Document: 21.11.2008   Gebrauchsinformation (deutsch) change

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• 27.08.2010   Gebrauchsinformation (deutsch)
• 21.11.2008   Gebrauchsinformation (deutsch)

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Gebrauchsinformation und Fachinformation

Klacid^® 500 mg, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Wirkstoff: Clarithromycin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen.

• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

• Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie Sie.

• Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.

Klacid 500 mg, Pulver zur Herstellung einer Infusions­lösung, ist ein Antibiotikum aus der Stoffgruppe der Makrolide.

Klacid 500 mg, Pulver zur Herstellung einer Infusions­lösung, ist angezeigt bei Infektionen, die durch Clarithromycin-empfindliche Erreger verursacht werden, und wenn eine orale Therapie nicht anwendbar ist:

[Hinweis:

Die Wirksamkeit einer Therapie mit Clarithromycin intrave­nös wurde in klinischen Studien nur für die Indikation „ambulant erworbene Pneumonie" nachgewiesen. Aufgrund phar-makokinetischer Daten sowie der Wirksamkeit von Clarithromycin-Filmtabletten erscheint der Einsatz von Clarithromycin intravenös jedoch auch bei weiteren Indika­tionen (siehe nachfolgend) gerechtfertigt.]

Infektionen der Atemwege

wie z. B. akute und chronische Bronchitis, Bronchopneumonie, Lungenentzündung (Pneumonie), sog. atypische Lungenentzün­dung (Mykoplasmenpneumonie), soweit es sich nicht um nosokomiale Infektionen handelt;

Infektionen im Hals-, Nasen-, Ohrenbereich wie z. B. Mandelentzündung (Tonsillitis), Rachenentzündung (Pharyngitis), Nasennebenhöhlenentzündung (Sinusitis);

Infektionen der Haut

wie z. B. Eiterflechte (Impetigo), Wundrose (Erysipel), starke Entzündung der Haarfollikel (schwere Follikulitis), tiefgehende Entzündung des Haarbalges (Furunkulose), Wundinfektionen.

Klacid 500 mg, Pulver zur Herstellung einer Infusions­lösung,darf nicht angewendet werden,

Clarithromycin wird überwiegend über die Leber ausgeschie­den. Bis zum Vorliegen weiterer klinischer Erfahrungen sollten Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nicht mit Klacid behandelt werden.

Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Klacid 500 mg, Pulver zur Herstellung einer Infusions­lösung,ist erforderlich

Bei Patienten mit Verdacht auf Störungen der Leberfunktion sind die Konzentrationen der Transaminasen (AST, ALT), der γ-GT, der alkalischen Phosphatase sowie des Bilirubins im Serum sorgfältig zu kontrollieren.

Bei Vorliegen einer schweren Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sollte Klacid nur unter genauer ärztlicher Beobachtung angewendet werden (siehe Abschnitt 3 „Wie istKlacid 500 mg, Pulver zur Herstellung einer Infusions­lösung Anzuwenden?“).

Auf eine mögliche Kreuzresistenz von Erregern gegenüber Clarithromycin und anderen Antibiotika aus der Gruppe der Makrolide (wie z. B. Erythromycin) sowie Lincomycin und Clindamycin ist zu achten. Eine gleichzeitige Einnahme mehrerer Präparate aus dieser Substanzgruppe erscheint deshalb nicht empfehlenswert.

Es liegen Post-Marketing-Berichte von Colchicin-Vergiftungen bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und Colchicin vor, insbesondere bei älteren Patienten. Einige der Colchicin-Vergiftungen traten bei Patienten mit Nierenfunktions­störungen auf. Es wurde über Todesfälle bei einigen solcher Patienten berichtet.

Anwendung bei Kindern

Für Kinder unter 12 Jahre liegen keine klinischen Erfahrun­gen zur Anwendung von Klacid 500 mg, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung, vor.

Bei Einnahme von Klacid 500 mg, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung, mit anderen Arzneimitteln:

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich um nicht- verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Die Einnahme der folgenden Arzneimittel ist aufgrund möglicher schwerwiegender Arzneimittelwechselwirkungen strikt kontraindiziert:

Cisaprid, Pimozid, Astemizol und Terfenadin

Es wurde berichtet, dass Clarithromycin den Plasmaspiegel von Cisaprid (Mittel, das die Darmbewegung anregt), Pimozid (Arzneimittel zur Behandlung bestimmter psy­chiatrischer Erkrankungen), Astemizol und Terfenadin (Mittel zur Behandlung von Allergien) erhöht. Die erhöhten Plasmaspiegel dieser Wirkstoffe können das Risiko lebensbedrohlicher Herzrhythmusstörungen (ventrikuläre Rhythmusstörungen, insbesondere „Torsade de pointes“) erhöhen. Die gleichzeitige Einnahme von Clarithromycin und einem dieser Wirkstoffe ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 2 „Klacid 500 mg, Pulver zur Herstellung einer Infusions­lösung,darf nicht angewendet werden, ...“).

Ergotamin/Dihydroergotamin

Post-Marketing-Berichte weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Dihydroergotamin oder nichthydrierten Mutterkornalkaloiden mit akuter Vergiftung, charakterisiert durch Vasospasmus und Ischämien in den Extremitäten (gefäßverengende Wirkung mit Durchblutungs­störungen, besonders an Fingern und Zehen) und anderen Geweben, einschließlich des zentralen Nervensystems, assoziiert ist. Die gleichzeitige Einnahme von Clarithromycin und einem dieser Wirkstoffe ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 2 „Klacid 500 mg, Pulver zur Herstellung einer Infusions­lösung, darf nicht angewendet werden, ...“).

Einfluss anderer Arzneimittel auf Clarithromycin

Von den folgenden Arzneimitteln ist bekannt bzw. wird vermutet, dass sie die Plasmakonzentrationen von Clarithromycin beeinflussen. Eine Clarithromycin-Dosisanpassung oder eine alternative Behandlung ist zu erwägen.

Fluconazol

Die gleichzeitige Gabe von täglich 200 mg Fluconazol und 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin an 21 gesunde Probanden führte zu einem Anstieg der mittleren minimalen Steady-State-Konzentrationen (C_min) von Clarithromycin und zu einem Anstieg der AUC um 33 % bzw. 18 %. Die Steady-State-Konzentrationen des aktiven Metaboliten, 14(R)-Hydroxy-Clarithromycin, wurden nicht signifikant durch die gleich­zeitige Gabe von Fluconazol beeinflusst. Eine Clarithromycin-Dosisanpassung ist nicht notwendig.

