Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Itraconazol - 1 A Pharma®

Wirkstoff: Itraconazol 100 mg pro Hartkapsel

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Hartkapsel enthält 100 mg Itraconazol.

Sonstiger Bestandteil: Sucrose

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.Darreichungsform

Hartkapseln

Itraconazol - 1 A Pharma sind opak-grüne Hartgelatinekapseln.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Itraconazol - 1 A Pharma ist, wenn eine äußerliche Behandlung nicht wirksam ist, zur Behandlung folgender Pilzinfektionen angezeigt:

- Dermatomykosen (z. B. Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis, Tinea manus)

- Pityriasis versicolor

- durch Dermatophyten und/oder Hefen verursachte Pilzinfektionen der Finger- und Zehennägel, die mit Onycholysis und/oder Hyperkeratose einhergehen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Itraconazol verbleibt wesentlich länger in der Haut und in den Nägeln als im Blut. Eine optimale Heilung wird daher bei Pilzerkrankungen der Haut 2-4 Wochen, bei Pilzerkran­kungen der Nägel 6-9 Monate nach Absetzen von Itraconazol - 1 A Pharma erreicht.

Dermatomykosen

1 x täglich 2 Kapseln (entspr. 200 mg Itraconazol)

Behandlungsdauer: 7 Tage

oder

1 x täglich 1 Kapsel (entspr. 100 mg

Itraconazol)

Behandlungsdauer: 2 Wochen

Dermatomykosen der Handinnenflächen und Fußsohlen

2 x täglich 2 Kapseln (entspr. 400 mg Itraconazol)

Behandlungsdauer: 7 Tage

oder

1 x täglich 1 Kapsel (entspr. 100 mg

Itraconazol)

Behandlungsdauer: 4 Wochen

Pityriasis versicolor

1 x täglich 2 Kapseln (entspr. 200 mg Itraconazol)

Behandlungsdauer: 7 Tage

Onychomykosen

a) Einnahme mit Unterbrechung

(= Intervalltherapie)

Ein Intervall = 2 x täglich 2 Kapseln über eine Woche, dann Einnahmepause über
3 Wochen.

Behandlungsdauer: In der Regel 3 Intervalle, also insgesamt 3 Monate (bei alleinigem Befall der Fingernägel kann eine kürzere Behandlungsdauer ausreichen).

oder:

b) Einnahme ohne Unterbrechung

(= kontinuierliche Therapie)

1 x täglich 2 Kapseln (entspr. 200 mg Itraconazol)

Behandlungsdauer: In der Regel 3 Monate (bei alleinigem Befall der Fingernägel kann eine kürzere Behandlungsdauer ausreichen).

Insbesondere bei Befall der Zehennägel kann der endgültige Therapieerfolg erst nach weiteren 3 Monaten (ohne Behandlung) eintreten.

Bei der Therapie von Onychomykosen sollte aus toxikologischen Gründen (s. Abschnitt 5.3) die Behandlungsdauer 3 Monate nicht überschreiten.

Hinweis: Um ein gutes Ergebnis zu erreichen, sollte der erkrankte Nagelbereich vor Be­handlungsbeginn möglichst wenig traumatisierend (z. B. mit Harnstoffsalben) entfernt werden.

Die Hinweise unter Abschnitt 4.3. ''Gegenanzeigen'' sind zu beachten.

Anwendung bei Patienten mit Beeinträchtigung der Leberfunktion

Bezüglich der Anwendung von oral zugeführtem Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind nur wenige Daten verfügbar. In dieser Patientengruppe ist das Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 5.2.

Anwendung bei Patienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Bezüglich der Anwendung von oral zugeführtem Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind nur wenige Daten verfügbar. In dieser Patientengruppe ist das Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden.

Kinder und Jugendliche

Da zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Itraconazol nur begrenzt klinische Daten vorliegen, wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt die potenziellen Risiken (sieheAbschnitt 4.4).

Prophylaxe von Pilzinfektionen: Daten zur Wirksamkeit bei Kindern mit Neutropenie liegen nicht vor. Daten zur Sicherheit sind begrenzt und liegen für die orale Lösung bei einer Dosierung von 5 mg/kg KG täglich, aufgeteilt auf zwei Einnahmen, vor (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Nagelmykosen sollten Kinder und Personen unter 18 Jahren vorerst von der Behandlung ausgeschlossen werden, da bisher keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen.

Art der Anwendung

Die Kapseln sind unzerkaut direkt nach einer Mahlzeit mit etwas Flüssigkeit einzu­nehmen, um eine maximale Resorption zu erreichen.

4.3 Gegenanzeigen

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder die sonstigen Bestandteile darf Itraconazol - 1 A Pharma nicht angewendet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol - 1 A Pharma mit den folgenden Subs­tanzen ist kontraindiziert (siehe auch Abschnitt 4.5):

- über Cytochrom-P450-3A4 (CYP3A4) metabolisierte Substrate, die das QT-Intervall verlängern können, wie z. B. Astemizol, Bepridil, Cisaprid, Dofetilid, Levacetylmethadol, Mizolastin, Pimo­zid, Chinidin, Sertindol und Terfenadin. Die gleichzeitige Einnahme kann zu erhöhten Wirkstoffkonzentrationen dieser Substrate im Plasma führen, was wiederum die Verlängerung des QT-Intervalls und in seltenen Fällen Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsades de pointes zur Folge haben kann.

