BB Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

BC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

KetoVision 5 mg/ml Augentropfen

BD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 ml Lösung enthält 5 mg Ketorolac-Trometamol (0,5 % m/v)

Sonstiger Bestandteil: Benzalkoniumchlorid 0,1 mg/ml (0,01 % m/v).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

BE 3. Darreichungsform

Augentropfen

Klare und farblose Lösung.

BG 4. Klinische Angaben

BH 4.1 Anwendungsgebiete

KetoVision 5 mg/ml Augentropfen werden angewendet zur Prophylaxe und Reduktion von Entzündungen und damit verbundenen Symptomen nach einer Augenoperation.

BN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

3 x täglich 1 Tropfen in das Auge eintropfen. Mit der Behandlung 24 Stunden vor der Operation beginnen und bis zu 3 Wochen post-operativ fortsetzen.

Werden KetoVision 5 mg/ml Augentropfen gleichzeitig mit anderen topischen Arzneimitteln am Auge angewendet, muss zwischen der Anwendung beider Arzneimittel ein Abstand von mindestens 5 Minuten eingehalten werden.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig.

Kinder und Jugendliche

KetoVision 5 mg/ml Augentropfen dürfen bei Kindern unter 18 Jahren nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Art der Anwendung

Anwendung am Auge.

BI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Es besteht die Möglichkeit einer Kreuzüberempfindlichkeit mit Acetylsalicylsäure oder anderen nichtsteroidalen Entzündungshemmern.

KetoVision 5 mg/ml Augentropfen sind kontraindiziert bei Personen, bei denen früher Überempfindlichkeiten gegen diese Arzneimittel aufgetreten sind.

KetoVision 5 mg/ml Augentropfen dürfen nicht bei Kindern unter 18 Jahren und während Schwangerschaft und Stillzeit angewendet werden.

BK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Es wird empfohlen, KetoVision 5 mg/ml Augentropfen bei Patienten mit bekannten Blutungsneigungen oder bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die die Blutungszeit verlängern können oder bei Patienten mit Magengeschwüren in der Anamnese, mit Vorsicht anzuwenden.

Wie andere entzündungshemmende Arzneimittel können KetoVision 5 mg/ml Augentropfen die üblichen Anzeichen einer Infektion maskieren.

Die gleichzeitige Anwendung von KetoVision 5 mg/ml Augentropfen und topischen Kortikosteroiden sollte bei Patienten, die zu Schädigungen des Hornhautepithels neigen, mit Vorsicht erfolgen.

KetoVision 5 mg/ml Augentropfen enthalten Benzalkoniumchlorid als Konservierungsmittel, das Irritationen am Auge hervorrufen kann Der Kontakt mit weichen Kontaktlinsen ist zu vermeiden. Benzalkoniumchlorid kann zur Verfärbung weicher Kontaktlinsen führen. Kontaktlinsen sind vor der Anwendung zu entfernen und frühestens 15 Minuten nach der Anwendung wieder einzusetzen.

Die Anwendung topischer NSAIDs kann zu Keratitis führen. Bei einigen Patienten kann die fortdauernde Anwendung von topischen NSAIDs zu Schädigung des Hornhautepithels, Hornhautverdünnung, Hornhauterosion, Hornhautulzeration oder Hornhautperforation führen. Diese Ereignisse können das Sehvermögen gefährden. Patienten mit Anzeichen einer Schädigung des Hornhautepithels sollten unverzüglich die Anwendung von topischen NSAIDs abbrechen, und der Zustand der Kornea sollte engmaschig überwacht werden.

Topische NSAIDs sollten bei Patienten mit komplizierten Augenoperationen, denervierter Kornea, kornealen Epitheldefekten, Diabetes mellitus, Erkrankungen der Augenoberfläche (z.B. trockenes Auge), rheumatoider Arthritis oder wiederholten Augenoperationen innerhalb kurzer Zeitabstände mit Vorsicht angewendet werden, da bei ihnen ein erhöhtes Risiko für korneale Nebenwirkungen besteht, die zu einer Gefährdung des Sehvermögens führen können.

Postmarketing Erfahrungen mit topischen NSAIDs deuten auch darauf hin, dass die Anwendung mehr als 24 Stunden vor einer Operation und länger als 14 Tage nach einer Operation das Risiko für den Patienten im Hinblick auf Auftreten und Schweregrad von kornealen Nebenwirkungen erhöhen kann.