Ritonavir

Bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und Ritonavir nehmen die systemische Verfügbarkeit (AUC), die maximale Konzentration (C_max) und die minimale Konzentration (C_min) von Clarithromycin zu. Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Clarithromycin ist eine Dosisreduzierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht notwendig. Für Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 bis 60 ml/min) sollte die Dosierung von Clarithromycin um 50 % reduziert werden. Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min sollte die Dosierung von Clarithromycin um 75 % reduziert werden. Diesen Patienten stehen andere Clarithromycin-Darreichungsformen mit einem geringeren Wirkstoffgehalt zur Verfügung.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Protease-Inhibitoren sollte eine Tagesdosis von 1 g Clarithromycin nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 3 „Wie ist Klacid 500 mg, Pulver zur Herstellung einer Infusions­lösung Anzuwenden?“).

Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin

Starke Induktoren des Cytochrom-P450-Stoffwechselsystems, wie z. B. Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin und Efavirenz, können die Verstoffwechse­lung von Clarithromycin beschleunigen und damit die Plasmaspiegel und Bioverfügbarkeit von Clarithromycin um etwa 30-40 % senken, diejenige des ebenfalls mikrobiologisch aktiven Stoff­wechselprodukts – 14‑Hydroxy-Clarithromycin – um etwa den gleichen Betrag erhöhen. Da das Verhältnis der mikrobiologischen Aktivität von Clarithromycin und seinem Hauptstoffwech­selprodukt bei unterschiedlichen Bakterien unterschiedlich ist, ist bei einer gleichzeitigen Gabe von Enzyminduktoren und Clarithromycin im Einzelfall zu prüfen, ob der beabsichtigte Thera­pieerfolg durch diese Tatsache beeinträchtigt werden könnte.

Einfluss von Clarithromycin auf andere Arzneimittel

CYP3A-basierte Interaktionen

Es ist bekannt, dass Clarithromycin den CYP3A-basierten Arzneimittel-Stoffwechsel hemmt, daher kann die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin und Arzneimitteln, die bekannterweise CYP3A-Substrate sind, zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel dieser Arzneimittel führen, was zu einer Verstärkung und Verlängerung der therapeutischen und unerwünschten Wirkung der Begleitmedikation führen kann.

Bei Patienten, die mit einem anderen Arzneimittel behandelt werden, das als Substrat für CYP3A bekannt ist, ist Clarithromycin mit Vorsicht anzuwenden, insbesondere dann, wenn das CYP3A-Substrat eine enge therapeutische Breite (z. B. Carbamazepin) aufweist und/oder stark durch dieses Enzym verstoff­wechselt wird.

Bei der gleichzeitigen Einnahme eines der nachfolgenden Arzneimittel mit Clarithromycin sollte die Dosierung oder das Dosierungsschema dieser Arzneimittel angepasst werden oder eine Überwachung/Monitoring des Patienten vorgenommen werden.

Antiarrhythmika

Es wurde über „Torsade de pointes“ nach gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Chinidin oder Disopyramid berichtet. Bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und diesen Arzneimitteln sollten Elektrokardiogramme auf eine QTc-Verlängerung kontrolliert werden. Eine therapiebegleitende Über­wachung der Serumkonzentrationen dieser Wirkstoffe wird empfohlen.

Carbamazepin

Während der Therapie mit Clarithromycin kann die Metabolisierung von Carbamazepin gehemmt sein. Infolgedessen ist eine Erhöhung der Serumkonzentration des Carbamazepins möglich, gegebenenfalls sollte eine Dosisreduzierung erwogen werden.

Colchicin

Colchicin ist ein Substrat für CYP3A und für den Efflux-Transporter, P-Glycoprotein (Pgp). Von Clarithromycin und anderen Makroliden ist bekannt, dass sie CYP3A und Pgp hemmen. Bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und Colchicin kann die Hemmung von CYP3A und/oder Pgp durch Clarithromycin zu einer Erhöhung der systemischen Verfügbarkeit von Colchicin führen (siehe Abschnitt 2 „Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Klacid 500 mg, Pulver zur Herstellung einer Infusions­lösung, ist erforderlich“). Die Patienten sollten bezüglich klinischer Symptome einer Colchicin-Vergiftung beobachtet werden.

Digoxin

Digoxin ist ein Substrat für den Effluxtransporter P-Glykoprotein (PGP). Clarithromycin inhibiert bekanntermaßen PGP. Werden Clarithromycin und Digoxin gleichzeitig gegeben, führt die Hemmung von PGP durch Clarithromycin zu einem erhöhten Digoxinserumspiegel. Erhöhte Digoxinserumspiegel wurden nach Markteinführung bei Patienten berichtet, die Clarithromycin und Digoxin gleichzeitig erhielten.

Einige Patienten zeigten klinische Symptome einer Digoxin-Vergiftung, einschließlich potenziell tödlicher Arrhythmien. Die Digoxin-Serum­konzentration sollte bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und Digoxin einnehmen, sorgfältig kontrolliert werden.

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (z. B.Atorvastatin, Cerivastatin, Lovastatin, Simvastatin)

So wie bei anderen Makroliden wurde auch für Clarithromycin eine Erhöhung der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitorenkonzentration (Statinen), wie z. B. Lovastatin und Simvastatin, berichtet.

Selten wurde bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und HMG-CoA-Reduktase­hemmern über das Auftreten einer Rhabdomyolyse (Schädigung von Muskelzellen) berichtet. Die Patienten sind bezüglich Anzeichen und Symptome einer Myopathie zu beobachten. Eine Dosisanpassung des Statins oder gegebenenfalls die Verwendung eines anderen Statins, das weniger von CYP3A-Metabolisierung abhängig ist, z. B. Pravastatin, ist in Betracht zu ziehen.

Orale Antikoagulantien (z. B. Warfarin, Acenocoumarol)

In Einzelfällen kann es bei kombinierter Gabe von Clarithromycin und oralen Antikoagulantien (gerinnungs­hemmende Arz­neimittel) zur Wirkungsverstärkung bis hin zu toxischen Effekten dieser Arz­neimittel kommen. Die Prothrombinzeit (Quickwert) sollte bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und orale Antikoagulantien einnehmen, sorgfältig kontrolliert werden.

Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil

Alle diese Phosphodiesterase-Inhibitoren werden, zumindest teilweise, über CYP3A verstoffwechselt und CYP3A kann bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin gehemmt werden. Es wurde berichtet, dass Erythromycin die systemische Verfügbarkeit (Area Under the Curve, AUC) von Sildenafil erhöht.

Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin mit Sildenafil, Tadalafil oder Vardanafil könnte möglicherweise zu einer Erhöhung des Phosphodiesterase-Inhibitors führen.

In einer Studie, in der Vardenafil gleichzeitig mit Erythromycin (500 mg t.i.d.) verabreicht wurde, wurde eine Vervierfachung der Vardenafil-AUC und eine Verdreifachung der maximalen Vardenafil-Konzentration (C_max) beobachtet.

Gegebenenfalls ist eine Dosisreduzierung von Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin vorzunehmen.

Theophyllin

Während der Therapie mit Clarithromycin kann die Metabolisierung von Theophyllin gehemmt sein. Infolgedessen ist eine Erhöhung der Serumkonzentration des Theophyllins möglich, gegebenenfalls sollte eine Dosisreduzierung erwogen werden.

Tolterodin

Der primäre Weg der Metabolisierung von Tolterodin erfolgt über das 2D6-Isoenzym des Cytochroms P450 (CYP2D6). In einer Untergruppe der kaukasischen Population ohne CYP2D6 verläuft die Metabolisierung allerdings hauptsächlich über CYP3A. In dieser Population führt die Hemmung von CYP3A durch Ketoconazol zu einer signifikant höheren Tolterodin-Serumkonzentration. Andere CYP3A-Inhibitoren, wie z. B. Clarithromycin, können ebenfalls zu erhöhten Tolterodin-Plasmakonzentrationen führen. Eine Reduzierung der Tolterodin-Dosierung kann notwendig sein.

Triazolobenzodiazepine (z. B. Alprazolam, Midazolam, Triazolam)

Bei gleichzeitiger Gabe von Midazolam mit Clarithromycin-Tabletten (500 mg zweimal täglich) stieg die AUC von Midazolam um das 2,7-fache nach intravenöser Gabe und um das 7-fache nach oraler Gabe. Die gleichzeitige Gabe von oralem Midazolam und Clarithromycin soll vermieden werden. Wird während der Clarithromycintherapie auch Midazolam intravenös verabreicht, soll der Patient engmaschig überwacht werden, damit gegebenenfalls die Dosierung angepasst werden kann.

Dieselben Vorsichtsmaßnahmen gelten auch bei der Verabreichung von anderen Benzodiazepinen, die über CYP3A verstoffwechselt werden, einschließlich Triazolam und Alprazolam. Für Benzodiazepine, die nicht über CYP3A verstoffwechselt werden (Temazepam, Nitrazepam, Lorazepam), ist eine Interaktion mit Clarithromycin unwahrscheinlich.

Es gibt Berichte nach Markteinführung über Arzneimittelwechselwirkungen und Wirkungen auf das ZNS (z. B. Schläfrigkeit und Verwirrung) bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und Triazolam.

Daher wird empfohlen, die Patienten auf erhöhte pharmakologische Effekte im ZNS zu beobachten. Gegebenenfalls ist während der Behandlung mit Clarithromycin eine Dosisreduzierung des Benzodiazepins vorzunehmen.

Zidovudin

Bei gleichzeitiger Therapie mit Clarithromycin und Zidovudin wurden bei Erwachsenen, infolge verminderter Aufnahme im Darm, verminderte Serumspiegel von Zidovudin nachgewiesen. Daher sollte bei diesen Patienten eine um vier Stunden versetzte Einnahme eingehalten werden.

Andere CYP3A-basierte Wechselwirkungen

Omeprazol

Gesunden erwachsenen Probanden wurde alle 8 Stunden 500 mg Clarithromycin in Kombination mit 40 mg Omeprazol (Arzneimittel zur Senkung der Magensäureproduktion) gegeben. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Omeprazol waren bei der gleichzeitigen Gabe von Clarithromycin erhöht (maximale Omeprazol-Konzentration (C_max), systemische Verfügbarkeit (AUC_0-24) und Eliminations­halbwertszeit erhöhten sich jeweils um 30 %, 89 % bzw. 34 %). Der über 24 Stunden gemittelte gastrale pH-Wert war 5,2 bei alleiniger Gabe von Omeprazol und 5,7 bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin.

Es liegen keine In-vivo-Daten von Menschen vor, die eine Wechselwirkung von Clarithromycin mit den folgenden Arzneimitteln beschreiben: Aprepitant, Eletripan, Halofantrin und Ziprasidon. In-vitro-Daten weisen aber darauf hin, dass diese Arzneimittel CYP3A-Substrate sind, daher ist zur Vorsicht geraten, wenn diese gleich­zeitig mit Clarithromycin angewendet werden.

Weitere Arzneimittel, von denen Spontanberichte oder Publikationen bezüglich einer Wechselwirkung mit Clarithromycin vorliegen:

CYP3A-basierte Wechselwirkungen

Es wurde über Wechselwirkungen von Erythromycin und/oder Clarithromycin mit Bromocriptin, Ciclosporin, Tacrolimus, Rifabutin, Methylprednisolon, Vinblastin und Cilostazol, die über CYP3A verstoffwechselt werden, berichtet.

Die gleichzeitige Gabe von Erythromycin oder Clarithromycin mit einem Arzneimittel, das hauptsächlich über CYP3A verstoffwechselt wird, kann mit der Erhöhung der Arzneimittel-Konzentrationen in Zusammenhang stehen, die sowohl die therapeutischen als auch die unerwünschten Wirkungen der Begleitmedikation verstärken oder verlängern. Eine Dosisanpassung sollte in Betracht gezogen werden und, wenn möglich, sollten die Serumkonzentrationen, der hauptsächlich über CYP3A verstoffwechselten Arzneimittel, bei Patienten, die gleichzeitig Erythromycin oder Clarithromycin erhalten, eng überwacht werden.

Nicht-CYP3A-basierte Wechselwirkungen

Zusätzlich gibt es Berichte zu Wechselwirkungen von Erythromycin oder Clarithromycin mit Arzneimitteln, die nicht über CYP3A verstoffwechselt werden, dazu gehören Hexobarbital, Phenytoin und Valproat. Eine Bestimmung der Serumspiegel dieser Arzneimittel wird bei gleichzeitiger Gabe mit Clarithromycin empfohlen.

Andere mögliche pharmakokinetische Wechselwirkungen von Bedeutung

Atazanavir

Sowohl Clarithromycin als auch Atazanavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A und es gibt Hinweise auf bidirektionale Arzneimittelwechselwirkungen. Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin (500 mg 2 x täglich) mit Atazanavir (400 mg 1 x täglich) führte zu einem 2-fachen Anstieg der Clarithromycinexposition und zu einer 70%igen Reduktion der 14(R)-Hydroxy-Clarithromycin-Exposition, mit einer Steigerung der AUC von Atazanavir um 28 %.

