^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 83665.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

LacTEST 450 mg Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Beutel enthält 450 mg Gaxilose.

FE 3. Darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen

weißes bis fast weißes Pulver

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Dieses Arzneimittel ist ein Diagnostikum.

LacTESTist angezeigt zur Diagnose der Hypolactasie bei Erwachsenen und älteren Patienten mit klinischen Symptomen einer Lactoseintoleranz.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dieses Arzneimittel darf nur von einem Gastroenterologen verordnet und nur von dazu berechtigtem medizinischen Fachpersonal unter geeigneter ärztlicher Überwachung verabreicht werden.

Dosierung

Erwachsene

Einnahme von 1 Beutel mit 450 mg Gaxilose.

Ältere Patienten

Die Anwendung von LacTEST bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (nachgewiesen durch vorherige Messung einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) von <90 ml/min/1,73 m²) wird nicht empfohlen, da die renale Ausscheidung der Xylose vermindert sein kann und die Sicherheit und Wirksamkeit von LacTEST unter diesen Umständen nicht erwiesen sind.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von LacTEST bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Sicherheit und Wirksamkeit von LacTEST bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht erwiesen. Bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung ist die Anwendung von LacTEST kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Sicherheit und Wirksamkeit von LacTEST bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist nicht erwiesen. Bei Patienten mit portaler Hypertension (Aszites, Zirrhose) ist die Anwendung von LacTEST kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Art der Anwendung

Nach Rekonstitution des Arzneimittels durch Auflösung in Wasser ergibt sich eine klare und farblose Lösung.

Der Test wird folgendermaßen durchgeführt: Der Patient entleert zwei Stunden vor dem Test und nochmals 15‑30 Minuten vor Beginn des Tests seine Blase. LacTESTwird verabreicht. Ab diesem Zeitpunkt muss der Patient zur Förderung der Diurese bis zu 500 ml Wasser trinken, über 5 Stunden den Urin in einem geeigneten Gefäß sammeln und seine Blase vor dem Ende des Tests nochmals entleeren. Dies ermöglicht die Bestimmung der Gesamtmenge der Xylose in dem von 0 bis 5 Stunden gesammelten Urin. Falls der Patient während der Durchführung des Tests erbricht, muss der Test wiederholt werden. Falls eine Wiederholung des Tests erforderlich ist, darf diese erst nach Ablauf von mindestens 3 Tagen erfolgen.

Zur Vorbereitung des Patienten siehe Abschnitt 4.4.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung und Hinweise zur Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

FI 4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

• Galactosämie.

• Pentosurie.

• Patienten mit schwerer Nierenerkrankung, portaler Hypertension (Aszites, Zirrhose), Myxödem (schwerer Hypothyreose), Diabetes mellitus oder mit totaler Gastrektomie und/oder Vagotomie.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Kinder und Jugendliche

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen siehe Abschnitt 4.2.

Vorbereitung des Patienten

Während der Durchführung des Tests werden die Patienten aufgefordert, zur Förderung der Diurese bis zu 500 ml Wasser zu trinken. Die Patienten müssen während der letzten 10 Stunden vor Beginn des Tests und während seiner Durchführung nüchtern bleiben.

Da berichtet wurde, dass Acetylsalicylsäure und Indometacin die renale Ausscheidung von Xylose vermindern, werden die Patienten aufgefordert, diese Arzneimittel während eines Zeitraums von mindestens 48 Stunden vor der Durchführung bis zum Abschluss des Tests nicht einzunehmen.

Spezielle Warnhinweise

Da die renale Ausscheidung von Xylose bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vermindert sein kann, ist es zwingend erforderlich, bei Verdacht auf eine Einschränkung der Nierenfunktion die Patienten auf eine potenzielle Nierenfunktionsstörung zu untersuchen. Die Anwendung von LacTEST wird bei Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) von weniger als 90 ml/min/1,73 m² nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Falls der Patient während der Durchführung des Tests erbricht, muss der Test wiederholt werden. Diese Wiederholung darf erst nach Ablauf von 3 Tagen erfolgen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Da berichtet wurde, dass Acetylsalicylsäure und Indometacin die renale Ausscheidung von Xylose vermindern, werden die Patienten aufgefordert, diese Arzneimittel während eines Zeitraums von mindestens 48 Stunden vor der Durchführung bis zum Abschluss des Tests nicht einzunehmen.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Da die systemische Exposition gegenüber Gaxilose zu vernachlässigen ist, wird davon ausgegangen, dass während einer Schwangerschaft keine Wirkungen auftreten.

