Ixoten
Fachinformation
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Ixoten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Filmtablette enthält 50 mg Trofosfamid.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose-Monohydrat
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Gelbe bis bräunlich gefärbte, runde, bikonvexe Filmtabletten.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Dieses Arzneimittel ist ein Zytostatikum.
Ixoten wird zur Therapie von Non-Hodgkin-Lymphomen nach Versagen der Standardtherapie angewendet.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Anwendung von Ixoten sollte nur durch einen in der Onkologie erfahrenen Arzt erfolgen.
Dosierung
Ixoten ist individuell zu dosieren.
Zur Therapie werden 3 (3 x 50 mg) Filmtabletten täglich empfohlen. Im Falle einer Knochenmarkstoxizität ist die Therapie bis zur Erholung des Blutbildes zu unterbrechen.
Art und Dauer der Anwendung
Es empfiehlt sich, Ixotenmorgens zu verabreichen. Vor, während bzw. unmittelbar nach der Gabe sollten die Patienten ausreichende Mengen Flüssigkeit zu sich nehmen.
Bei einem stärkeren Absinken der Leukozyten oder Thrombozyten ist die Dosierung herabzusetzen oder ggf. die Behandlung für einige Tage zu unterbrechen.
4.3 Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen Trofosfamid oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten
sonstigen Bestandteile.
- Schwere Knochenmarkdepression.
- Erstes Trimester der Schwangerschaft.
In der zweiten Hälfte der Schwangerschaft Anwendung nur bei strengster
Indikationsstellung.
- In der Stillzeit.
4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- und/oder Nierenfunktion sollte Ixoten erst nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen/Risiko-Verhältnis angewendet werden.
Die Leukozyten-, Thrombozyten-, Erythrozyten- sowie Hämoglobinwerte und das Urinsediment sind in Abhängigkeit von Dosierung und Begleitmedikation regelmäßig zu kontrollieren.
Patienten sollten während der Therapie auf Anzeichen einer sekundären Leukämie überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).
Ixoten Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malapsorption sollten Ixoten nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Vor einer geplanten gleichzeitigen oder sequenziellen Anwendung von anderen Substanzen oder Therapien, durch die sich die Wahrscheinlichkeit oder der Schweregrad toxischer Wirkungen erhöhen könnte, ist eine sorgfältige fallspezifische Abwägung des erwarteten Nutzens gegenüber den Risiken erforderlich. Patienten, die mit solchen Wirkstoffkombinationen behandelt werden, müssen engmaschig auf Anzeichen einer Toxizität überwacht werden, um ein frühzeitiges Eingreifen zu ermöglichen.
Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die die Aktivierung von Trofosfamid reduzieren können, müssen sorgfältig auf eine mögliche verminderte therapeutische Wirksamkeit und die Notwendigkeit einer Dosisanpassung überwacht werden.
Mittel, die humane hepatische und extrahepatische mikrosomale Enzyme induzieren (z. B. Cytochrom-P450-Enzyme) können die Konzentration von zytotoxischen Metaboliten erhöhen: Die Möglichkeit einer Induktion von hepatischen und extrahepatischen mikrosomalen Enzymen muss in Fällen in Betracht gezogen werden, in denen vorher oder gleichzeitig Substanzen angewendet werden, die bekanntermaßen eine erhöhte Aktivität solcher Enzyme bewirken können, wie z. B. Rifampicin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut und Kortikosteroide.
Inhibitoren von Cytochrom-P450 (z. B. CYP 3A4 und CYP 2B6) können die Aktivierung von Trofosfamid reduzieren und damit die therapeutische Wirksamkeit der Trofosfamid-Therapie verändern. Die Inhibition von CYP 3A4 kann die vermehrte Bildung eines Trofosfamid-Metaboliten verursachen, der mit ZNS-Toxizität und Nephrotoxizität in Verbindung gebracht wird. Zu den CYP 3A4 Inhibitoren gehören u. a.: Antimykotika (Triazolderivate wie Ketokonazol, Fluconazol, Itraconazol) und HIV-Protease-Inhibitoren (wie Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir).
In Verbindung mit Allopurinol kann es zu einer erhöhten Konzentration an zytotoxischen Metaboliten kommen, die zu einer Zunahme von Knochenmarkdepressionen führen können.