Aufgrund der großen therapeutischen Breite für Clarithromycin sollte bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Dosisreduktion nötig sein. Bei Vorliegen einer mäßigen Niereninsuffizienz (Kreatinclearance 30 bis 60 ml/min) sollte die Clarithromycindosis um 50 % reduziert werden.

Bei Patienten mit einer Kreatininclearance <30 ml/min soll die Clarithromycindosis um 75 % reduziert werden unter Verabreichung geeigneter Darreichungsformen.

Es soll die Tagesmaximaldosis von 1000 mg Clarithromycin bei gleichzeitiger Einnahme von Proteaseinhibitoren nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.2)

Für Indikationen, die nicht auf Infektionen durch den M. avium-Komplex beruhen, sollte eine alternative Therapie in Erwägung gezogen werden.

Patienten, die gleichzeitig Atazanavir und Clarithromycin einnehmen, sollten bezüglich auftretender Auffälligkeiten oder Symptome einer verstärkten oder verlängerten pharmakologischen Wirkung beobachtet werden.

Itraconazol

Sowohl Clarithromycin als auch Itraconazol sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A und es gibt Hinweise auf bidirektionale Arzneimittelwechselwirkungen.

Clarithromycin könnte die Plasmaspiegel von Itraconazol erhöhen, während Itraconazol die Plasmaspiegel von Clarithromycin erhöhen könnte.

Hinsichtlich der Wirkung von Itraconazol auf Clarithromycin wurde in einem publizierten Fallbericht über 3 Patienten berichtet, die bei gleichzeitiger Einnahme von Itraconazol höhere Clarithromycin-Konzentrationen als erwartet aufwiesen. In einer kleinen pharmakokinetischen Studie mit HIV-Patienten konnte gezeigt werden, dass Clarithromycin die Plasmakonzentrationen von Itraconazol erhöht.

Patienten, die gleichzeitig Itraconazol und Clarithromycin einnehmen, sollten bezüglich auftretender Auffälligkeiten oder Symptome einer verstärkten oder verlängerten pharmakologischen Wirkung beobachtet werden.

Saquinavir

Sowohl Clarithromycin als auch Saquinavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A und es gibt Hinweise auf bidirektionale Arzneimittelwechselwirkungen.

Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin (500 mg b.i.d.) und Saquinavir (Gelatine-Weichkapsel, 1200 mg t.i.d.) an 12 gesunde Probanden resultierte in einer systemischen Verfügbarkeit im Steady State (AUC) und einer maximalen Konzentration (C_max) von Saquinavir, die 177 % bzw. 187 % höher lagen als bei der alleinigen Gabe von Saquinavir. Die Werte für AUC und C_max von Clarithromycin waren um ca. 40 % höher als bei der alleinigen Gabe von Clarithromycin. Keine Dosisanpassung ist notwendig, wenn die beiden Arzneimittel für eine begrenzte Zeit mit den untersuchten Stärken und Darreichungsformen gleichzeitig eingenommen werden. Beobachtungen aus Arzneimittel­wechselwirkungsstudien mit Gelatine-Weichkapseln sind nicht unbedingt übertragbar auf die Anwendung von Saquinavir Gelantine-Hartkapseln.

Beobachtungen aus Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit ungeboostertem Saquinavir sind nicht unbedingt übertragbar auf die Wirkungen, die mit Saquinavir/Ritonavir zu sehen sind. Wenn Saquinavir gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht wird, ist die mögliche Wirkung von Ritonavir auf Clarithromycin zu berücksichtigen (siehe „Einfluss anderer Arzneimittel auf Clarithromycin“).

Chemische und physikalische Unverträglichkeiten

Zur Auflösung von Klacid Pulver (Herstellung der 5%igen Stammlösung) darf nur Wasser für Injektionszwecke verwendet werden. Lösungen, die anorganische Salze und/oder Konser­vierungsstoffe enthalten, dürfen zur Herstellung der Stamm­lösung nicht verwendet werden.

Zur Verdünnung der 5%igen wässrigen Stammlösung (Herstel­lung der gebrauchsfertigen Infusionslösungen) dürfen nur die unter Abschnitt 3 „Wie ist Klacid 500 mg, Pulver zur Herstellung einer Infusions­lösung Anzuwenden?“ angegebenen Lösungen verwen­det werden.

Diesen gebrauchsfertigen Lösungen dürfen keine Arzneimittel oder sonstigen Stoffe zugemischt werden, außer wenn deren Kompatibilität aufgrund von Untersuchungen bekannt ist.

Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Clarithromycin während der Schwangerschaft vor. Tier­studien ergaben Hinweise auf nachteilige Auswirkungen auf das Ungeborene (embryo-/fetotoxische Effekte nach oraler Gabe von Clarithromycin). Deshalb darf Klacid nur nach gründlicher Nutzen-Risiko-Abwägung durch den behandelnden Arzt, d. h. nur wenn keine wirksame Alternative zur Behand­lung vorhanden ist, angewendet werden. Beim Auftreten einer Schwangerschaft während der Behandlung mit Klacid ist die Patientin über die möglichen Gefahren für den Fetus zu informieren (siehe Abschnitt „Präklinische Daten zur Sicherheit“ unter „Reproduktionstoxizität“).

Clarithromycin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Clarithromycin und sein aktiver Metabolit 14-Hydroxy-Clarithromycin erreichen bei Einnahme von 2-mal täglich 250 mg Clarithromycin 25 % bzw. 75 % der entsprechenden Kon­zentration im Serum. Daher soll während und bis einen Tag nach Abschluss der Behandlung mit Klacid nicht gestillt werden (Gefahr von Sprosspilzbesiedlung, Durchfällen und Möglichkeit einer Sensibilisierung).

Für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahre beträgt die Tagesdosis im Allgemeinen 1 g Clarithromycin, aufgeteilt in 2 Einzeldosen von jeweils 500 mg Clarithromycin. Die Ein­zeldosen sollen im Abstand von 12 Stunden verabreicht wer­den.

Patienten unter Behandlung mit Ritonavir:

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ist eine Dosisreduktion nicht notwendig, jedoch sollte die tägliche Dosis 1 g Clarithromycin nicht überschreiten. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist in Abhängigkeit von der Kreatinin-Clearance die normale Tagesdosis zu reduzieren (siehe Abschnitt "Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion").

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) erhalten am 1. Tag die normale Tagesdosis (2 x 500 mg Clarithromycin im Abstand von 12 Stunden). Ab dem 2. Tag ist die Tagesdosis um die Hälfte zu reduzieren.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die gleichzeitig mit Ritonavir behandelt werden, ist in Abhän­gigkeit von der Kreatinin-Clearance die normale Tagesdosis wie folgt zu reduzieren:

• bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 bis 60 ml/min) Reduktion um die Hälfte;

• bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) Reduktion um 75 %.

Art der Anwendung:

Aus Klacid Pulver wird zunächst eine 5%ige wässrige Stamm­lösung hergestellt. Aus dieser Stammlösung wird durch Ver­dünnen mit einer der unten angegebenen Lösungen die gebrauchsfertige Infusionslösung hergestellt.

Diese darf nur intravenös als Infusion verabreicht werden. Die intraarterielle, intramuskuläre oder subkutane Injek­tion oder Infusion ist streng kontraindiziert.

Die Einzeldosen sollen über einen Zeitraum von 30 bis 60 Minuten infundiert werden.

Zubereitung der 5%igen Stammlösung (500 mg Clarithromycin/10 ml):

Nach Zugabe von 10 ml Wasser für Injektionszwecke gut schütteln. Normalerweise entsteht eine klare und farblose Lösung. Lösungen, die anorganische Salze und/oder Konser­vierungsstoffe enthalten, dürfen zur Herstellung der Stamm­lösung nicht verwendet werden.

Zubereitung der gebrauchsfertigen Infusionslösung:

Zur Zubereitung einer gebrauchsfertigen Infusionslösung wird die 5%ige Stammlösung mit 250 ml einer der folgenden Lösungen zur intravenösen Anwendung gemischt:

• 0,9%ige Natriumchlorid-Lösung;

• 5%ige Glucose-Lösung;

• Lösung mit 0,3 % Natriumchlorid und 5 % Glucose;

• Ringer-Lactat-Lösung;

• Ringer-Lactat-Lösung mit 5 % Glucose.

Dauer der Anwendung:

Die Therapie mit Clarithromycin intravenös sollte nicht länger als 2 Tage, bei schweren Infektionen nicht länger als 5 Tage durchgeführt werden. Anschließend sollte auf Clarithromycin zum Einnehmen umgestellt werden. Nach Abklingen der Krankheits­erscheinungen soll die Behandlung mit Clarithromycin oral noch mindestens 2 Tage fortgesetzt werden.

Bei Streptokokken-Infektionen beträgt die gesamte Behand­lungsdauer mindestens 10 Tage.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dauer der Anwendung 14 Tage nicht überschreiten.

Wenn Sie eine größere Menge Klacid 500 mg, Pulver zur Herstellung einer Infusions­lösung angewendet haben, als Sie sollten

Eine Überdosierung von Clarithromycin führt in der Regel zu gastrointestinalen Beschwerden.

Ein Patient mit anamnestisch bekannter zyklothymer Depres­sion nahm in suizidaler Absicht 8 g Clarithromycin ein und zeigte daraufhin paranoides Verhalten, einen verwirrten Geisteszustand sowie Hypokaliämie und geringgradige Hypoxämie.

Im Fall einer Überdosierung von Klacid soll die Infusion sofort abgebrochen werden.

Clarithromycin ist nicht ausreichend hämo- oder peritoneal-dialysierbar.

Wie alle Arzneimittel kann Klacid 500 mg, Pulver zur Herstellung einer Infusions­lösung, Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrundegelegt:

Sehr häufig: mehr als 1 von 10 Behandelten

Häufig: weniger als 1 von 10, aber mehr als 1 von 100 Behandelten

Gelegentlich: weniger als 1 von 100, aber mehr als 1 von 1000 Behandelten

Selten: weniger als 1 von 1000, aber mehr als 1 von 10 000 Behandelten

Sehr selten: weniger als 1 von 10 000 Behandelten, oder unbekannt

Bedeutsame Nebenwirkungen oder Zeichen, auf die Sie achten sollten, und Maßnahmen, wenn Sie betroffen sind:

Folgende sehr seltene Nebenwirkungen können unter Umständen akut lebensbedrohlich sein. Darum ist sofort eine Ärztin/ein Arzt zu informieren, falls sich ein derartiges Ereignis plötzlich oder unerwartet stark entwickelt.

Bei schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Anaphylaxie, Stevens-Johnson-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse) ist die Behandlung mit Klacid sofort abzubre­chen, und es sind entsprechende Notfallmaßnahmen (z. B. Antihistaminika, Kortikosteroide, Sympathomimetika und ggf. Beatmung) einzuleiten.

Wie bei fast allen antibakteriellen Arzneimitteln, einschließlich Makroliden, wurde über eine Entzündung des Dickdarms (pseudomembranöse Kolitis) berichtet, die mild bis lebensbedrohlich verlaufen kann. Über Clostridium difficile assoziierte Diarrhö (CDAD) wurde bei Anwendung von fast allen Antibiotika, einschließlich Clarithromycin berichtet, die in der Form eines leichten Durchfalls bis zur tödlich verlaufenden Kolitis auftreten kann. Eine Antibiotikabehandlung verändert die normale Darmflora, was zu einem übermäßigen Wachstum von C. difficile führen kann. Deshalb sollte bei Patienten mit Durchfall, der während oder nach der Therapie mit antibakteriellen Substanzen auftritt, eine CDAD erwogen werden. CDAD kann auch noch 2 Monate nach Therapieende auftreten. Deshalb ist eine sorgfältige Erhebung Ihrer Krankengeschichte nötig.

In Abhängigkeit von der Indikation muss die Beendigung der Therapie mit Klacid erwogen werden und, falls erforderlich, sofort eine angemessene Behandlung einzuleiten. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, dürfen nicht angewendet werden.

Langzeitverabreichung kann, so wie bei anderen Antibiotika, zur Kolonisation von nicht empfindlichen Bakterien und Pilzen führen. Im Falle einer Superinfektion sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Über eine Verschlechterung einer bestehenden schweren Muskelschwäche (Myasthenia gravis) wurde bei Patienten, die Clarithromycin erhielten, berichtet.

Andere mögliche Nebenwirkungen

Lokale

An der Infusionsstelle können Schmerzempfindlichkeit, Rei­zungen der Venenwand und Entzündungen auftreten.