- über CYP3A4 metabolisierte HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren wie Atorvastatin, Lovas­tatin und Simvastatin

- Triazolam und orale Darrreichungsformen von Midazolam

- Mutterkorn-Alkaloide wie Dihydroergotamin, Ergometrin (Ergonovin), Ergotamin und Methylergo­metrin (Methylergonovin)

- Eletriptan

- Nisoldipin

Itraconazol - 1 A Pharma darf bei Patienten mit Zeichen einer ventrikulären Dysfunktion wie dekompensierter Herzinsuffizienz oder anamnestisch bekannter Herzinsuffizienz außer zur Behandlung lebensbedrohlicher oder schwerer Infektionen nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Itraconazol darf während der Schwangerschaft (außer in lebensbedrohlichen Fällen) nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.6.).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Kreuzallergie

Bezüglich einer Kreuzallergie zwischen Itraconazol und anderen Azol-Antimykotika liegen keine Informationen vor. Itraconazol - 1 A Pharma sollte Patienten, die auf andere Azole allergisch reagieren, nur mit Vorsicht verschrieben werden.

Kardiale Wirkungen

Eine Untersuchung an gesunden Probanden hat ergeben, dass die intravenöse Gabe von Itraconazol zu einer vorübergehenden, asymptomatischen Reduktion der linksven­trikulären Auswurffraktion führte; diese Veränderungen gingen bis zur nächsten intrave­nösen Gabe wieder zurück. Für orale Darreichungsformen ist die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen unbekannt.

Es wurde gezeigt, dass Itraconazol negativ inotrope Effekte hat und Berichte über de­kompensierte Herzinsuffizienz wurden mit der Anwendung von Itraconazol Kapseln in Verbindung gebracht. Da in Spontanberichten häufiger bei einer Gesamttagesdosis von 400 mg über Herzinsuffizienz berichtet wurde als bei niedrigeren Tagesdosen, ist anzunehmen, dass das Risiko einer Herzinsuffizienz mit der Höhe der verabreichten Gesamttagesdosis von Itraconazol ansteigen könnte.

Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz, auch in der Anamnese, sollten nur dann mit Itraconazol - 1 A Pharma behandelt werden, wenn der Nutzen die Risiken deutlich überwiegt. In die jeweilige Nutzen-/Risikobewertung sollten dabei Faktoren wie Schweregrad der Indikation, Dosierungsschema (z. B. Gesamttagesdosis) und die indivi­duellen Risikofaktoren für eine dekompensierte Herzinsuffizienz eingeschlossen werden. Zu diesen Risikofaktoren zählen Herzerkrankungen wie koronare Herzkrankheit und/ oder Herzklappenerkrankung, schwere Lungenerkrankungen, wie chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Nierenversagen und andere Erkrankungen, die zu Ödemen führen können. Diese Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz aufgeklärt werden. Sie sollten vorsichtig therapiert und während der Behandlung sollte auf Anzeichen und Symptome einer dekompensierten Herzinsuffi­zienz geachtet werden. Bei entsprechenden Anzeichen oder Symptomen sollte die Behandlung mit Itraconazol - 1 A Pharma abgebrochen werden.

Calciumkanalblocker können negativ inotrope Wirkungen haben, welche die von Itra­conazol verstärken können. Zusätzlich kann Itraconazol den Metabolismus von Calciumkanal­blockern hemmen. Deshalb sollte die gemeinsame Anwendung von Itraconazol und Calciumkanalblockern vorsichtig erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).

Wirkung auf die Leber

Nach Einnahme von Itraconazol - 1 A Pharma sind sehr seltene Fälle von schwerer Hepatotoxizität einschließlich akutem Leberversagen mit letalem Ausgang aufgetreten. In den meisten Fällen von schwerer Hepatotoxizität hatten die betroffenen Patienten eine vorbestehende Lebererkrankung, wurden in systemischen Indikationen behandelt, hatten andere wesentliche Beeinträchtigungen der Gesundheit und/oder nahmen andere hepatotoxische Arzneimittel ein. Einige Patienten wiesen keine eindeutigen Risikofaktoren für eine Lebererkrankung auf. Einige dieser Fälle wurden innerhalb des ersten Behandlungsmonats beobachtet, einige davon innerhalb der ersten Woche der Behandlung. Bei Patienten, die Itraconazol - 1 A Pharma erhalten, sollte eine Überwach­ung der Leberfunktion in Betracht gezogen werden.

Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt unverzüglich Anzeichen und Symp­tome einer vermuteten Hepatitis wie Appetitlosigkeit, Nausea, Erbrechen, Erschöpfung, Bauchschmerzen oder dunkel gefärbter Urin mitzuteilen. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung sofort gestoppt und die Leberfunktion überprüft werden.

Bei Patienten mit erhöhten Leberenzymen, bestehender Lebererkrankung oder bei Patienten, bei denen eine hepatotoxische Lebererkrankung nach Anwendung anderer Arzneimittel aufgetreten ist, sollte die Behandlung nur begonnen werden, wenn der erwartete Nutzen größer ist als das Risiko einer Leberschädigung. In diesen Fällen ist eine Überwachung der Leberenzyme notwendig.

