Ixoten
Fachinformation
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Ixoten® Stand: Juni 2008 |
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Ixoten®
Wirkstoff: Trofosfamid
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Manteltablette enthält 50 mg Trofosfamid. Sonstige Hilfsstoffe s. Ziffer 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Manteltablette
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Therapie von Non-Hodgkin-Lymphomen nach Versagung von Standardtherapie.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Anwendung von Ixoten®sollte nur durch einen in der Onkologie erfahrenen Arzt erfolgen.
Dosierung:
Ixoten®ist individuell zu dosieren.
Zur Therapie werden 3 (3 x 50mg) Manteltabletten täglich empfohlen. Im Falle einer Knochenmarkstoxizität ist die Therapie bis zur Erholung des Blutbildes zu unterbrechen.
Art und Dauer der Anwendung:
Es empfiehlt sich, Ixoten® morgens zu verabreichen. Vor, während bzw. unmittelbar nach der Gabe sollten die Patienten ausreichende Mengen Flüssigkeit zu sich nehmen .
Bei einem stärkeren Absinken der Leukozyten oder Thrombozyten ist die Dosierung herabzusetzen oder ggf. die Behandlung für einige Tage zu unterbrechen. Siehe -„Dosierung“.
4.3. Gegenanzeigen
Bekannte Überempfindlichkeit gegen Trofosfamid, Gelborange S oder einen anderen Bestandteil von Ixoten®. Schwere Knochenmarkdepression. Erstes Trimester der Schwangerschaft. In der zweiten Hälfte der Schwangerschaft Anwendung nur bei strengster Indikationsstellung. Die Anwendung von Ixoten in der Stillzeit ist kontraindiziert.
4.4. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- und/oder Nierenfunktion sollte Ixoten®erst nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen/Risiko-Verhältnis angewandt werden.
Die Leukozyten-, Thrombozyten-, Erythrozyten- sowie Hämoglobinwerte und das Urinsediment sind in Abhängigkeit von Dosierung und Begleitmedikation regelmäßig zu kontrollieren.
Empfängnisverhütende Maßnahmen:
Empfängnisverhütende Maßnahmen sind anzuraten. Trofosfamid kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit Trofosfamid behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Trofosfamid über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.
Frauen sollten während der Behandlung nicht schwanger werden.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Bei gleichzeitiger Gabe von Antidiabetika (Sulfonylharnstoffen) kann die blutzuckersenkende Wirkung dieser Medikamente verstärkt werden.
Während der Ixoten®-Therapie sollen keine Impfungen mit lebenden Erregern durchgeführt werden.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Trofosfamid kann erbgutschädigend wirken und die Entwicklung eines Embryos beeinträchtigen. Ixoten®sollte daher nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen. Tritt während der Behandlung mit Ixoten®eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.
Die Anwendung von Ixoten®in der Stillzeit ist kontraindiziert (siehe auch Ziffer 4.3). Ist aus therapeutischen Gründen eine Anwendung von Ixoten®in der Stillzeit notwendig, so muss abgestillt werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Bei Patienten, die mit Ixoten®behandelt wurden, sollte wegen möglicher Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und dadurch möglicherweise auftretender Kreislaufschwäche im Einzelfall vom Arzt über die aktive Teilnahme am Straßenverkehr oder das Bedienen von Maschinen entschieden werden.
4.8 Nebenwirkungen
Häufig kann es – besonders bei individueller Empfindlichkeit und bei höherer Dosierung – zu Übelkeit und Erbrechen kommen. Durch Herabsetzen der Dosis, kurzfristige Unterbrechung der Behandlung oder durch Einnahme von Antiemetika, z. B. auf Phenothiazinbasis, lassen sich die Erscheinungen in der Regel rasch und gut beherrschen.
Ebenfalls bei höherer Dosierung und individueller Empfindlichkeit können gelegentlich Blasenreizungen, evtl. mit blutigem Urin, auftreten. Beim Auftreten von Blasenbeschwerden ist die Behandlung sofort zu unterbrechen. Eine regelmäßige Kontrolle des Harnsediments ist anzuraten. Vorbeugend gegen Blasenbeschwerden sollte dem Patienten empfohlen werden, während der Ixoten®-Therapie genügend große Flüssigkeitsmengen zu sich zu nehmen.
Bei Dosen über 10 mg/kg Körpergewicht und bei Risiko-Patienten (vorangegangene Strahlenbehandlung im Bereich des kleinen Beckens, Zystitis bei vorangegangener Endoxan®-, Holoxan®- oder Ixoten®-Therapie, Harnwegserkrankungen in der Anamnese) sollte eine Prophylaxe mit Uromitexan®durchgeführt werden.