Die gleichzeitige Verwendung von Trofosfamid und Suxamethonium verstärkt wegen des starken Abfalls des Pseudocholinesterasespiegels die Wirkung des Suxamethoniums, wobei es zu einer länger anhaltenden Apnoe kommen kann.
Bei gleichzeitiger Gabe von Antidiabetika (Sulfonylharnstoffen) kann die blutzuckersenkende Wirkung dieser Medikamente verstärkt werden.
Während der Ixoten-Therapie sollen keine Impfungen mit lebenden Erregern durchgeführt werden.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Trofosfamid kann erbgutschädigend wirken und die Entwicklung des Embryos beeinträchtigen. Ixoten sollte daher nicht während der Schwangerschaft angewendet werden.
Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.
Tritt während der Behandlung mit Ixoten eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.
Stillzeit
Die Anwendung von Ixoten in der Stillzeit ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Ist aus therapeutischen Gründen eine Anwendung von Ixoten in der Stillzeit notwendig, so muss abgestillt werden.
Fertilität
Empfängnisverhütende Maßnahmen sind anzuraten. Trofosfamid kann erbgutschädigend wirken und/oder zu Amenorrhoe bzw. Azoospermie führen. Männern, die mit Trofosfamid behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Trofosfamid über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Bei Patienten, die mit Ixoten behandelt wurden, sollte wegen möglicher Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und dadurch möglicherweise auftretender Kreislaufschwäche im Einzelfall vom Arzt über die aktive Teilnahme am Straßenverkehr oder das Bedienen von Maschinen entschieden werden.
4.8 Nebenwirkungen
Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird nach folgenden Kriterien angegeben:
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Sehr
häufig: |
Häufig: |
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Gelegentlich: |
Selten: |
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Sehr
selten: |
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Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar |
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Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig kann es – besonders bei individueller Empfindlichkeit und bei höherer Dosierung – zu Übelkeit und Erbrechen kommen. Durch Herabsetzen der Dosis, kurzfristige Unterbrechung der Behandlung oder durch Einnahme von Antiemetika, z. B. auf Phenothiazinbasis, lassen sich die Erscheinungen in der Regel rasch und gut beherrschen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Ebenfalls bei höherer Dosierung und individueller Empfindlichkeit können gelegentlich Blasenreizungen, evtl. mit blutigem Urin, auftreten. Beim Auftreten von Blasenbeschwerden ist die Behandlung sofort zu unterbrechen. Eine regelmäßige Kontrolle des Harnsediments ist anzuraten. Vorbeugend gegen Blasenbeschwerden sollte dem Patienten empfohlen werden, während der Ixoten-Therapie genügend große Flüssigkeitsmengen zu sich zu nehmen.
Bei Dosen über 10 mg/kg Körpergewicht und bei Risiko-Patienten (vorangegangene Strahlenbehandlung im Bereich des kleinen Beckens, Zystitis bei vorangegangener Endoxan-, Holoxan- oder Ixoten-Therapie, Harnwegserkrankungen in der Anamnese) sollte eine Prophylaxe mit Uromitexan durchgeführt werden.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Haarausfall wird häufig, besonders bei länger dauernder Anwendung bzw. nach höherer Dosierung beobachtet; nach einigen Wochen wachsen neue Haare nach.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig kann sich die Zahl der Leukozyten bei länger dauernder Verabfolgung bzw. bei höherer Dosierung von Ixoten vermindern; eine Thrombozytopenie und Anämie werden nur gelegentlich beobachtet.
Es empfiehlt sich, das Blutbild regelmäßig zu kontrollieren und bei einem stärkeren Absinken der Leukozyten oder Thrombozyten die Dosierung herabzusetzen oder ggf. die Behandlung für einige Tage zu unterbrechen. Eine Unterdrückung der Immunreaktion wird gelegentlich, besonders nach mehrmaliger Einnahme von Ixotenbeobachtet.
Erkrankungen des Nervensystems
Selten wurde über das Auftreten von unspezifischen neurologischen Ausfällen, wie Schwindel, Müdigkeit und sehr selten über Neuropathie, berichtet.