Erniedrigte Azidität des Magens

Bei erniedrigter Azidität des Magens wird die Resorption von Itraconazol aus Itraconazol Sandoz 100 mg beeinträchtigt. Bei gleichzeitiger Behandlung mit säureneutralisierenden Arzneimitteln (z. B. Aluminiumhydroxid) sollten diese frühestens zwei Stunden nach der Einnahme von Itraconazol - 1 A Pharma eingenommen werden. Patienten mit Achlorhydrie, wie bestimmte AIDS-Patienten oder Patienten, die Arzneimittel zur Verminderung der Magensekretion (z. B. H₂-Antagonisten, Inhibitoren der Protonenpumpe) einnehmen, sollten Itraconazol - 1 A Pharma mit einem Cola-Getränk einnehmen.

Anwendung bei Kindern

Es liegen nur begrenzt klinische Daten zur Anwendung von Itraconazol-Kapseln bei pädiatrischen Patienten vor. Itraconazol - 1 A Pharma darf bei pädiatrischen Patienten nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt die möglichen Risiken.

Anwendung bei älteren Patienten

Es liegen nur begrenzt klinische Daten zur Anwendung von Itraconazol-Kapseln bei älteren Menschen vor. Itraconazol - 1 A Pharma darf bei älteren Menschen nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt die möglichen Risiken.

Beeinträchtigung der Leberfunktion

Bezüglich der Anwendung von oral zugeführtem Itraconazol bei Patienten mit einge­schränkter Leberfunktion sind nur begrenzte Daten verfügbar. In dieser Patientengruppe ist das Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 5.2).

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Bezüglich der Anwendung von oral zugeführtem Itraconazol bei Patienten mit einge­schränkter Leberfunktion sind nur begrenzte Daten verfügbar. In dieser Patientengruppe ist das Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 5.2).Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann die orale Bioverfügbarkeit von Itraconazol erniedrigt sein. Eine Dosisanpassung sollte erwogen werden.

Hörverlust

Bei Patienten, die eine Itraco­na­zolbehandlung erhielten, wurde über vorübergehen­den oder dauerhaften Hörverlust berichtet. In einigen dieser Fälle wurde eine Begleitthe­rapie mit Chinidin, welches kontraindiziert ist, durchgeführt (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Der Hörverlust geht für gewöhnlich vorüber, sobald die Behandlung eingestellt wird, kann aber bei einigen Patienten persistieren.

Frauen im gebärfähigen Alter

Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die mit Itraconazol behandelt werden, sollte eine Schwangerschaft durch geeignete Verhütungsmaßnahmen bis zur nächsten Menstruation nach Behandlungsende ausgeschlossen werden.

Immunsupprimierte Patienten

Bei bestimmten immunsupprimierten Patienten (z. B. bei Neutropenie, AIDS oder nach Organtransplantationen) kann die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe von Itraconazol herabgesetzt sein.

Patienten mit unmittelbar lebensbedrohlichen, systemischen Pilzinfektionen

Aufgrund ihrer pharmakokinetischen Eigenschaften (siehe Abschnitt 5.2) wird davon abgeraten, Itraconazol-Kapseln zur Einleitung der Behandlung von Patienten mit einer unmittelbar lebensbedrohlichen, systemischen Pilzinfektion einzusetzen.

AIDS-Patienten

Bei AIDS-Patienten, die aufgrund einer systemischen Pilzinfektion wie Sporotrichose, Blastomykose, Histoplasmose oder Kryptokokkose (mit oder ohne Meningitis) behandelt wurden und die rezidivgefährdet sind, sollte der behandelnde Arzt prüfen, ob eine Erhal­tungstherapie notwendig ist.

Neuropathie

Falls das Auftreten eine Neuropathie auf Itraconazol Sandoz 100 mg zurückgeführt werden kann, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Kreuzresistenz

Wenn bei systemischen Candidosen ein Verdacht auf Fluconazol-resistente Stämme von Candida-Spezies besteht, kann nicht davon ausgegangen werden, dass diese gegen Itraconazol empfindlich sind. Daher sollte vor Beginn einer Itraconazoltherapie ein Sensitivitätstest durchgeführt werden.

Wechselwirkungspotenzial

Bei Anwendung von Itraconazol besteht die Möglichkeit klinisch wichtiger Arzneimittelwechselwirkungen (siehe 4.5).

Itraconazol sollte nicht früher als 2 Wochen nach Absetzen einer Behandlung mit CYP3A4-indu­zierenden Wirkstoffen (Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Hypericum perforatum[Johanniskraut]) angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol mit diesen Substanzen kann zu subtherapeutischen Plasmaspiegeln von Itraconazol und damit zu Therapieversagen führen.

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malab­sorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Itraconazol - 1 A Pharma nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

1. Arzneimittel, die die Resorption von Itraconazol beeinflussen

Arzneimittel zur Senkung des Magensäuregehaltes beeinträchtigen die Aufnahme von Itraconazol aus Itraconazol - 1 A Pharma (siehe Abschnitt 4.4).

2. Arzneimittel, die die Metabolisierung von Itraconazol beeinflussen

Itraconazol wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert. Es wurden Interaktionsstudien mit den starken CYP3A4-Induktoren Rifampicin, Rifabutin und Phenytoin durchgeführt. Da die Bioverfügbarkeit von Itraconazol und Hydroxy-Itraconazol in diesen Studien derart vermindert war, dass es zu einer deutlichen Beeintrachtigung der Wirksamkeit kommen kann, wird die Kombination von Itraconazol mit diesen potenten Enzyminduktoren nicht empfohlen. Für andere Enzyminduktoren, wie Carbamazepin, Hypericum Perforatum(Johanniskraut), Phenobarbital und Isoniazid, liegen keine Daten vor, es können aber ähn­liche Wechselwirkungen angenommen werden.