Haarausfall wird häufig , besonders bei länger dauernder Anwendung bzw. nach höherer Dosierung beobachtet; nach einigen Wochen wachsen neue Haare nach. Häufig kann sich die Zahl der Leukozyten bei länger dauernder Verabfolgung bzw. bei höherer Dosierung von Ixoten®vermindern; eine Thrombozytopenie und Anämie werden nur gelegentlich beoabachtet. .
Es empfiehlt sich, das Blutbild regelmäßig zu kontrollieren und bei einem stärkeren Absinken der Leukozyten oder Thrombozyten die Dosierung herabzusetzen oder ggf. die Behandlung für einige Tage zu unterbrechen. Eine Unterdrückung der Immunreaktion wird gelegentlich, besonders nach mehrmaliger Einnahme von Ixoten® beobachtet.
Selten wurde über das Auftreten von unspezifischen neurologischen Ausfällen, wie Schwindel, Müdigkeit und sehr selten über Neuropathie, berichtet.
Überempfindlichkeitsreaktionen können sich, wie bei jedem Arzneimittel, einstellen, sind jedoch bei Ixoten®sehr selten. Sie äußern sich gewöhnlich in Form von Hauterscheinungen und bedingen ein Absetzen des Mittels.
In der Literatur wurde über einen Einzelfall berichtet, bei dem ein Patient nach mehrjähriger Anwendung von Ixoten®ein sekundäres Harnblasenkarzinom entwickelte. Obwohl die Kausalität nicht als gesichert gelten kann, ist zu berücksichtigen, dass, wie generell bei zytostatischer Therapie, auch bei Gabe von Ixoten®das Risiko besteht, dass als Spätfolge der Therapie Zweittumore oder ihre Vorstufen sehr selten auftreten können.
Gelborange S (E110) kann allergische Reaktionen hervorrufen.
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Sehr häufig: |
Häufig: |
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Gelegentlich: |
Selten: |
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Sehr selten: |
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häufig: |
Gelegentlich: |
Selten: |
Sehr selten: |
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Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) |
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Zweittumore und Vorstufen |
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Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems |
Leukopenie |
Anämie, Thrombozyto-penie |
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Erkrankungen des Immunsystems |
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Immunsuppres-sion |
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Überempfindlichkeitsreaktionen |
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Erkrankungen des Nervensystems |
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neurologische Ausfälle |
Neuropathie |
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Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
Übelkeit, Erbrechen |
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Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes |
Haarausfall |
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Hauter-scheinungen |
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Erkrankungen der Niere und Harnwege |
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Blasenreizung |
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
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Müdigkeit |
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Untersuchungen |
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Blutiger Urin |
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4.9 Überdosierung
Ausdrückliche Berichte über Überdosierungen von Ixoten®und ihre Folgen sind bisher nicht bekannt geworden.
Ein spezifisches Antidot gegen Trofosfamid ist nicht bekannt.
Über Nebenwirkungen der höher dosierten Ixoten®-Therapie sowie mögliche Konsequenzen und Gegenmaßnahmen siehe Ziffer 4.8. Nebenwirkungen.
Bei Entwicklung einer Myelosuppression kann zur Überbrückung die Verabreichung einer Transfusion von Blutkomponenten notwendig werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Ixoten®(Trofosfamid) ist ein Zystostatikum aus der Gruppe der Alkylantien.
ATC-Code: L01AA07
Ixoten®ist in vitro weitgehend inaktiv. Nach Aktivierung in der Leber besitzt das Präparat ausgeprägte kanzerozide Eigenschaften gegen ein breites Tumorspektrum. Ixoten®greift wie andere alkylierende Substanzen in der G2- bzw. bei höherer Dosierung in der S-Phase an. Die aktiven Metaboliten von Trofosfamid scheinen bevorzugt Orthophosphatgruppen der DNS und nur in geringeren Maße direkt die Nukleotide zu alkylieren. Die Bildung intermolekulare Quervernetzungen („Cross-links“) wird als hauptsächlicher Wirkmechanismus diskutiert.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Aufgrund eines raschen hepatischen Metabolismus hat Trofosfamid eine kurze Plasmahalbwertzeit von ca. 1 - 1,5 Stunden. Die Bioaktivierung von Trofosfamid wird hauptsächlich durch das Cytochrom P450 Enzym CYP3A4 der Leber katalysiert. Innerhalb kurzer Zeit ist nach oraler Gabe von Ixoten®eine alkylierende Aktivität im Urin zu messen. Die Ausscheidung erreicht ihr Maximum nach 2-4 Stunden und fällt nach 24 Stunden auf etwa 12,5 % des Maximalwerts ab. Ifosfamid ist ein Hauptmetabolit von Trofosfamide, während Cyclophosphamid nur in geringeren Mengen gefunden wird (das Verhältnis der AUC von Trofosfamid/Ifosfamid/Cyclophosphamid ist etwa 1/13/1,5). Die terminalen Halbwertzeiten für Ifosfamid und Cyclophosphamid liegen im erwarteten Bereich zwischen 4 und 8 Stunden. Daneben scheint auch die direkte Hydroxylierung zum 4_OH-Trofosfamid bedeutsam zu sein. Die zytostatisch aktiven Metabolite von Ixoten®werden durch glomeruläre Filtration ausgeschieden. Bei Einschränkung der glomerulären Filtrationsrate muß mit einer entsprechend verzögerten Ausscheidung gerechnet werden. Dosierungsempfehlungen sind auf der Basis der vorliegenden Daten allerdings noch nicht möglich. Dies gilt auch im Falle einer eingeschränkten Leberfunktion mit möglichem Einfluß auf die hepatische Metabolisationsrate. Daten zur Plazentagängigkeit, zum Übertritt in die Muttermilch und zur Liquorgängigkeit wurden bislang nicht erhoben
Bioverfügbarkeit
Ixoten®wird beim Menschen gut und rasch resorbiert. Bei Verwendung des NBP-Tests werden ähnliche Konzentrationen im Serum und Urin wie nach Endoxan®oder Holoxan®gefunden. Bei tumortragenden Ratten betrug die Ixoten®-Resorption 96 %.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Für Tofosfamid liegen keine reproduktionstoxikologischen Untersuchungen vor. Andere Oxazaphosphorine (Ifosfamid, Cyclophosphamid) zeigen in Tierversuchen embryotoxische und teratogene Wirkungen.
Trofosfamid besitzt aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften mutagene und karzinogene Wirkungen, die in entsprechenden experimentellen Systemen nachweisbar sind. In den während der Behandlung erzielten Konzentrationen sind beim Menschen mutagene Wirkungen zu erwarten.
Akute Toxizität:
Die LD50für Trofosfamid bei Mäusen (weiblich) beträgt 157 mg/kg (i.v.) bzw. 464 mg/kg (oral) und bei Ratten (weiblich) 110 mg/kg (i.v.) bzw. 202 mg/kg Körpergewicht (oral). Bei oraler Verabreichung von 0,46-4,64 mg/kg KG/die über 4 Wochen - d. h. im Bereich der klinisch üblichen Dosierung - zeigten Ratten keine Auffälligkeiten im Verhalten und Wachstum; lediglich weibliche Tiere ließen nach 4 Wochen nach den Gaben von 4,64 mg/kg KG/die eine leichte Leukopenie erkennen.
Chronische Toxizität:
Die orale chronische Toxizität über 26 Wochen wurde an Hunden und Ratten geprüft: Bei Dosierungen von 1,47 mg/kg KG/die (Ratte) bzw. 2,15 mg/kg KG/die (Hund) waren keine Veränderungen im Allgemeinverhalten und der Gewichtsentwicklung zu erkennen; auch die bei der Ratte untersuchten Organe (Knochenmark, Herz und Kreislauf, Lunge, Leber, Niere) zeigten keine pathologischen Veränderungen. Erst bei Dosierungen oberhalb 4,64 mg/kg KG/die traten bei den weiblichen Ratten Veränderungen, wie Abmagerung, Schleimhautreizungen, Apathie und Lymphopenie auf, Intoxikationserscheinungen erst bei 14,7 mg/kg KG/die, die mit ausgeprägter Leukopenie nach 2 Wochen zum Tode führten.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Hilfstoffe
Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat, Mikrokristalline Cellulose, Gelatine, Glycerol 85 %, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Maisstärke, Povidon (Kollidon 25), hochdisperses Siliciumdioxid, Talkum, Farbstoffe: Gelborange S (E110), Eisenhydrat X H2O (E172)
6.2 Inkompatibilitäten
Entfällt
6.3. Dauer der Haltbarkeit
Ixoten ist 3 Jahre haltbar.
6.4 Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise
Nicht über +25 Grad C aufbewahren.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Deckfolie: Aluminium
Formfolie aus 3 Schichten (von innen nach außen): PVC, Aluminium, Polyamid
Eine Packung mit 50 Manteltabletten
Klinikpackung
6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
Nicht verwendete Ixoten®-Packungen sind getrennt von Altmedikamenten zu sammeln und einer dafür zugelassenen Abfallbeseitigungsanlage zuzuführen. Es sind die Entsorgungsvorschriften für Zytostatika zu beachten.
7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Baxter Oncology GmbH
Kantstrasse 2
D-33 790 Halle/Westfalen
8. ZULASSUNGSNUMMER
6027068.00.00
9. DATUM DER ZULASSUNG
19.11.2004
10. STAND DER INFORMATION
Juni 2008
11. VERSCHREIBUNGSSTATUS
Verschreibungspflichtig