LacTEST kann während der Schwangerschaft angewendet werden.

Stillzeit

Es wird angenommen, dass Gaxilose keine Auswirkungen auf den gestillten Säugling hat, weil die systemische Exposition der stillenden Frau gegenüber der Gaxilose vernachlässigbar ist.

LacTEST kann während der Stillzeit angewendet werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

LacTEST hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Das klinische Prüfprogramm zu Gaxilose bestand aus 3 Studien mit 540 Probanden, die orale Gaxilose erhielten (113 mg bis 5400 mg), und 12 Probanden, die Placebo erhielten. Die im Rahmen dieser Studien untersuchten Tests mit Gaxilose scheinen bei gesunden Probanden und der vorgesehenen Patientengruppen ein akzeptables Sicherheitsprofil zu haben. Es wurden weder therapiebedingte schwerwiegende Nebenwirkungen noch zu einem Abbruch des Tests führende Ereignisse festgestellt. Nur 13 Nebenwirkungen wurden als wahrscheinlich oder möglicherweise mit dem Prüfpräparat in Zusammenhang stehend eingestuft und keine davon führte zu einem Abbruch des Tests. Vier dieser Nebenwirkungen waren von mäßiger Intensität (Pruritus und Urtikaria) und 9 leichterer Art (Blähungen, Bauchschmerzen, Erbrechen, Diarrhö, Übelkeit und Migräne).

FO 4.9 Überdosierung

Da nur 450 mg Gaxilose eingenommen werden, ist eine Überdosierung nicht zu erwarten.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Diagnostika

ATC-Code: V04CX

Für die Menge von 450 mg Gaxilose wurde keine pharmakodynamische Aktivität beschrieben.

LacTESTist eine nicht invasive Methode, die die Beurteilung der Gesamtaktivität der intestinalen Lactase in vivo mithilfe der kolorimetrischen Bestimmung der Xylose in Urin oder Blut nach oraler Gabe von 4-O-ß-D-Galactopyranosyl-D-Xylopyranose (Gaxilose) ermöglicht. Dieses mittels enzymatischer Synthese hergestellte Disaccharid wirkt als strukturelles Analogon der Lactose, dem physiologischen Substrat der intestinalen Lactase. Nach oraler Gabe wird die Gaxilose durch das Enzym der Darmschleimhaut zu Galactose und Xylose hydrolysiert und diese physiologischen Hydrolyseprodukte treten in das Blut über. Zwischen der im Urin nachweisbaren Xylose und dem Grad der intestinalen Lactaseaktivität besteht eine enge Korrelation, wie post mortem in tierexperimentellen Studien ermittelt wurde. Daher ermöglicht die Anwendung von Gaxilose die In-vivo-Bestimmung der Aktivität dieses Enzyms.

Entscheidend für die Einstufung der Patienten mithilfe dieses diagnostischen Tests als Patienten mit Normolactasie oder mit Hypolactasie ist folgender Wert:

Patienten mit einer im 5-Stunden-Sammelurin ausgeschiedenen Gesamtmenge von ≥37,87 mg Xylose gelten als Patienten mit Normolactasie. Liegt die Menge der ausgeschiedenen Xylose unter diesem Wert, gelten sie als Patienten mit Hypolactasie.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Gabe wird Gaxilose durch die Lactase in der Darmschleimhaut zu Galactose und Xylose hydrolysiert und diese physiologischen Reaktionsprodukte treten in das Blut über.

Resorption

Gaxilose wird, wie bereits beschrieben, nicht durch die Darmschleimhaut resorbiert. Diese Substanz wird von der intestinalen Lactase zu ihren Monosaccharidbestandteilen Galactose und Xylose hydrolysiert, die von der Darmschleimhaut resorbiert werden und in das Blut übertreten. Einer dieser Bestandteile, die Xylose, wird mit dem Urin ausgeschieden.

Verteilung

Das Produkt wird durch die intestinale Lactase zu Galactose und Xylose hydrolysiert, die nach der Resorption in den Blutstrom gelangen und normalen physiologischen Stoffwechselvorgängen unterliegen. Galactose wird in der Leber zu Glucose umgewandelt und Xylose wird teilweise endogen metabolisiert. Dies betrifft etwa 50% der aufgenommenen Xylose, unabhängig von Dosis und Alter, wie tierexperimentell nachgewiesen wurde. Der Rest erscheint im Blut und wird letztendlich mit dem Urin ausgeschieden. Das nicht hydrolysierte Disaccharid wird über den Darm eliminiert.