Stark wirksame Inhibitoren dieses Enzyms, wie Ritonavir, Indinavir, Clarithromycin und Erythromycin können die Bioverfügbarkeit von Itraconazol steigern.

3. Wirkung von Itraconazol auf die Metabolisierung anderer Arzneimittel

3.1 Itraconazol kann die Verstoffwechselung von Arzneimitteln, die über Enzyme der Cytochrom-3A-Familie abgebaut werden, hemmen. Daraus kann sich für diese Mittel eine stärkere und/ oder verlängerte Wirkung, einschließlich der Nebenwirkungen, ergeben. Um den Metabolisierungsweg zu ermitteln, sollte bei Anwendung von Begleitmedikamenten die entsprechende Fachinformation hinzugezogen werden.Abhängig von Dosierung und Behandlungsdauer fallen nach Behandlungsende die Itraconazol-Plasmaspiegel allmählich ab (siehe Abschnitt 5.2. ). Dieses sollte in Bezug auf die inhibitorische Wirkung von Itraco­nazol auf Begleitmedikamente berücksichtigt werden.

Beispiele sind:

Folgende Arzneimittel sindbei gleichzeitiger Anwendung mit Itraconazol kontraindiziert:

- Astemizol, Bepridil, Cisaprid, Dofetilid, Levacetylmethadol, Mizolastin, Pimozid, Chinidin, Sertindol und Terfenadin, da die gleichzeitige Einnahme zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Substrate führen kann und dies wiederum zu QT-Intervall-Verlängerung und seltenem Auftreten von Torsades de pointes

- über CYP3A4 metabolisierte HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren wie Atorvastatin, Lovastatin und Simvastatin

- Triazolam und orale Darreichungsformen von Midazolam

- Mutterkorn-Alkaloide wie Dihydroergotamin, Ergometrin (Ergonovin), Ergotamin und Methylergometrin (Methylergonovin)

- Eletriptan

- Nisoldipin

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Itraconazol und Calciumkanalblockern ist wegen des erhöhten Risikos für Herzinsuffizienz Vorsicht geboten. Zusätzlich zu möglichen pharmakokinetischen Wechselwir­kungen unter Beteiligung des Arzneimittel- metabolisierenden Enzyms CYP3A4 können Calciumkanalblocker negativ inotrope Wirkungen haben, welche die von Itraconazol verstärken können.

Folgende Arzneimittel sollten mit Vorsicht angewendet werden und ihre Plasma­konzentrationen, Wirkungen oder Nebenwirkungen überwacht werden. Gegebenenfalls sollte deren Dosis bei gleichzeitiger Anwendung mit Itracona­zol reduziert werden:

- orale Antikoagulantien

- HIV-Protease-Inhibitoren wie Indinavir, Ritonavir, Saquinavir

- Zytostatika wie Busulphan, Docetaxel, Trimetrexat und Vinca-Alkaloide

- über CYP3A4 metabolisierte Calciumkanalblocker wie Dihydropyridine und Verapamil

- bestimmte Immunsuppressiva: Ciclosporin, Rapamycin (auch als Sirolimus bekannt) und Tacrolimus

- bestimmte Glucokortikoide wie Budesonid, Dexamethason Fluticason und Methylprednisolon

- Digoxin (via P-Glykoproteininhibition)

- Andere: Alfentanil, Alprazolam, Brotizolam, Buspiron, Carbamazepin, Cilostazol, Disopyramid, Ebastin, Fentanyl, Halofantrin, Midazolam i.v., Reboxetin, Repaglinid, Rifabutin.

3.2 Es wurden keine Wechselwirkungen zwischen Itraconazol und Zidovudin (AZT) oder Fluvastatin beobachtet.

Es wurden keine enzyminduzierenden Effekte auf den Metabolismus von Ethinyl­estradiol und Norethisteron durch Itraconazol beobachtet.

4. Wirkung auf die Plasmaproteinbindung

In-vitro-Untersuchungen zeigten keine Wechselwirkungen bezüglich der Plasmapro­teinbindung zwischen Itraconazol und Imipramin, Propranolol, Diazepam, Cimetidin, Indometacin, Tolbutamid und Sulfamethazin.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Itraconazol darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer in lebensbedrohlichen Fällen, in denen der mögliche Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko für denFetus über­wiegt (siehe Abschnitt 4.3).

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Bisher liegen nur sehr begrenzte Informationen zur Anwendung von Itraconazol-haltigen Kapseln während der Schwangerschaft vor. In Erfahrungen nach Marktein­führung wurde über Fälle von angeborenen Missbildungen berichtet. Dazu gehörten Missbildungen des Skeletts, des Urogenitaltrakts, des kardiovaskulären Systems, des Auges, der Chromosomensowie multiple Malformationen. Ein Kausalzusammenhang mit der Einnahme von Itraconazol konnte nicht bestätigt werden.

Epidemiologische Daten von exponierten Schwangeren, dieItraconazol während der ersten drei Monate der Schwangerschaft eingenommen hatten – meistens Patientinnen, die kurzzeitig wegen einer Vulvovaginalcandidose behandelt wurden – ,zeigten im Vergleich zu den Kontrollper­sonen, die keinen bekannten Teratogenen ausgesetzt waren, kein erhöhtes Risiko für Malformationen.