BM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

KetoVision 5 mg/ml Augentropfen wurden ohne Hinweis auf Wechselwirkungen zusammen mit systemischen und ophthalmologischen Arzneimitteln wie Antibiotika, Sedativa, Beta-Blocker, Carbonanhydrasehemmer, Miotika, Mydriatika und Zycloplegika angewendet.

KetoVision 5 mg/ml Augentropfen können die Wundheilung verlangsamen bzw. verzögern. Für topisch angewandte Kortikosteroide ist die verlangsamte bzw. verzögerte Wundheilung ebenfalls bekannt. Die gleichzeitige Anwendung von topischen NSAIDs und topischen Kortikosteroiden kann die Möglichkeit von Wundheilungsstörungen erhöhen.

Werden KetoVision 5 mg/ml Augentropfen gleichzeitig mit anderen topischen Arzneimitteln am Auge angewendet, muss zwischen der Anwendung der beiden Arzneimittel ein Abstand von mindestens 5 Minuten eingehalten werden.

BL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Es liegen keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Ketorolac-Trometamol in Bezug auf die Fertilität beim Menschen vor.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Ketorolac-Trometamolbei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor.

Die Anwendung von KetoVision 5 mg/ml Augentropfen während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter ohne schwangerschaftsverhütende Maßnahmen wird nicht empfohlen.

Stillzeit

KetoVision 5 mg/ml Augentropfen sollen während der Stillzeit nicht angewendet werden. Ketorolac-Trometamol wird nach systemischer Anwendung in die Muttermilch ausgeschieden.

BQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nach der Anwendung von Augentropfen kann es zu vorübergehendem Schleiersehen kommen. Patienten sollten warten, bis sich die Sicht geklärt hat, bevor sie am Straßenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen.

BJ 4.8 Nebenwirkungen

Bei der Einteilung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig (1/10)

häufig (1/100, <1/10)

gelegentlich (1/1.000, <1/100)

selten (1/10.000, <1/1.000)

sehr selten (<1/10.000)

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die am häufigsten genannten Nebenwirkungen bei der Behandlung mit Ketorolac-Trometamol sind vorübergehendes Stechen und Brennen beim Eintropfen in das Auge.

Systemorganklassen gemäß MedDRA-Datenbank	Sehr häufig	Häufig	Selten
Erkrankungen des Nervensystems			Kopfschmerzen
Erkrankungen des Immunsystems		Überempfind-lichkeit
Augenerkran-kungen	Reizung oder Brennen am Auge	Keratitis punctata superficialis, Augenschmer-zen oder –stechen, Ödem des Auges und/oder des Augenlides, Pruritus am Auge, konjunktivale / okuläre Hyperämie	Hornhautulkus (ulzerative Keratitis), Hornhautinfiltrate, Schleiersehen und/oder vermindertes Sehvermögen, Trockenes Auge, Epiphora

Die oben aufgeführten Nebenwirkungen sind entsprechend ihrer in klinischen Studien auftretenden Häufigkeiten aufgelistet.

In vereinzelten Berichten nach Markteinführung wurde über Hornhautschäden einschließlich Hornhautverdünnung, Hornhauterosion, Epithelschädigung und Hornhautperforation berichtet. Diese traten hauptsächlich bei Patienten auf, die gleichzeitig topische Kortikosteroide angewendet haben und/oder bei denen eine entsprechende Prädisposition vorlag (siehe Abschnitt 4.4)

Bei den in der Ophthalmologie gebräuchlichen Dosierungen wurden keine der für die systemische Anwendung von nichtsteroidalen Entzündungshemmern (einschließlich Ketorolac-Trometamol) bekannten Nebenwirkungen beobachtet.

BO 4.9 Überdosierung

Es liegen keine Erfahrungen zu Überdosierungen nach Anwendung am Auge vor. Es ist unwahrscheinlich, dass bei der empfohlenen Art der Anwendung Überdosierungen auftreten.

Derzeit liegen weder nach Anwendung im Auge noch nach Verschlucken Berichte über eine Überdosierung mit Ketorolac-Trometamol vor. Daher besteht praktisch kein Risiko von auftretenden Nebenwirkungen bedingt durch ein versehentliches Verschlucken.

BF 5. Pharmakologische Eigenschaften

B1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: nichtsteroidale Antiphlogistika

ATC-Code: S01BC05

Ketorolac-Trometamol ist ein nichtsteroidales antipholgistisches Arzneimittel mit analgetischer und entzündungshemmender Wirkung. Ketorolac-Trometamol hemmt das Enzym Cyclooxygenase, das für die Biosynthese der Prostaglandine essentiell ist. Für Ketorolac Augentropfen konnte eine Senkung der Prostaglandin-Konzentration im Kammerwasser nach topischer Anwendung am Auge nachgewiesen werden.