Biotransformation

Zur Beurteilung der Metabolisierungsrate der Gaxilose und des Ausmaßes, in dem die gebildete Xylose metabolisiert wird, war es zunächst erforderlich, die Assimilation der Xylose bei Ratten im Alter von 15, 18 und 30 Tagen zu untersuchen, um den Anteil dieses Monosaccharids zu ermitteln, der im Urin wiedergefunden wird. Es wurde beobachtet, dass etwa 48% der verabreichten Xylose mit dem Urin ausgeschieden werden.

Eine klinische Studie mit 12 gesunden Probanden, die 113, 225, 450, 900, 2700 und 5400 mg Gaxilose bzw. Placebo erhielten, ergab eindeutig, dass die Einnahme von Gaxilose dosisabhängig von dem Auftreten von Xylose in Blut und Urin gefolgt war. Das beweist, dass das synthetische Disaccharid beim Menschen in vivoein Substrat der intestinalen Lactaseaktivität ist und dass es zur nicht invasiven Beurteilung dieser enzymatischen Aktivität verwendet werden kann. Die zur zuverlässigen Bestimmung der Xylose im Urin erforderliche Mindestdosis von Gaxilose, mit der gewährleistet wird, dass eine ausreichende Menge Xylose ausgeschieden wird, betrug 450 mg.

Elimination

Xylose wird passiv im Dünndarm resorbiert. Ein Teil davon wird metabolisiert, wie oben beschrieben, der Rest wird mit dem Urin ausgeschieden.

Einschränkung der Nieren-/Leberfunktion

Die Pharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion wurde nicht ermittelt.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei den Untersuchungen mit verschiedenen Dosen an Tieren wurde selbst in hohen Dosen keine Toxizität festgestellt. Die LD 50 betrug bei Ratten und Mäusen sowohl nach oraler als auch nach intravenöser Gabe mehr als 4000 mg/kg.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Keine.

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

1 Jahr.

Nach Rekonstitution ist die Lösung unmittelbar einzunehmen.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Den Beutel im Umkarton aufbewahren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packung mit einem Beutel zur einmaligen Anwendung.

Die Beutel bestehen aus einer PVC-Folie und einer Alu/Surlyn/Opaline-Folie und enthalten 450 mg Gaxilose.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Den gesamten Inhalt des Beutels sorgfältig in etwa 100 ml Wasser auflösen. Es ergibt sich eine klare und farblose Lösung. Der Patient muss diese Lösung sofort trinken und die Zeit der Einnahme muss aufgezeichnet werden. Der gesamte Urin von 0 bis 5 Stunden wird gesammelt.

Die Messung der Xylose-Menge in dem 5-Stunden-Sammelurin sollte mit der unten beschriebenen validierten Phloroglucinol-Methode erfolgen. Patienten mit einer im 5-Stunden-Sammelurin ausgeschiedenen Gesamtmenge von ≥37,87 mg Xylose gelten als Patienten mit Normolactasie. Liegt die Menge der ausgeschiedenen Xylose unter diesem Wert, gelten sie als Patienten mit Hypolactasie.

Nicht verwendetes Arzneimitteloder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Analyse der Proben und Spezifikation der Assays für Laboratorien

Die Bestimmung der Xylose sollte mit der Phloroglucinol-Methode erfolgen. Sie besteht aus der spektrophotometrischen Bestimmung einer Farbsubstanz, die zwischen dem Reagenz Phloroglucinol (1,3,5-OH-Benzen) und Furfural gebildet wird, dem Reaktionsprodukt der Xylose in einem stark sauren Medium.

Nachstehend finden Sie ein validiertes Protokoll für die Bestimmung der Xylose in Urinproben von Patienten, die LacTEST erhielten, sowie Empfehlungen für die Behandlung und Aufbewahrung der Proben.

Xylose-Bestimmungsprotokoll

Herstellung:
a) einer 6,66 mM Xyloselösung (100 mg/dl) in Reinstwasser. Aus dieser Lösung wird eine 0,66 mM Lösung (10 mg/dl) hergestellt, die für die Kalibrierungskurven verwendet wird.

b) eines Farbreagenz mit Phloroglucinol.

• 0,5 g Phloroglucinol

• 100 ml Eisessig

• 10 ml Salzsäure

Die resultierende Mischung reicht für die Verarbeitung von 50 Proben (50 Röhrchen) und muss vor ihrer Verwendung frisch zubereitet werden. Nach der Zubereitung darf die Reaktionsmischung nicht länger als 5 Stunden verwendet werden.

c) einer Xylose-Standardkurve im Bereich von 0,0125 bis 0,5 mg/dl (0,25 bis 10 µg).