Frauen im gebärfähigen Alter

Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die mit Itraconazol behandelt werden, sollte eine Schwangerschaft durch geeignete Ver­hütungsmaßnahmen bis zur nächsten Menstruationnach Behandlungsende ausgeschlossen werden.

Stillzeit

Itraconazol wird nur in sehr geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden.Daher sollte der erwartete Nutzen einer Behandlung mit Itraconazol gegenüber dem potenziellen Risiko des Stillens sorgfältig abgewogen werden. Im Zweifelsfall sollte nicht gestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen müssen Nebenwirkungen, wie Schwindel, Sehstörungen und Hörverlust (siehe Abschnitt 4.8), die in einigen Fällen auftreten können, berücksichtigt werden.

4.8 Nebenwirkungen

Die in der nachfolgenden Tabelle aufgelisteten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien mit Itraconazol-Kapseln und/oder spontan nach Markteinführung unter allen Darreichungsformen berichtet.

In klinischen Studien mit 2104 Patienten, die wegen Haut- oder Nagelmykosen mit Itraconazol behandelt wurden, betrafen die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen den Magen-Darm-Trakt, die Haut oder die Leber.

Die Tabelle listet die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen auf. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen gemäß folgender Konvention nach Häufigkeit dargestellt:

Sehr häufig: (≥ 1/10)

Häufig: (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich: (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten: (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten: (< 1/10.000)

Nicht bekannt: (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Systemorgan-klasse	Häufig ≥ 1/100 bis 1/10	Gelegentlich ≥ 1/1.000 bis 1/100	Selten ≥ 1/10.000 bis 1/1.000	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems			Leukopenie	Neutropenie, Thrombozyto-penie
Erkrankungen des Immunsystems		Überempfindlich-keitsreaktionen*		anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktion, angioneurotisches Ödem, Serum-Krankheit
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun-gen				Hypokaliämie, Hypertriglycerid-ämie
Erkrankungen des Nervensystems		Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesie	Hypästhesie	periphere Neuropathie*
Augenerkrankungen			Sehstörungen	verschwommenes Sehen, Diplopie
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			Tinnitus	vorübergehender oder dauerhafter Hörverlust*
Herzerkrankungen				dekompensierte Herzinsuffizienz*
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinum			Dyspnoe	Lungenödem
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes	abdominale Schmerzen, Übelkeit	Erbrechen, Diarrhö, Obstipation, Dyspepsie, Störung des Geschmacks-empfindens, Blähungen	Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen		Hyperbilirubin-ämie, Alaninamino-transferase erhöht, Aspartat-aminotransferase erhöht	Anstieg der Leberenzyme	akutes Leberversagen*, Hepatitis, Hepatotoxizität*
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes	Ausschlag	Urtikaria, Alopezie, Pruritus		toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, akute generalisierte exanthematöse Pustulose, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, leukozytoklas-tische Vaskulitis, Photosensitivität
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen				Myalgie, Arthralgie
Erkrankungen der Niere und Harnwege			Pollakisurie	Harninkontinenz
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse		Menstruations-störungen		erektile Dysfunktion
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Ödeme	Fieber

* Siehe Abschnitt 4.4

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit von oralem Itraconazol wurde mit Itraconazol Lösung zum Einnehmen anhand von 250 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Monaten bis 14 Jahren, die an fünf offenen klinischen Studien teilnahmen, ausgewertet. Diese Patienten erhielten wenigstens eine Dosis Itraconazol Lösung zum Einnehmen zur Prophylaxe von Pilzinfektionen oder zur Behandlung oraler Candidosen oder systemischer Pilzinfektionen und lieferten die Sicherheitsdaten.

Basierend auf den gepoolten Sicherheitsdaten aus diesen klinischen Studien, waren die sehr häufig berichteten Nebenwirkungen Erbrechen (36,0%), Fieber (30,8%), Diarrhö (28,4%), Schleimhautentzündung (23,2%), Hautausschlag (22,8%), Bauchschmerzen (17,2%), Übelkeit (15,6%), Hypertonus (14,0%) und Husten (11,2%). Die Natur der Nebenwirkungen ist bei pädiatrischen Patienten ähnlich wie sie bei Erwachsenen beobachtet werden, die Inzidenz ist bei pädiatrischen Patienten jedoch höher.

4.9 Überdosierung

Zur Überdosierung stehen bisher keine Daten zur Verfügung. Im Falle einer Überdosierung sollten unterstützende Maßnahmen eingesetzt werden. Innerhalb der ersten Stunde nach Einnahme kann eine Magenspülung durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann Aktivkohle verabreicht werden.

Itraconazol kann nicht durch Hämodialyse eliminiert werden.

Ein spezielles Antidot ist nicht bekannt.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazolderivate

ATC-Code: J02A C02

Wirkmechanismus

Itraconazol hemmt die 14α-Demthylase der Pilze, wodurch es zu einer Abnahme von Ergosterin und einer Unterbrechung der Membransynthese bei den Pilzen kommt.