Magen-Darm-Trakt

Häufig können Übelkeit, Erbrechen, Druckgefühl im Oberbauch, gelegentlich krampfartiger Natur, Krämpfe, weiche Stühle oder Durchfall auftreten. Bei anhaltenden und schwe­ren Durchfällen und Koliken ist an eine sehr selten auftretende pseudomembranöse Kolitis zu denken (siehe Abschnitt „Bedeutsame Nebenwirkungen ...“).

Sehr selten kann eine akute Pankreatitis auftreten.

Leber- und Gallenwege

In seltenen Fällen wurde über das Auftreten von Stö­rungen der Leberfunktion, einhergehend mit einer Erhöhung von Leberenzymen, und über eine hepatozelluläre und/oder cholestatische Hepatitis mit oder ohne Ikterus berichtet. Diese Leberfunktionsstörungen, die auch schwerwiegend sein können, sind normalerweise von vorübergehender Natur. Sehr selten ist über letale Verläufe von Leberversagen berichtet worden. Diese standen fast immer im Zusammenhang mit einer schweren Grunderkrankung und/oder der gleichzei­tigen Gabe von zusätzlichen Arzneimitteln, (siehe Abschnitt 2„Was müssen Sie vor der Anwendung von Klacid 500 mg, Pulver zur Herstellung einer Infusions­lösung, beachten?“).

Nieren

Sehr selten wurde über erhöhte Kreatinin-Konzentrationen im Serum berichtet. Ein Zusammenhang mit der Anwendung von Clarithromycin konnte jedoch nicht nachgewiesen werden. Es wurde über interstitielle Nephritis bei Anwendung von Clarithromycin berichtet.

Herz

Selten wurde über eine Verlängerung der QT-Zeit und Herzrhythmusstörungen (ventrikuläre Tachykardien und „Torsade de Pointes“) berichtet (siehe Abschnitt 2„Was müssen Sie vor der Anwendung von Klacid 500 mg, Pulver zur Herstellung einer Infusions­lösung, beachten?“).

Überempfindlichkeitsreaktionen

Unter der Behandlung mit Clarithromycin können Überempfind­lichkeitserscheinungen auftreten. Gelegentlich gehö­ren dazu Haut- und Schleimhautreaktionen wie Rötungen mit und ohne Juckreiz und sehr selten Anaphylaxie und Stevens-Johnson-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse (siehe Abschnitt „Bedeutsame Nebenwirkungen ...“).

Sinnesorgane

Unter der Therapie mit Clarithromycin wurde gelegentlich eine Beeinträchtigung des Hörvermögens (Hörminderung, Tinnitus) beobachtet. Die klinische Erfahrung zeigt, dass dieser Effekt nach Absetzen von Clarithromycin meist reversibel ist.

Häufig kann es zu einer meist vorübergehenden Störung des Geschmackssinns und/oder des Geruchssinns kommen.

Nervensystem

Selten wurde über vorübergehende zentralnervöse Störungen wie Schwindel, Verwirrtheit, Ängstlichkeit, Schlaflosigkeit, Alpträume, Halluzinationen und Psychosen berichtet. Selten kann es zu Kopfschmerzen kommen. Gelegentlich kann es zu Krampfanfällen kommen. Es liegen Post-Marketing-Berichte zu Clarithromycin über das Auftreten von Depressionen vor.

Blut

Sehr selten wurden Leukopenien und Thrombozytopenien beobachtet.

Stoffwechsel

In seltenen Fällen kann es zum Auftreten von Hypoglykämien, meist im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung oraler Antidiabetika oder Insulin, kommen.

Sonstige

In seltenen Fällen wurde über das Auftreten von Glossitis, Verfärbung der Zunge, Stomatitis sowie Hefepilzin­fektionen der Schleimhäute berichtet. Selten kann es auch zu einer Verfärbung der Zähne kommen, die in der Regel durch zahnärztliche Reinigung wieder entfernt werden kann.

D er Patient ist aufgefordert, dem Arzt oder Apotheker jede Nebenwirkung mitzuteilen, die in der Packungsbeilage nicht aufgeführt ist.

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Das Verfallsdatum dieses Arzneimittels ist auf dem Behältnis und der äußeren Umhüllung angegeben. Nach Ablauf dieses Datums darf das Arzneimittel nicht mehr angewendet werden.

Dauer der Haltbarkeit im unversehrten Behältnis:

3 Jahre.

Dauer der Haltbarkeit der 5%igen Stammlösung und der gebrauchsfertigen Zubereitungen:

Die chemische und physikalische Stabilität wurde für die 5%ige Stammlösung für bis zu 48 Stunden bei 5 °C sowie für bis zu 24 Stunden bei 25 °C (Raumtemperatur) nachgewiesen. Die chemische und physikalische Stabilität wurde für die gebrauchsfertigen Infusionslösungen für bis zu 48 Stunden bei 5 °C sowie für bis 6 Stunden bei 25 °C (Raumtemperatur) nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollten sowohl die 5%ige Stamm­lösung als auch die gebrauchsfertigen Infusionslösungen unmittelbar nach ihrer Herstellung verwendet werden. Wenn diese Zubereitungen nicht sofort eingesetzt werden, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Sofern die Herstellung dieser Zubereitungen nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, sind die 5%ige Stammlösung nicht länger als 24 Stunden und die gebrauchsfertigen Infusionslösungen nicht länger als 6 Stunden bei jeweils 2 bis 8 °C und vor Licht geschützt aufzubewahren.

Hinweise zur Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren.

Die 5%ige Stammlösung und die gebrauchsfertigen Infusions­lösungen bei 2 bis 8 °C (Kühlschrank) aufbewahren (siehe auch unter „Art der Anwendung“).

Was Klacid 500 mg, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung, enthält:

Der Wirkstoff ist: Clarithromycin

Die sonstigen Bestandteile sind:

Lactobionsäure, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

Wie Klacid 500 mg, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung aussieht und Inhalt der Packung:

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

Packung mit 1 Durchstechflasche mit 773 mg Pulver.

Pharmazeutischer Unternehmer

Abbott GmbH & Co. KG

Max-Planck-Ring 2

65205 Wiesbaden

Tel.: 06122/58-0

Telefax: 06122/58-1244

Hersteller

FAMAR L´Aigle, Usine St Rémy

Rue de L‘Isle

F-28380 Saint-Rémy-Sur-Avre

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt im November 2008 überarbeitet.

Zusätzliche Informationen für Fachkreise:

Pharmakologische Eigenschaften

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Clarithromycin ist ein halbsynthetisches Makrolid mit einem 14-gliedrigen Laktonring.

ATC-Code

J01FA09

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Clarithromycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50s-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Clarithromycin hat eine relevante bakterizide Wirkung. Dies ist insbesondere für atemwegspathogene Erreger sehr gut dokumentiert.

Der beim Menschen nachgewiesene 14(R)-Hydroxy-Metabolit von Clarithromycin, ein Produkt der Metabolisierung der Muttersubstanz, weist ebenfalls eine antibakterielle Wirkung auf. Der Metabolit ist gegen Haemophilus influenzae noch 1 bis 2 MHK-Stufen aktiver als die Ausgangsverbindung. Je nach Art des untersuchten Teststamms zeigen Clarithromycin und der Metabolit in vitro und in vivo eine additive oder synergistische Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

In neueren In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass die bakterizide Aktivität von Clarithromycin vorwiegend konzentrationsabhängig ist. Clarithromycin wird aktiv und in hohen Konzentrationen in Phagozyten angereichert. Der postanti­biotische Effekt ist in vivo 2- bis 3-mal stärker als bei Erythromycin.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Clarithromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

- Efflux: Eine Resistenz kann durch Erhöhung der Anzahl von Effluxpumpen in der Zytoplasmamembran hervorgerufen werden, von der ausschließlich 14- und 15-gliedrige Makrolide betroffen sind (sog. M-Phänotyp).

- Veränderung der Zielstruktur: Durch Methylierung der 23S rRNS ist die Affinität zu den ribosomalen Bindungsstellen erniedrigt, wodurch es zur Resistenz gegenüber Makroliden (M), Linkosamiden (L) und Streptograminen der Gruppe B (S_B) kommt (sog. MLS_B-Phänotyp).

- Die enzymatische Inaktivierung von Makroliden ist nur von untergeordneter klinischer Bedeutung.

Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Clarithromycin mit Azithromycin, Erythromycin bzw. Roxithromycin vor. Beim MLS_B-Phänotyp besteht zusätzlich eine Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz.

Grenzwerte

Die Testung von Clarithromycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Staphylococcus spp.	1 mg/l	2 mg/l
Staphylococcus spp. (Gruppen A, B, C, G)	0,25 mg/l	0,5 mg/l
Streptococcus pneumoniae	0,25 mg/l	0,5 mg/l
Haemophilus influenzae	1 mg/l	32 mg/l
Moraxella catarrhalis	0,25 mg/l	0,5 mg/l

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls aufgrund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Clarithromycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Clarithromycin anzustreben. Es wurde allerdings nicht definitiv nachgewiesen, dass In-vitro-Resistenzen zu einer klinischen Unwirksamkeit bei leichten bis mittelschweren ambulant erworbenen Atemwegsinfektionen führen.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzen 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Stand: 11.12.2007):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Streptococcus pyogenes 1

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Haemophilus influenzae$

Helicobacter pylori2

Moraxella catarrhalis

Andere Mikroorganismen

Chlamydophila pneumoniae°

Legionella pneumophila°

Mycobacterium avium °

Mycobacterium chelonae

Mycobacterium intrazellulare°

Mycoplasma pneumoniae°

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)+

Streptococcus pneumoniae

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, in Standardwerken und in Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

^$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

⁺ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.

¹ Resistenzrate in einigen Studien 10 %.

² Resistenzrate bei vorbehandelten Patienten 10 %.

Pharmakokinetische Eigenschaften

Die einmalige intravenöse Applikation von Clarithromycinlactobionat über einen Zeitraum von 30 Minuten erbrachte nach Messung von Clarithromycin im Plasma folgende Werte:

Dosis	Cmax	tmax	t1/2	AUC
Clarithromycin	(µg/ml)	(h)	(h)	(h . µg/ml)
(mg)
75	1,23	0,5	2,1	2,29
125	1,87	0,5	2,3	3,61
250	4,75	0,5	2,6	11,44

Im Steady State wurden in einer Studie mit 39 gesunden Pro­banden bei 2-mal täglicher intravenöser Applikation von Clarithromycinlactobionat nach Messung von Clarithromycin im Plasma folgende Werte gefunden:

Dosis	Infusionsdauer	Cmax	t1/2
Clarithromycin	(min)	(µg/ml)	(h)
(mg)
125	30	2,1	2,8
250	30	3,2	3,4
500	60	5,5	6,3

Verteilung

Bei einer Clarithromycin-Konzentration im Plasma von 0,45 bis 4,5 µg pro ml beträgt die Bindung an Plasmaproteine 72 %. Das Ausmaß der Bindung nimmt mit Zunahme der Konzen­tration im Plasma ab.

Experimentelle Untersuchungen und solche am Menschen bele­gen die ausgezeichnete Gewebegängigkeit des Wirkstoffs. Außer im Zentralnervensystem (bzw. im Liquor) werden in allen anderen untersuchten Geweben Konzentrationen erreicht, die um ein Mehrfaches über den Konzentrationen im Plasma und bis zum 10-fachen über den entsprechenden Konzen­trationen von Erythromycin im Gewebe liegen.

Konzentrationen von Clarithromycin im Gewebe (mg/kg) im Steady State nach oraler Applikation von 2-mal 250 mg bzw. *2-mal 500 mg Clarithromycin:

	1 Std.	4 Std.	12 Std.
Lunge*	Keine Angaben	17,5	3,8
Nasenschleimhaut	4,2	8,3	2,8
Tonsillen	1,8	6,7	2,6

Metabolismus/Elimination

Clarithromycin wird extensiv metabolisiert, und zwar vor allem über N-Demethylierung bzw. Oxidation in Position 14 des Mole­küls. Die Hydroxylierung an Position C-14 verläuft stereospe­zifisch. Der Hauptmetabolit im Plasma ist das 14-Hydroxy-(R)-Epimer von Clarithromycin mit Spitzenkonzentrationen von 0,6 µg/ml nach oraler Gabe von 2-mal 250 mg Clarithromycin. Die Halbwertszeit des Metaboliten beträgt 5 bis 6 Stunden. Geringe Mengen von Descladinosyl-Clarithromycin wurden im Plasma nur nach der hohen, oral verabreichten Dosis von 1200 mg Clarithromycin beobachtet.

Bei gesunden Erwachsenen betrug die Plasmahalbwertszeit von Clarithromycin nach oraler Gabe von täglich 1000 mg, aufge­teilt in 2 Einzeldosen, 4,5 bis 4,8 Stunden und für 14-Hydroxy-Clarithromycin entsprechend 6,9 bis 8,7 Stunden.

Das nicht-lineare pharmakokinetische Verhalten von Clarithromycin, verbunden mit der relativen Abnahme der 14-Hydroxylierung und N-Demethylierung bei höheren Dosierungen, weist darauf hin, dass der Metabolismus von Clarithromycin bei hohen Dosierungen eine Sättigung erreicht.

Messungen mit radioaktiv markierten Substanzen zeigen, dass die Elimination des Wirkstoffes überwiegend (70-80 %) mit den Faeces erfolgt. 20-30 % werden unverändert über die Niere aus­geschieden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (65 bis 81 Jahre) wurden nach oraler Gabe von 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin im Vergleich zu jüngeren Patienten (21 bis 29 Jahre) höhere Clarithromycin-Konzentrationen im Plasma beobachtet. Nach Gabe der 5. Dosis wurde in der Gruppe der jüngeren Patienten eine C_maxvon 2,4 µg/ml und bei den älteren Patienten eine C_maxvon 3,28 µg/ml ermittelt. Die Eliminationshalbwertszeit lag bei 4,9 bzw. 7,7 Stunden. Ähnliches gilt auch für den 14-Hydroxy-Metaboliten. Diese Unterschiede könnten mit der physiologischen Abnahme der Nierenfunktion bei älteren Patienten in Zusammenhang stehen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei oraler Verabreichung von 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunk­tion (Kreatinin-Clearance 10 bis 122 ml/min) ergaben sich für die Parameter C_max, C_min, t_1/2und AUC höhere Werte. Nach Anwen­dung über eine Dauer von 5 Tagen wurde bei Patienten mit schwerer renaler Insuffizienz (Kreatinin-Clearance 10 bis 29 ml/min) ein C_max-Wert von 8,3 µg/ml gemessen. Ähnliche Ver­änderungen wurden für die Kinetik des 14-Hydroxy-Metaboliten festgestellt. Die meisten pharmakokinetischen Parameter wei­sen eine deutliche Korrelation mit der Kreatinin-Clearance auf.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit alkoholbedingter, leichter Leberschädigung wurden keine Veränderungen der pharmakokinetischen Daten von Clarithromycin und dem 14-Hydroxy-Metaboliten beobachtet. Untersuchungen bei stark eingeschränkter Leberfunktion liegen nicht vor.

Präklinische Daten zur Sicherheit

Intravenöse Anwendung:

Akute Toxizität

Die akute Toxizität von Clarithromycinlactobionat nach intravenöser Gabe wurde bei Ratten und Mäusen ermittelt. Bei Mäusen lag die LD₅₀in 2 Studien bei 184 bzw. 227 mg/kg Körpergewicht. Bei Ratten lag die LD₅₀bei 64 mg/kg Körper­gewicht.

Bei toxischen Dosierungen wurden in beiden Spezies vermin­derte Aktivität, Ataxie, Zittern, Dyspnoe und Krämpfe beob­achtet.

Histopathologisch konnten bei einigen Tieren Veränderungen der Lunge nachgewiesen werden.

Die akute Toxizität von verschiedenen Metaboliten nach intravenöser Gabe wurde bei Mäusen ermittelt. Die LD₅₀ von Desmethyl-Clarithromycin lag bei 200 mg/kg Körpergewicht, von Descladinosyl-Clarithromycin bei 256 mg/kg Körperge­wicht und von Isohydroxy-Clarithromycin bei 337 mg/kg Kör­pergewicht. Die Toxizität der Metaboliten war sowohl quali­tativ wie quantitativ mit Clarithromycin vergleichbar.

Lokale Verträglichkeit

Nach intravenöser Anwendung von Clarithromycinlactobionat beim Kaninchen kam es zu lokalen toxischen Reaktionen in Form von Ödemen, Erythemen, perivaskulären Blutungen, Zellulitis und herdförmigen Thrombosen. Zu ähnlichen Reaktionen kam es auch nach wiederholter Gabe von hohen Dosen bei Ratten und Affen.

Orale Anwendung:

Akute Toxizität

Die akute orale Toxizität (LD₅₀) von Clarithromycin bei Ratten und Mäusen liegt bei 5 g Clarithromycin pro kg Kör­pergewicht, was der 700-fachen therapeutischen Tagesdosis beim Menschen (bei Gabe von 500 mg Clarithromycin pro Tag) entspricht.

Subakute, subchronische und chronische Toxizität

Die subakute, subchronische und chronische Toxizität wurde an verschiedenen Spezies untersucht.

Hauptzielorgan bei toxischen Dosierungen war bei allen untersuchten Spezies die Leber. Die Entwicklung einer Hepatotoxizität war bei allen Spezies durch einen frühzei­tigen Anstieg folgender Parameter charakterisiert: alkali­sche Phosphatase, AST, ALT, γ-GT und Laktatdehydrogenase. Das Absetzen von Clarithromycin führte zu einer vollstän­digen oder zumindest weitgehenden Normalisierung dieser Parameter.

Pathologische Veränderungen wurden gelegentlich an Magen, Thymus, anderen lymphatischen Geweben und den Nieren beschrieben. Bei sehr hohen Dosierungen von 400 mg Clarithromycin pro kg Körpergewicht und Tag wurden bei einigen Hunden und Affen Hornhauttrübungen beobachtet.

Reproduktionstoxizität

Bei Mäusen traten nach oraler Gabe von 500 und 1000 mg Clarithromycin/kg/Tag während der Embryonalentwicklung ver­mehrt Gaumenspalten auf. An Ratten wurden bei einer Dosis von 150 mg Clarithromycin/kg/Tag kardiovaskuläre Fehlbil­dungen beobachtet.

Bei Affen führte die orale Gabe von 70 mg/kg/Tag, eine Dosis, die etwa dem 4-fachen der maximalen Tagesdosis beim Menschen (1000 mg Clarithromycin) entspricht, zu fetaler Wachstumsretardierung.

Mutagenität und Kanzerogenität

Ausführliche In-vitro- undIn-vivo-Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf mutagene Wirkungen von Clarithromycin. Langzeit-Studien zur Erfassung eines kanzerogenen Poten­tials liegen noch nicht vor. Ein solches ist im Übrigen für Antibiotika aus der Gruppe der Makrolide nicht bekannt.

Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig.

Dieses Arzneimittel enthält einen Stoff, dessen Wirkung bei parenteraler Anwendung in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist. Daher hat der pharmazeutische Unternehmer für dieses Arzneimittel dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte einen Erfahrungsbericht nach § 49 Absatz 6 AMG vorzulegen.