Die Standardkurve wird sowohl in mg/dl als auch in µgXylose angegeben, da der Xylosewert im Urin als Gesamtmenge in mg, bezogen auf das von dem jeweiligen Probanden gesammelte Urinvolumen, ausgedrückt wird. Die Mengeneinheiten werden verwendet, weil der Urinbefund als Gesamtmenge der im Urin vorhandenen Xylose angegeben wird. Die Standard-Xyloselösung muss an dem Tag der Xylosemessung frisch zubereitet werden. Nach der Zubereitung der Standardlösung muss diese innerhalb von 5 Stunden verwendet werden.

Xylose-Standardkurve Proben

Xylose, mg/dl Xylose, µg	0 0,0125 0,025 0,05 0,1 0,2 0,4 0,5 0 0,25 0,5 1 2 4 8 10
Xylose, 10 mg/dl (µl)	- 2,5 5 10 20 40 80 100	- - - -
Urin (µl)	- - - - - - - -	25 50 75 100
Reinstwasser (µl)	100 97,5 95 90 80 60 20 -	75 50 25 0
Phlorogl.-Reagenz (ml)	1 ,9 ml

• Es werden säure- und hitzebeständige 10-ml-Polypropylenröhrchen verwendet, die mit den Proben befüllt werden. Mit den oben angegebenen Xylosemengen wird eine Xylose-Standardkurve erstellt.

• Jedem Röhrchen wird das Phloroglucinol-Reagenz bis zur Erreichung eines Volumens von 2 ml hinzugefügt.

• Die Röhrchen werden für genau 4 Minuten in einem Wasserbad bei 100 °C inkubiert und dann in Wasser abgekühlt.

• Die Absorption bei 554 nm wird unmittelbar nach dem Abkühlen der Reaktionslösung in einem Kolorimeter oder Spektralphotometer gemessen.

• Das Spektralphotometer wird vor dem Ablesen der Standardlösungen und Proben mit einem Blindreagenz, das Wasser und das Phloroglucinol-Reagenz enthält, auf Nullabsorption eingestellt. Dieses “Blindreagenz” wird zusammen mit den anderen Proben erhitzt und abgekühlt.

• Berechnung: Die Konzentration der Xylose im Urin wird durch Extrapolation der Werte aus der Kalibrierungskurve berechnet. Zur Berechnung der Gesamtmenge der Xylose in dem 5-Stunden-Sammelurin muss das Gesamtvolumen des Sammelurins während der 5 Stunden nach der Einnahme des Produkts aufgezeichnet werden.

Normalwerte bei Erwachsenen

Test	Xylose im Urin (mg)
LacTEST	≥ 37,87

Werte unter 37,87 mg bedeuten eine Hypolactasie.

Hinweis:

Die Aufbewahrung der Urinproben sollte unter folgenden Bedingungen erfolgen:

Bezüglich der verwendeten Lösungen und verarbeiteten Urinproben sind die folgenden Aspekte zu berücksichtigen:

Validierung der Methode zur Messung von Xylose im Urin

Kalibrierungskurvenbereich:	0,0125 bis 0,5 mg/dl (0,25 bis 10 µg)
Linearität:	y = 1,2225x + 0,0095 r2 > 0,9997
Sensitivität:	Die Quantifizierungsgrenze für die Urin- und Serumproben liegt bei 0,0125 mg/dl.
Reproduzierbarkeit:	Die Variationskoeffizienten (CVs) zwischen verschiedenen Proben dürfen nicht größer als 15% sein.
Genauigkeit:	Die Variationskoeffizienten (CVs) zwischen verschiedenen Proben dürfen nicht größer als 15% sein.
Messfehler:	0,48‑6,45%

FZ 7. Inhaber der Zulassung

VENTER PHARMA S.L.

Almagro 1, 1º derecha

28010 Madrid

Spanien

Tel.: +34 91 4467897

Fax: +34 91 7021018

Mitvertrieb

Trommsdorff GmbH & Co. KG

Trommsdorffstr. 2-6

52477 Alsdorf

Deutschland

Tel.: 02404 5533-01

Fax: 02404 553-208

E-mail: trommsdorff@trommsdorff.de

F5 8. Zulassungsnummer

83665.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Dieses Arzneimittel enthält einen Stoff, dessen Wirkung in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist.