärenMetabolitenwurdeinvivoeine Umwandlungder

Enantiomereineinanderfestgestellt.

In vitro hemmteLevetiracetamsowieseinprimärerMetabolitwederdiewichtigstenmenschlichenCytochrom P₄₅₀-Isoformender Leber (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 1A2) noch die Glucuronyltransferase (UGT1A1undUGT1A6)oderdieAktivitätderEpoxidhydroxylase.WeiterhinbeeinflusstLevetiracetamnichtdie in vitro-Glucuronidierungvon Valproinsäure.

In Kulturen menschlicher Hepatozyten hatteLevetiracetameine geringe oder keineWirkungauf CYP1A2, SULT1E1 oder UGT1A1. Levetiracetamverursachte eine leichteInduktion von CYP2B6 und CYP3A4. Diein vitro-Daten und die invivo-Interaktionsdaten nach oralverabreichten Kontrazeptiva, Digoxin und Warfarin zeigen, dass invivo keinesignifikanteEnzyminduktionzu erwartenist. DeshalbsindWechselwirkungen zwischenItaleptundanderenArzneimittelnoderumgekehrtunwahrscheinlich.

Elimination

DiePlasmahalbwertszeitbeiErwachsenen beträgt7±1Stunden und wird weder durch die Dosis noch durch dieApplikationsartoderwiederholteVerabreichungbeeinflusst.DiemittlereGesamtkörperclearancebeträgt0,96 ml/min/kg.

Die Ausscheidungerfolgtmitca. 95 % der Dosis hauptsächlich über den Urin (annähernd 93 % der Dosis werden innerhalb von 48 Stunden ausgeschieden).Lediglich0,3 %derDosiswerdenmitdenFaeces ausgeschieden.

DiekumulierterenaleAusscheidungvonLevetiracetamundseinemprimärenMetaboliteninnerhalbder ersten 48 Stunden liegtbei66 % bzw. 24 % der verabreichten Dosis.

Die renale Clearance von Levetiracetamund ucb L057 beträgt0,6bzw. 4,2 ml/min/kg. DieseWertedeuten daraufhin,dassLevetiracetamüberglomeruläreFiltrationmitanschließendertubulärerRückresorption ausgeschiedenwird,währendderprimäreMetabolitglomerulärfiltriertundzusätzlichnochaktivtubulär sezerniertwird.DieEliminationvonLevetiracetamkorreliertmitderKreatinin-Clearance.

_{ÄlterePatienten}

DieHalbwertszeitvonLevetiracetamverlängertsichbeiälterenPatientenumetwa40% (10 bis 11 Stunden). DieshängtmitdervermindertenNierenfunktionin dieserPersonengruppezusammen(sieheAbschnitt4.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

DieGesamtkörperclearancevonLevetiracetamundseinemprimärenMetabolitenkorreliertmitderKreatinin- Clearance. Es wird daher empfohlen, die tägliche Erhaltungsdosisvon Italeptentsprechend der Kreatinin- ClearancebeiPatientenmitmäßigerbisschwererNierenfunktionsstörunganzupassen(sieheAbschnitt4.2).

BeianurischenerwachsenenPatientenmitNierenerkrankungen imEndstadiumbeträgtdie Halbwertszeitca.

25 Stunden zwischen zweiDialysevorgängen bzw. 3,1 Stunden während einer Dialyse.

Währendeinertypischen,4-stündigenDialysewerden 51 %derLevetiracetam-DosisausdemPlasma entfernt.

_{Eingeschränkte Leberfunktion}

BeiPatienten mitleichter bis mäßiger Beeinträchtigungder Leberfunktion istdie Clearance von

Levetiracetamnurunwesentlichverändert.DagegenistbeidenmeistenPatientenmitschwerer LeberfunktionsstörungaufgrundeinergleichzeitigvorliegendenBeeinträchtigungderNierenfunktiondieClearance von Levetiracetam um mehr als 50 % herabgesetzt (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

_{Kinder (4 bis 12 Jahre)}

Nach oraler Anwendungeiner Einzeldosisvon 20 mg/kgbeiKindern mitEpilepsie(6 bis 12 Jahre) beträgtdie HalbwertszeitvonLevetiracetam6,0Stunden.DieGesamtkörperclearanceistumetwa30%höheralsbei erwachsenen Epilepsiepatienten.

Nach wiederholter oraler Anwendung(20 mgbis 60 mg/kg/Tag)beiKindern mitEpilepsie(4 bis 12 Jahre) wurdeLevetiracetamschnellresorbiert.MaximalePlasmakonzentrationen wurden 0,5 bis 1,0Stunde nach der Dosisgabe beobachtet. Bezüglich der maximalen Plasmakonzentrationen und der AUC-Werte(Fläche unterder Kurve) wurden lineare und dosis-proportionaleAnstiegebeobachtet. Die Eliminationshalbwertszeitbetrug etwa5 Stunden. Die scheinbare Körperclearance betrug1,1ml/min/kg.

Säuglinge und Kinder (1 Monatbis unter 4 Jahre)

Nach Anwendungeiner Einzeldosis(20 mg/kg)einer 100mg/mlLösungzumEinnehmen beiKindern mit Epilepsie(1Monatbis4Jahre)wurdeLevetiracetamschnellresorbiert.MaximalePlasmakonzentrationen wurden etwa1 Stunde nach der Dosisgabe beobachtet. Die pharmakokinetischen Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Halbwertszeitkürzer (5,3 h) als beiErwachsenen (7,2 h) und die scheinbare Clearance schneller (1,5 ml/min/kg)als beiErwachsenen (0,96 ml/min/kg)war.

In populationspharmakokinetischen Untersuchungen bei Patienten ab 1 Monatbis zu 16 Jahren korrelierte das Körpergewichtsignifikantmitderscheinbaren Körperclearance(dieClearancewurdemitzunehmendem Körpergewichtgrößer) und demscheinbaren Verteilungsvolumen. Das Alter hatteebenfalls Einfluss auf

beide Parameter. Dieser Effektwar besonders ausgeprägtbeiSäuglingen, ließ mitzunehmendemAlter nach und wurde vernachlässigbar ab demAlter von ungefähr 4 Jahren.

In beiden populationspharmakokinetischen Untersuchungen wurde eine 20 %igeSteigerungder scheinbaren KörperclearancevonLevetiracetambeobachtet,wenneszusammenmiteinemenzym­induzierendenAntiepileptikumverabreichtwurde.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizitätund zum kanzerogenen Potentiallassen die präklinischen Daten kein besonderes Risiko für den Menschen erkennen. Nebenwirkungen,diebeiRattenundingeringeremAusmaßauchbeiMäusennachExpositionim humantherapeutischen Bereich auftraten, die nichtin klinischen Studien beobachtetwurden, jedoch als möglicherweise relevantfür die klinische Anwendungzu bewerten sind, waren Leberveränderungen, die auf eine adaptive Reaktion hinweisen wie z. B. erhöhtes Lebergewicht, zentrolobuläre Hypertrophie, FettinfiltrationunderhöhteLeberenzymeimPlasma.

BeieinerDosisvonbiszu 1800 mg/kg/Tag(6-facheMRHDbasierendaufeinerExpositioninmg/m²) wurde beiRatten weder in der Eltern-noch in der F1-Generation eine Beeinträchtigungder männlichen oder weiblichen FertilitätoderdesFortpflanzungsverhaltensbeobachtet.

ZweiembryofetaleEntwicklungsstudien (EFD) in Ratten wurden mitDosen von 400, 1200 und

3600 mg/kg/Tagdurchgeführt. Nur in einer der beiden EFDStudien zeigtesich beider höchsten Dosis von

3600 mg/kg/Tag, eine leichte Verringerungdes Gewichtsder Feten verbunden miteinemmarginalen Anstieg von Skelettveränderungen bzw. geringfügigen Anomalien. Es wurde kein Einflussauf die Embryosterblichkeitund keine erhöhte Missbildungsrate beobachtet. DerNOAEL (No Observed Adverse EffectLevel)lagfür schwangere weibliche Ratten bei3600 mg/kg/Tag(12-fache MRHDauf Basis von mg/m²)und für die Feten bei1200 mg/kg/Tag.

Vier embryofetaleEntwicklungsstudien wurden in Kaninchen mitDosen von 200, 600, 800, 1200 und1800 mg/kg/Tagdurchgeführt.BeieinerDosisvon 1800 mg/kg/TagwurdeeinedeutlichematernaleToxizität beobachtetund ein verringertes Gewichtder Feten, das miteiner Zunahmevon kardiovaskulären und skelettalen Anomalien assoziiertwar. Der NOAEL lagbeiMuttertieren unter 200 mg/kg/Tagund bei200 mg/kg/Tagbeiden Feten(entsprichtder MRHDaufBasis von mg/m²).

Eine peri-und postnatale Entwicklungsstudie wurde in Ratten durchgeführt, denen Levetiracteamin Dosen von 70, 350 und 1800 mg/kg/Tagverabreichtwurde. Der NOAEL der Muttertiere (F0) und der direkten Nachkommen (F1) lag bei ≥ 1800 mg/kg/Tag bezogen auf die Überlebensrate, das Wachstum und die Entwicklung bis zum Zeitpunkt des Entwöhnens (6-fache MRHD auf Basis von mg/m2).

Neonataleund juveniletierexperimentelleStudien beiRatten und Hunden zeigten, dassbeikeinemderStandard-Endpunkte bezüglich Entwicklung und Reife unerwünschte Effekte bei Dosen bis zu 1800 mg/kg/Tag beobachtet wurden (6 bis 17-fache MRHD aus Basis von mg/m2).

Beurteilungder Risiken für die Umwelt(EnvironmentalRiskAssessment[ERA])

Esistunwahrscheinlich, dass aus der Anwendungvon Italeptgemäß der Produktinformation ein untragbarerEinflussaufdieUmweltresultiert (sieheAbschnitt6.6).

6. PHARMAZEUTISCHEANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Maisstärke

Povidon K 30

Talkum

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Filmüberzug:

Italept 500 mg

Poly(vinylalkohol), teilweise hydrolysiert

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

Italept 1000 mg

Poly(vinylalkohol), teilweise hydrolysiert

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350

Talkum

6.2 Inkompatibilitäten

Nichtzutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Italept 500 mg

FürdiesesArzneimittelsindkeinebesonderenLagerungsbedingungenerforderlich.

Italept 1000 mg

Nicht über 30°C lagern.

6.5 Artund Inhaltdes Behältnisses

Italept 500 mg

Aluminium/PVC Blisterpackungen zu 60 Filmtabletten.

Italept 500 mg

Aluminium/PVC Blisterpackungen zu 30 Filmtabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

NichtverwendetesArzneimitteloderAbfallmaterialistentsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABERDERZULASSUNG

Helm AG

Nordkanalstr. 28

20097 Hamburg

Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

83267.00.00

83268.00.00

9. DATUMDERERTEILUNGDERZULASSUNG/VERLÄNGERUNGDERZULASSUNG

18.10. 2011

10. STANDDERINFORMATION

Januar 2013