Erkrankungen des Immunsystems
Überempfindlichkeitsreaktionen können sich, wie bei jedem Arzneimittel, einstellen, sind jedoch bei Ixoten sehr selten. Sie äußern sich gewöhnlich in Form von Hauterscheinungen und bedingen ein Absetzen des Mittels.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
In der Literatur wurde über einen Einzelfall berichtet, bei dem ein Patient nach mehrjähriger Anwendung von Ixoten ein sekundäres Harnblasenkarzinom entwickelte. Obwohl die Kausalität nicht als gesichert gelten kann, ist zu berücksichtigen, dass, wie generell bei zytostatischer Therapie, auch bei Gabe von Ixoten das Risiko besteht, dass als Spätfolge der Therapie Zweittumore oder ihre Vorstufen sehr selten auftreten können. Sekundäre Leukämien können auftreten.
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Häufig: |
Gelegentlich: |
Selten: |
Sehr selten: |
Nicht bekannt |
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Infektionen und parasitäre Erkrankungen |
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Infektionen |
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Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) |
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Zweittumore und Vorstufen |
Sekundäre Leukämien |
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Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems |
Leukopenie |
Anämie, Thrombozytopenie |
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Neutropenie |
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Erkrankungen des Immunsystems |
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Immunsuppression |
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Überempfindlichkeitsreaktionen |
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Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
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Anorexie |
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Erkrankungen des Nervensystems |
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neurologische Ausfälle |
Neuropathie |
Neurotoxizität, Enzephalopathie |
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Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums |
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Pneumonitis |
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Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
Übelkeit, Erbrechen |
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Diarrhoe |
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Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes |
Haarausfall |
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Hauterscheinungen |
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Erkrankungen der Nieren und Harnwege |
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Blasenreizung |
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
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Müdigkeit |
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Fatigue |
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Untersuchungen |
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Blutiger Urin |
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4.9 Überdosierung
Ausdrückliche Berichte über Überdosierungen von Ixoten und ihre Folgen sind bisher nicht bekannt geworden.
Ein spezifisches Antidot gegen Trofosfamid ist nicht bekannt.
Über Nebenwirkungen der höher dosierten Ixoten-Therapie sowie mögliche Konsequenzen und Gegenmaßnahmen siehe Abschnitt 4.8.
Bei Entwicklung einer Myelosuppression kann zur Überbrückung die Verabreichung einer Transfusion von Blutkomponenten notwendig werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Alkylantien
ATC-Code: L01AA07
Ixoten (Trofosfamid) ist ein Zytostatikum aus der Gruppe der Alkylantien.
Ixoten ist in vitro weitgehend inaktiv. Nach Aktivierung in der Leber besitzt das Präparat ausgeprägte kanzerozide Eigenschaften gegen ein breites Tumorspektrum. Ixoten greift wie andere alkylierende Substanzen in der G2- bzw. bei höherer Dosierung in der S-Phase an. Die aktiven Metaboliten von Trofosfamid scheinen bevorzugt Orthophosphatgruppen der DNS und nur in geringeren Maße direkt die Nukleotide zu alkylieren. Die Bildung intermolekularer Quervernetzungen („Cross-links“) wird als hauptsächlicher Wirkmechanismus diskutiert.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Ixoten wird beim Menschen gut und rasch resorbiert. Bei Verwendung des NBP-Tests werden ähnliche Konzentrationen im Serum und Urin wie nach Endoxan oder Holoxan gefunden. Bei tumortragenden Ratten betrug die Ixoten-Resorption 96 %.
Verteilung und Biotransformation
Die Bioaktivierung von Trofosfamid wird hauptsächlich durch das Cytochrom P450 Enzym CYP3A4 der Leber katalysiert. Innerhalb kurzer Zeit ist nach oraler Gabe von Ixoten eine alkylierende Aktivität im Urin zu messen.
Elimination
Die Ausscheidung erreicht ihr Maximum nach 2-4 Stunden und fällt nach 24 Stunden auf etwa 12,5 % des Maximalwerts ab. Aufgrund eines raschen hepatischen Metabolismus hat Trofosfamid eine kurze Plasmahalbwertzeit von ca. 1 - 1,5 Stunden.
Die zytostatisch aktiven Metabolite von Ixoten werden durch glomeruläre Filtration ausgeschieden. Bei Einschränkung der glomerulären Filtrationsrate muss mit einer entsprechend verzögerten Ausscheidung gerechnet werden. Dosierungsempfehlungen sind auf der Basis der vorliegenden Daten allerdings noch nicht möglich.
Dies gilt auch im Falle einer eingeschränkten Leberfunktion mit möglichem Einfluss auf die hepatische Metabolisationsrate.