PK/PD-Beziehung

Die PK/PD-Beziehung von Itraconazol und der Triazole im Allgemeinen ist wenig verstanden und wird durch das begrenzte Verständnis der antimykotischen Pharmakokinetik noch verkompliziert.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz der Pilze gegen Azole scheint sich langsam zu entwickeln und ist häufig das Ergebnis mehrerer genetischer Mutationen. Folgende Mechanismen sind bisher beschrieben worden:

Überexpression von ERG11, dem Gen, das für die 14-alpha-Demethylase (das
Zielenzym) kodiert

Punktmutationen in ERG11,die zueiner verminderten Affinität der 14-alpha-
Demethylase zu Itraconazol führen

Arzneimittel-Transporter-Überexpression, die zu einem erhöhten Efflux von
Itraconazol aus den Pilzzellen führt (d. h. Entfernung von Itraconazol von seinem Zielort)

Kreuzresistenzen. Innerhalb der Candida-Arten wurden zwischen
verschiedenen Mitgliedern der Arzneimittelklasse der Azole Kreuzresistenzen beobachtet, wobei eine Resistenz gegen ein Mitglied der Klasse nicht unbedingt eine Resistenz gegen andere Azole nach sich zieht.

Grenzwerte (Breakpoints)

Mit der EUCAST-Methode wurden zu Pilzen bisher keine Breakpoints für Itraconazol etabliert.

Mit der Methode des CLSI wurden bisher nur für Candida-Arten aus oberflächlichen Pilzinfektionen Breakpoints für Itraconazol etabliert. Die CLSI-Breakpoints sind: für empfindlich 0,125 mg/l und für resistent 1 mg/l.

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz kann örtlich und im Verlauf der Zeit für selektierte Spezies variieren. Deshalb sind − insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen − lokale Informationen über die Resistenzsituation wünschenswert. Sollte aufgrund der lokalen Prävalenz der Resistenz die Anwendung des Wirkstoffs zumindest bei einigen Infektionen bedenklich erscheinen, sollte eine Beratung durch Experten angestrebt werden.

Die In-vitro-Empfindlichkeit der Pilze gegen Itraconazol hängt von der Inokulationsmenge, der Inkubationstemperatur und der Wachstumsphase der Pilze ab sowie vom eingesetzten Kulturmedium. Aus diesem Grund kann die minimale Hemmstoffkonzentration von Itraconazol weit divergieren. Die Empfindlichkeiten in der Tabelle unten basieren auf einer MHK₉₀< 1 mg Itraconazol/l. Es besteht keine Korrelation zwischen In-vitro-Empfindlichkeitund klinischer Wirksamkeit.

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aspergillus spp.2

Blastomyces dermatitidis1

Candida albicans

Candida parapsilosis

Cladosporium spp.

Coccidioides immitis1

Cryptococcus neoformans

Epidermophyton floccosum

Fonsecaea spp.1

Geotrichum spp.

Histoplasma spp.

Malassezia (früher Pityrosporum) spp.

Microsporum spp.

Paracoccidioides brasiliensis1

Penicillium marneffei1

Pseudallescheria boydii

Sporothrix schenckii

Trichophyton spp.

Trichosporon spp.

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem darstellen könnten

Candida glabrata3

Candida krusei

Candida tropicalis3

Von Natur aus resistente Spezies

Absidia spp.

Fusarium spp.

Mucor spp.

Rhizomucor spp.

Rhizopus spp.

Scedosporium proliferans

Scopulariopsis spp.

¹ Diese Organismen können in Patienten, die von einer Reise außerhalb Europas zurückgekehrt sind, vorgefunden werden.

²Über Itraconazol-resistente Stämme von Aspergillus fumigatuswurde berichtet.

³Natürliche intermediäre Empfindlichkeit.

Kinder und Jugendliche

Die Verträglichkeit und Sicherheit von Itraconazol wurde mit der Lösung zum Einnehmen zur Prophylaxe von Pilzinfektionen an 103 neutropenischen pädiatrischen Patienten im Alter von 0 bis 14 Jahren (median 5 Jahre) in einer offenen unkontrollierten Phase-III-Studie untersucht. Die meisten Patienten (78%) waren wegen hämatologischer Malignitäten einer allogenen Knochen¬mark-Transplantation unterzogen worden. Alle Patienten erhielten 5 mg/kg Itraconazol pro Tag als einfache oder geteilte Dosis in Form der Lösung zum Einnehmen. Aufgrund des Studiendesigns konnte bezüglich der Wirksamkeit keine formale Schlussfolgerung abgeleitet werden. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, bei denen ein definitiver oder möglicher Zusammenhang mit Itraconazol gesehen wurde, waren Übelkeit, anomale Leberfunktion und Bauchschmerzen.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine pharmakokinetische Merkmale