Die systemische Anwendung von Ketorolac-Trometamol verursacht keine Pupillenverengung. Ergebnisse aus klinischen Studien zeigen, dass Ketorolac keinen signifikanten Einfluss auf den intraokularen Druck hat.

B2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

a) Allgemeine Eigenschaften

Resorption

Bioverfügbarkeit im Kammerwasser von Kaninchen	0,856 μg eq/ml @ 0.5 h
Mittlere Konzentration der Gesamtradioaktivität	1,607 μg eq/ml @ 2 h
Tmax	3,38 h
Cmax	1,905 μg eq/ml
AUC (0-8 h)	9,39 μg eq h/ml
AUC (gesamt)	13,53 μg eq h/ml
Halbwertszeit	3,77 h
Absolute okulare Bioverfügbarkeit	3,7 %

Nach topischer okularer Anwendung bei Kaninchen war die Halbwertszeit der Gesamtradioaktivität im Kammerwasser länger als nach intrakameraler Injektion. Dies deutet darauf hin, dass topische Gaben zu einem „Reservoir“-Effekt im Hornhautepithel und zu einem kontinuierlichen Fluss des Wirkstoffs aus dem Reservoir in das Kammerwasser führen können.

Verteilung

Nach Anwendung am Auge bei Kaninchen wurden die höchsten Konzentrationen an Radioaktivität im Augengewebe innerhalb von 1 Stunde erreicht und waren in der Kornea am höchsten (6,06 µg eq/ml). Nach 1 Stunde wurde die meiste Radioaktivität (0,9 % der verabreichten Dosis) in der Sklera (0,58 %) und Kornea (0,24 %) gefunden und eine geringere Menge in Kammerwasser (0,026 %), Glaskörperflüssigkeit (0,023 %), Retina / Aderhaut (0,018 %), Iris / Ziliarkörper (0,007 %) und Linse (0,002 %).

Im Vergleich zu den Plasma AUC-Werten waren die AUCs bei Kaninchen größer für Kornea (104-fach), Sklera (27-fach), Iris / Ziliarkörper (5,8-fach), Retina / Aderhaut (5,6-fach), Kammerwasser (3,3-fach) und ungefähr die Hälfte für Glaskörperflüssigkeit und Linse. Nach der Anwendung am Auge waren die Konzentrationen an wirkstoffbezogener Radioaktivität im Vergleich zu der nach i.v. Gabe im Augengewebe höher und im Plasma niedriger.

Systemische Aufnahme

Nach Anwendung am Auge bei Kaninchen wurde Ketorolac schnell in den systemischen Kreislauf aufgenommen (T_max 15 min). Plasma-Halbwertszeiten nach Applikation am Auge (6,6 – 6,9 h) waren länger als die nach i.v. Gabe (1,1 h), was darauf hindeutet, dass der Transport vom Auge in den venösen Kreislauf geschwindigkeitsbestimmend ist. Der Vergleich der Arzneimittel-Spiegel im Kammerwasser nach Injektion in die Kammer versus Plasmaspiegel nach i.v. Gabe zeigte, dass Ketorolac im Plasma schneller (6 ml/min) abgebaut wurde als in der vorderen Augenkammer (11 µl/min).

Bei Javaneraffen traten die höchsten Plasmaspiegel von Ketorolac nach 1,1 h nach Anwendung am Auge auf. Die Plasma-Halbwertszeiten von Ketorolac waren nach ophthalmischer (1,8 h) und i.v. Gabe (1,6 h) ähnlich.

Die größte Menge der ophthalmischen Dosis wurde im Urin ausgeschieden (66 % bei Kaninchen und 78 % bei Affen) und eine kleine Menge im Stuhl (11 % bei Kaninchen und 2 % bei Affen). Die Menge der systemischen Resorption betrug nach ophthalmischer Gabe durchschnittlich 73 % bei Kaninchen und 76 % bei Javaneraffen.

Verstoffwechslung

Nach Anwendung am Auge bei Kaninchen stellte Ketorolac die größte Komponente (mehr als 90 %) der Radioaktivität im Kammerwasser und im Plasma dar, und die p-Hydroxymetabolite machten 5 % der Radioaktivität im Plasma aus. Ketorolac war auch die größte Komponente (96 %) der Plasmaradioaktivität nach ophthalmischer Gabe bei Affen.

Nach Anwendung am Auge bei Kaninchen machten intaktes Ketorolac, p-Hydroxy-Ketorolac und andere polare Metabolite jeweils 72 %, 17 % und 6 % der gesamten Radioaktivität im Urin aus. Nach i.v. Gabe betrugen die relativen Anteile an der gesamten Radioaktivität im Urin durchschnittlich 6 % als intaktes Ketorolac, 68 % als p-Hydroxy-Ketorolac und 22 % als polare Metabolite.

Bei Affen betrugen intaktes Ketorolac und seine polaren Metabolite jeweils 32 % und 65 % der gesamten Radioaktivität im Urin nach ophthalmischer Dosierung und jeweils 50 % und 49 % der Radioaktivität im Urin nach i.v. Gabe. Demnach ist der Metabolismus von Ketorolac bei Affen und Kaninchen nach ophthalmischer und i.v. Anwendung qualitativ ähnlich.

b) Eigenschaften bei Patienten

Ketorolac-Trometamol Lösungen (0,1 % und 0,5 %) bzw. Trägerstoff wurden ungefähr 12 Stunden und 1 Stunde vor der Operation in die Augen von Patienten eingetropft. Proben, die zum Zeitpunkt der Operation entnommen wurden, zeigten nach Gabe von 0,1 % Ketorolac-Trometamol bei einem Patienten Kammerwasserkonzentrationen von Ketorolac an der unteren Nachweisgrenze (40 ng/ml) und bei 7 Patienten unterhalb der Bestimmungsgrenze. Die durchschnittliche Kammerwasserkonzentration von Ketorolac bei Patienten, die mit 0,5 % Ketorolac-Trometamol behandelt wurden, betrug 95 ng/ml. Die PGE₂-Konzentrationen im Kammerwasser lagen jeweils bei 80 pg/ml, 40 pg/ml und 28 pg/ml bei Patienten, die mit dem Trägerstoff, 0,1 % Ketorolac-Trometamol bzw. 0,5 % Ketorolac-Trometamol, behandelt wurden.

In einer 21-tägigen Toleranzstudie an gesunden Probanden zeigte nur einer von 13 Probanden bei mehrfacher Gabe (3 x täglich) vor Verabreichung eine messbare Plasmakonzentration (0,021 µg/ml). In einer anderen Gruppe von 13 Probanden zeigten nur 4 Probanden 15 Minuten nach okularer Gabe eine sehr geringe Plasmakonzentration an Ketorolac (0,011 bis 0,023 µg/ml).

Höhere Konzentrationen an Ketorolac im Kammerwasser und sehr geringe oder nicht nachweisbare Plasmakonzentrationen nach Anwendung am Auge lassen somit den Schluss zu, dass die Anwendung von Ketorolac-Trometamol zur Behandlung von Augenerkrankungen zu einer sehr geringen systemischen Resorption beim Patienten führt.

B3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute, subakute und chronische Studien mit Ketorolac im Tierversuch haben die Sicherheit des Arzneimittels erwiesen. Darüber hinaus wurde die okulare Sicherheit von Octoxinol 40 getrennt bewertet. Es zeigte sich, dass Ketorolac keine Reizerscheinungen hervorruft und keine lokalanästhetische Wirkung aufweist. Der Heilungsprozess von experimentellen Hornhautläsionen bei Kaninchen wurde nicht beeinflusst, die Ausbreitung von experimentellen Augeninfektionen mit Candida albicans, Herpes simplexVirus Typ 1 oder Pseudomonas aeruginosabei Kaninchen nicht gefördert und der Augeninnendruck bei gesunden Kaninchenaugen nicht erhöht.

BR 6. Pharmazeutische Angaben

B7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Benzalkoniumchlorid

Natriumedetat (Ph.Eur.)

Octoxinol 40

Natriumhydroxid (zur pH-Wert Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

BS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

BT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Nach Anbruch der Flasche: 4 Wochen

BX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

BY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Weiße Tropfflaschen aus LDPE (low density polyethylene) mit transparenter LDPE Tropfspitze und weißem Schraubverschluss aus HDPE (high density polyethylene).

Jede Flasche enthält 5 ml Augentropfenlösung.

Packungsgrößen: 1 oder 3 Flaschen

B4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

BZ 7. Inhaber der Zulassung

OmniVision GmbH
Lindberghstr. 7
82178 Puchheim
Tel. (+49) 089/ 840 79 259
Fax. (+49) 089/ 840 79 240

B5 8. Zulassungsnummer

79179.00.00

B6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

(siehe Unterschrift)

B10 10. Stand der Information

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