Pharmakokinetische Zusammenhänge
Ifosfamid ist ein Hauptmetabolit von Trofosfamid, während Cyclophosphamid nur in geringeren Mengen gefunden wird (das Verhältnis der AUC von Trofosfamid/Ifosfamid/Cyclophosphamid ist etwa 1/13/1,5). Die terminalen Halbwertzeiten für Ifosfamid und Cyclophosphamid liegen im erwarteten Bereich zwischen 4 und 8 Stunden. Daneben scheint auch die direkte Hydroxylierung zum 4-OH-Trofosfamid bedeutsam zu sein.
Daten zur Plazentagängigkeit, zum Übertritt in die Muttermilch und zur Liquorgängigkeit wurden bislang nicht erhoben
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Für Trofosfamid liegen keine reproduktionstoxikologischen Untersuchungen vor. Andere Oxazaphosphorine (Ifosfamid, Cyclophosphamid) zeigen in Tierversuchen embryotoxische und teratogene Wirkungen.
Trofosfamid besitzt aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften mutagene und karzinogene Wirkungen, die in entsprechenden experimentellen Systemen nachweisbar sind. In den während der Behandlung erzielten Konzentrationen sind beim Menschen mutagene Wirkungen zu erwarten.
Akute Toxizität:
Die LD50für Trofosfamid bei Mäusen (weiblich) beträgt 157 mg/kg (i.v.) bzw. 464 mg/kg (oral) und bei Ratten (weiblich) 110 mg/kg (i.v.) bzw. 202 mg/kg Körpergewicht (oral). Bei oraler Verabreichung von 0,46-4,64 mg/kg KG/Tag über 4 Wochen - d. h. im Bereich der klinisch üblichen Dosierung - zeigten Ratten keine Auffälligkeiten im Verhalten und Wachstum; lediglich weibliche Tiere ließen nach 4 Wochen nach den Gaben von 4,64 mg/kg KG/Tag eine leichte Leukopenie erkennen.
Chronische Toxizität:
Die orale chronische Toxizität über 26 Wochen wurde an Hunden und Ratten geprüft: Bei Dosierungen von 1,47 mg/kg KG/die (Ratte) bzw. 2,15 mg/kg KG/Tag (Hund) waren keine Veränderungen im Allgemeinverhalten und der Gewichtsentwicklung zu erkennen; auch die bei der Ratte untersuchten Organe (Knochenmark, Herz und Kreislauf, Lunge, Leber, Niere) zeigten keine pathologischen Veränderungen. Erst bei Dosierungen oberhalb 4,64 mg/kg KG/Tag traten bei den weiblichen Ratten Veränderungen, wie Abmagerung, Schleimhautreizungen, Apathie und Lymphopenie auf, Intoxikationserscheinungen erst bei 14,7 mg/kg KG/Tag, die mit ausgeprägter Leukopenie nach 2 Wochen zum Tode führten.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Talkum, hochdisperses Siliciumdioxid, Hypromellose, Macrogol 6000, Simeticon, Farbstoffe: Titandioxid (E171), Eisenoxid (E172).
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Ixoten ist 18 Monate haltbar.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C aufbewahren.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Deckfolie: Aluminium
Formfolie aus 3 Schichten: PA/AL/PVC.
Packung mit 50 Filmtabletten
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendete Ixoten-Packungen sind getrennt von Altmedikamenten zu sammeln. In der Bundesrepublik Deutschland handelt es sich bei zytostatischen Mitteln aus der ärztlichen Versorgung und Forschung um besonders überwachungsbedürftigen Abfall (Abfallschlüssel-Nr.18 01 05 D1 ”zytostatische Mittel”), bei dessen Entsorgung die Richtlinien für den sicheren Umgang und die sichere Handhabung von Zytostatika zu beachten sind.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Baxter Oncology GmbH
Kantstraße 2
33790 Halle/Westfalen
Korrespondenzadresse:
Baxter Deutschland GmbH
Edisonstraße 4
85716 Unterschleißheim
Telefon: 089/31701-0
Fax: 089/31701-177
E-Mail: info_de@baxter.com
8. ZULASSUNGSNUMMER
6027068.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung 27.10.1972
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung 19.11.2004
10. STAND DER INFORMATION
07.2013
11. VERkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
FI Ixoten 07.2013 13