Die Pharmakokinetik von Itraconazol nach ein- oder mehrmaliger Gabe wurde an ge­sunden Probanden, bestimmten Bevölkerungsgruppen und Patienten untersucht. Allge­mein wird Itraconazol gut resorbiert. Die maximalen Plasma­spiegel werden innerhalb von 2−5 Stunden nach oraler Einnahme erreicht. Itraconazol durchläuft einen ausgedehnten Leberstoffwechsel, bei dem zahlreiche Metaboliten ent­stehen. Hauptmetabolit ist Hydroxy-Itraconazol, dessen Plasmakonzen­trationen das Zweifache der des unveränderten Wirkstoffes erreichen. Die terminale Halbwertszeit von Itraconazol beträgt 17 Stunden nach einmaliger Gabe und erhöht sich auf 34−42 Stunden bei wiederholter Gabe. Die Pharmakokinetik von Itraconazol zeichnet sich durch Nichtlinearität aus, infolgedessen reichert sich der Wirkstoff im Plasma nach mehrmaliger Gabe an. Steady-State-Konzentrationen werden innerhalb von 15 Tagen erreicht, wobei die C_max-Werte nach 100 mg 1x/Tag 0,5 Mikrogramm/ml, nach 200 mg 1x/Tag 1,1 Mikrogramm/ml und nach 200 mg 2x/Tag 2,0 Mikrogramm/ml erreichen. Wird die Behandlung beendet, sinken die Plasmakonzentrationen von Itraconazol innerhalb von 7 Tagen fast bis unter die Nachweisgrenze ab. Aufgrund eines Sättigungsmechanismus bei der Verstoffwech­selung in der Leber sinkt die Itraconazol-Clearance bei höherer Dosierung. Itraconazol wird in Form von inaktiven Metaboliten im Urin (ca. 35 %) und mit den Fäzes (ca. 54 %) ausgeschieden.

Resorption

Nach oraler Einnahme wird Itraconazol rasch vom Organismus aufgenommen. Die maximalen Plasmaspiegel des unveränderten Wirkstoffs werden in einem Zeitraum von 2 bis 5 Stunden nach Einnahme erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Itraco­nazol liegt bei 55 %. Eine maximale orale Bioverfügbarkeit wird erreicht, wenn Itraco­nazol direkt nach einer Mahlzeit eingenommen wird.

Verteilung

Itraconazol wird zu 99,8 % an Plasmaproteine gebunden, insbesondere an Plasma-Albumin (99,6 % beim Hydroxy-Metaboliten). Itraconazol hat auch eine deutliche Affinität für Lipide. Nur 0,2 % des Wirkstoffs sind frei im Plasma vorhanden. Itraconazol hat im Körper ein scheinbares Verteilungsvolumen von > 700 l, was auf eine extensive Vertei­lung auf die Körpergewebe hinweist: die in Lunge, Nieren, Leber, Knochen, Magen, Milz und Muskeln festgestellten Konzentrationen waren 2- bis 3-mal höher als die entsprech­enden Plasmakonzentrationen. Der Hirn-Plasma-Quotient betrug ungefähr 1.

Die Itraconazolspiegel in der Haut sind bis zu 4-mal höher als im Plasma. Die Elimina­tion aus der Haut ist abhängig von der epidermalen Regeneration.

Verstoffwechselung

Itraconazol wird extensiv in der Leber metabolisiert, wobei eine Vielzahl von Metaboliten entsteht. Hauptmetabolit ist Hydroxy-Itraconazol, das in-vitro eine mit Itraconazol ver­gleichbare antimykotische Aktivität besitzt. Die Plasmakonzentrationen des Hydroxy-Metaboliten betragen etwa das Zweifache der Itraconazol-Plasmakonzentrationen.

Wie sich in In-vitro-Untersuchungen gezeigt hat, ist CYP-3A4 ein wichtiges, an der Verstoffwechselung von Itraconazol beteiligtes Enzym.

Ausscheidung

Itraconazol wird in Form von inaktiven Metaboliten zu etwa 35 % innerhalb von einer Woche über den Urin ausgeschieden und zu etwa 54 % mit den Fäzes. Die renale Aus­scheidung der unveränderten Substanz beläuft sich auf weniger als 0,03 % einer Dosis, während die Ausscheidung über die Fäzes zwischen 3 und 18 % einer Dosis schwankt.

Da die Menge von Itraconazol, die aus Keratingeweben in den Organismus übertritt, ver­nachlässigbar erscheint, kann davon ausgegangen werden, dass die Eliminierung von Itraconazol aus diesen Geweben über die Hauterneuerung erfolgt. Während nach Be­endigung der Therapie Itraconazol innerhalb von 7 Tagen nicht mehr im Plasma nach­gewiesen werden kann, bleiben therapeutische Spiegel in der Haut über 2-4 Wochen nach einer 4-wöchigen Behandlung erhalten. Im Nagel können Itraconazolspiegel be­reits innerhalb 1 Woche nach Behandlungsbeginn nachgewiesen werden; nach Beendi­gung einer 3-monatigen Therapie sind therapeutische Spiegel noch mindestens 6 Mona­te im Nagel nachweisbar.

Bioverfügbarkeit

Eine maximale orale Bioverfügbarkeit wird erreicht, wenn Itraconazol direkt nach einer Mahlzeit eingenommen wird.

Unter diesen Bedingungen ist die relative Bioverfügbarkeit der Kapseln etwa 100 % der Lösung.

Nach einmaliger Verabreichung liegt die absolute orale Bioverfügbarkeit von Itraconazol bei 55 %.

Spezielle Patientengruppen

Beeinträchtigung der Leberfunktion:

Itraconazol wird hauptsächlich in der Leber verstoffwechselt. Eine orale Einzelgabe (100 mg Hartkapsel) wurde 12 Patienten mit Leberzirrhose und 6 gesunden Personen, welche als Kontrolle dienten, verabreicht. C_max, AUC und die terminale Halbwertzeit von Itraconazol wurden gemessen und zwischen den Gruppen verglichen. Die durchschnitt­liche C_maxvon Itraconazol war bei Patienten mit Leberzirrhose signifikant (um 47 %) ver­mindert. Die durchschnittliche terminale Halbwertszeit war bei den Patienten mit Leber­zirrhose im Vergleich zu den gesunden Personen verlängert (37 Stunden im Vergleich zu 16 Stunden). Insgesamt war die Exposition gegenüber Itraconazol basierend auf der AUC zwischen den Patienten mit Leberzirrhose und den gesunden Personen vergleichbar.

Es liegen keine Daten zu einer Langzeitanwendung von Itraconazol bei Patienten mit Leber­zirrhose vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Beeinträchtigung der Nierenfunktion:

Bezüglich der Anwendung von oral zugeführtem Itraconazol bei Patienten mit einge­schränkter Nierenfunktion sind nur wenige Daten verfügbar. In dieser Patientengruppe ist das Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden.

Kinder und Jugendliche

An neutropenischen Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 Monaten bis 14 Jahren wurden zwei pharmakokinetische Studien, in denen die 5 mg/kg Itraconazol als Lösung zum Einnehmen einmal oder zweimal täglich verabreicht wurde, durchgeführt. Die Itraconazol-Exposition war bei älteren Kindern und Jugendlichen (6 bis 14 Jahre) im Vergleich zu jüngeren Kindern etwas höher. Bei allen Kindern und Jugendlichen wurden effektive Itraconazol-Plasmakonzentrationen innerhalb von 3 bis 5 Tagen nach Behandlungsbeginn erreicht und während der Behandlung aufrechterhalten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Itraconazol wurde in Studien zur präklinischen Sicherheit einer Reihe von Standardtests unterzogen.

Studien zur akuten Toxizität bei Mäusen, Ratten, Meerschweinchen und Hunden weisen auf eine hohe Sicherheitsbreite hin.

Studien an Ratten und Hunden zur Toxizität nach Langzeiteinnahme zeigten, auf welche verschiedenen Organe oder Gewebe Itraconazol hauptsächlich toxisch wirkt: Nebennierenrinde, Leber und mononukleares Phagozyten-System; außerdem traten Störungen des Fettstoffwechsels auf, die sich in Form von Xanthomzellen in verschiedenen Organen zeigten.

Nach hoher Dosierung zeigte die Nebennierenrinde histologisch eine reversible Schwellung mit zellulärer Hypertrophie der Zona reticularis und fasciculata, die manchmal mit einer Verdünnung der Zona glomerulosa einherging. Bei hohen Dosierungen wurden reversible Veränderungen der Leber festgestellt. An den Sinusoidalzellen und bei der Vakuolisierung der Hepatozyten wurden leichte Veränderungen beobachtet, wobei letzteres auf eine Zelldysfunktion hindeutet, jedoch ohne sichtbare Hepatitis oder Leberzellnekrose. Histologische Veränderungen des mononuklearen Phagozyten-Systems zeichneten sich hauptsächlich durch Makrophagen mit erhöhten Mengen an eiweißartigem Material in verschiedenen Parenchymgeweben aus.

Es gibt keine Anzeichen für ein mutagenes Potential von Itraconazol. Bei Mäusen und weiblichen Ratten zeigten sich keine primär kanzerogenen Effekte. Bei männlichen Ratten zeigte sich eine erhöhte Inzidenz von Weichteilsarkomen, die auf den Anstieg der nicht-neoplastischen, chronisch entzündlichen Reaktionen des Bindegewebes als Folge erhöhter Cholesterinspiegel und Cholesterinablagerungen im Bindegewebe zurückzuführen ist. Die Gesamttumorinzidenz war bei den behandelten Ratten vergleichbar mit der Kontrollgruppe.

Es ergaben sich keine Hinweise auf eine primäre Beeinflussung der Fertilität.

Embryotoxische, maternal-toxische und teratogene Effekte wurden bei Ratten und Mäusen in höherer, toxischer Dosierung (40‑160 mg/kg KG) ‑ bei Ratten hauptsächlich als Skelettmissbildungen ‑ beobach­tet. Bei Mäusen zeigte sich die Teratogenität in Form von Enzephalozelen und Macroglossie.

Bei Kaninchen wurden keine ähnlichen Effekte gesehen (Dosierung: bis 80 mg/ kg KG). Bei der Prüfung der peri- und postnatalen Entwicklung gab es keine Effekte, außer einer leichten Gewichtsreduktion der Jungtiere in der 80mg/kg KG-Gruppe, bedingt durch die geringere Futteraufnahme und Gewichtszunahme der Muttertiere. Missbildungen traten nicht auf.

Bei jungen Hunden wurde allgemein nach Langzeitgabe von Itraconazol ein geringerer Mineralgehalt der Knochen.

In drei toxikologischen Studien an Ratten rief Itraconazol Schädigungen des Knochens hervor. Zu diesen Schädigungen zählen eine herabgesetzte Knochenplattenaktivität, Verdünnung der Zona compacta bei großen Knochen und eine erhöhte Brüchigkeit der Knochen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Sucrose

Maisstärke

Poloxamer 188

Poloxamer 68

Hypromellose

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Indigocarmin (E 132)

Chinolingelb (E 104)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern!

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Für Kinder unzugänglich aufbewahren!

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium-Aluminium Blister

Originalpackungen mit 14, 28 und 30 Kapseln

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

82041 Oberhaching

Telefon: 089/6138825 - 0

Telefax: 089/6138825 - 65

E-Mail: medwiss@1apharma.com

8. Zulassungsnummer

57924.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

30.06.2005

10. Stand der Information

August 2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig