FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Latanoprost Cipla 50 Mikrogramm/ml Augentropfen, Lösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Milliliter (ml) Augentropfen, Lösung enthält 50 Mikrogramm Latanoprost.

1 Tropfen enthält ca. 1,5 Mikrogramm Latanoprost

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Benzalkoniumchlorid 0,02 % w/V (0,21 mg/ml) ist als Konservierungsmittel enthalten. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Augentropfen, Lösung

Klare, praktisch partikelfreie farblose Lösung in 5 ml FFS-Fläschchen. pH: 6,40 - 7,00

Osmolalität: 240 - 300 mOsmol/kg

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Latanoprost in indiziert zur Senkung von erhöhtem Augeninnendruck

•    bei Patienten mit Offenwinkelglaukom und bei okulärer Hypertension.

•    bei pädiatrischen Patienten mit erhöhtem Augeninnendruck und pädiatrischem Glaukom.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung Dosierung

Empfohlene Dosierung bei Erwachsenen (einschließlich älteren Patienten):

Die empfohlene Dosierung beträgt ein Tropfen einmal täglich in das/die betroffene(n) Auge(n). Eine optimale Wirkung wird erreicht, wenn Latanoprost-Augentropfen am Abend verabreicht werden.

Latanoprost Augentropfen sollten nicht öfter als einmal täglich angewendet werden, da gezeigt wurde, dass eine häufigere Anwendung die Wirksamkeit zur Senkung des Augeninnendrucks verringert.

Wird eine Anwendung vergessen, ist die Behandlung mit der nächsten planmäßigen Dosis fortzusetzen.

Um eine eventuelle systemische Resorption zu minimieren, wird wie bei allen Augentropfen empfohlen, den Tränensack unter dem inneren Augenwinkel eine Minute lang zu komprimieren (punktueller Verschluss). Dies sollte unmittelbar nach jeder Instillation erfolgen.

Kontaktlinsen sollten vor dem Einträufeln der Augentropfen herausgenommen werden und erst nach 15 Minuten wieder eingesetzt werden.

Wenn mehr als ein topisches Arzneimittel am Auge angewendet wird, sollten die Arzneimittel in einem Abstand von mindestens fünf Minuten verabreicht werden.

Kinder und Jugendliche

Latanoprost-Augentropfen können bei Kindern genauso dosiert werden wie bei Erwachsenen. Für Frühgeborene (Gestationsalter unter 36 Wochen) liegen keine Daten vor. Für die Altersgruppe unter einem 1 Jahr (4 Patienten) liegen nur sehr begrenzt Daten vor (siehe Abschnitt 5.1).

4.3    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Latanoprost Augentropfen können durch Erhöhung des braunen Pigmentanteils der Iris die Augenfarbe langsam verändern. Die Patienten sollten vor Behandlungsbeginn über mögliche dauerhafte Veränderungen ihrer Augenfarbe informiert werden. Eine einseitige Behandlung kann zu einer bleibenden Heterochromie führen.

Diese Veränderung der Augenfarbe wurde vorwiegend bei Patienten mit gemischtfarbiger Iris, d. h. mit blau-brauner, grau-brauner, gelb-brauner oder grün-brauner Iris beobachtet. In Studien zu Latanoprost setzte diese Veränderung im Allgemeinen innerhalb der ersten 8 Behandlungsmonate ein, selten wurde sie im zweiten oder dritten Jahr beobachtet und überhaupt nicht nach dem vierten Behandlungsjahr. Die Progressionsrate einer Irispigmentierung verringert sich im Laufe der Zeit und ist bis zum fünften Jahr stabil. Die Auswirkungen einer erhöhten Pigmentierung über das fünfte Jahr hinaus wurden nicht untersucht. In einer offenen Verträglichkeitsstudie zu Latanoprost über 5 Jahre entwickelten 33 % der Patienten eine Irispigmentierung (siehe Abschnitt 4.8). Die Veränderung der Irisfarbe ist in den meisten Fällen geringfügig und wird klinisch oft nicht wahrgenommen. Die Inzidenz bei Patienten mit gemischtfarbiger Iris lag zwischen 7 und 85 %, wobei die höchste Inzidenz bei Patienten mit gelb-brauner Iris beobachtet wurde. Bei Patienten mit homogen blauen Augen wurden keine, und bei Patienten mit homogen grauen, grünen oder braunen Augen nur selten Veränderungen beobachtet.

Die Veränderung der Augenfarbe wird durch einen erhöhten Melanin-Gehalt in den stromalen Melanozyten der Iris verursacht, die Anzahl der Melanozyten selbst nimmt nicht zu.

Die braune Pigmentierung breitet sich typischerweise konzentrisch um die Pupille gegen die Peripherie der betroffenen Augen aus; es können aber auch die ganze Iris oder Teile davon bräunlicher werden. Nach Absetzen der Behandlung wurde keine weitere Zunahme an braunem Irispigment beobachtet. Bisher war sie in klinischen Studien weder von anderen Symptomen noch von pathologischen Veränderungen begleitet.

Weder Naevi noch Sommersprossen der Iris wurden durch die Behandlung beeinflusst. In klinischen Studien wurde bisher keine Pigment-Akkumulation im Trabekelwerk oder an anderen Stellen in der Vorderkammer des Auges beobachtet. Die 5-jährige klinische Erfahrung zeigte bisher keine negativen klinischen Folgen der vermehrten Irispigmentierung und die Behandlung mit Latanoprost Augentropfen kann auch bei Auftreten einer Irispigmentierung fortgesetzt werden. Die Patienten sollten jedoch regelmäßig untersucht werden und die Behandlung mit Latanoprost gegebenenfalls abgesetzt werden, wenn die klinische Situation dies rechtfertigt.

Bei chronischem Engwinkelglaukom, bei pseudophaken Patienten mit Offenwinkelglaukom und bei Pigmentglaukom sind die Erfahrungen mit Latanoprost begrenzt. Es gibt keine Erfahrungen mit Latanoprost bei entzündlichen und neovaskulären Glaukomen, bei entzündlichen Augenerkrankungen oder bei kongenitalem Glaukom. Latanoprost Augentropfen haben keine oder nur geringe Wirkung auf die Pupille, allerdings gibt es keine Erfahrungen bei akuten Anfällen eines Engwinkelglaukoms. Latanoprost Augentropfen sollten daher bei diesen Erkrankungen bis zum Vorliegen weiterer Untersuchungsergebnisse nur mit Vorsicht angewendet werden.

Zum perioperativen Einsatz von Latanoprost in der Kataraktchirurgie liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Latanoprost Augentropfen sind bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden.

Bei Patienten mit Herpes-Keratitis in der Vorgeschichte sollten Latanoprost Augentropfen mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Im Falle einer aktiven Herpes-simplex-Keratitis und bei Patienten mit rezidivierender Herpes-Keratitis im Zusammenhang mit Prostaglandin-Analoga sollte Latanoprost vermieden werden.

Über Makulaödeme wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.8), vorwiegend bei aphaken Patienten, bei pseudophaken Patienten mit gerissener Hinterkapsel oder mit Vorderkammer-Linse oder bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für das Auftreten eines zystoiden Makulaödems (z. B. diabetische Retinopathie oder Netzhautvenenthrombosen). Bei aphaken Patienten, bei pseudophaken Patienten mit gerissener Hinterkapsel oder mit Vorderkammerlinse oder bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für das Auftreten eines zystoiden Makulaödems sollten Latanoprost Augentropfen mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für das Auftreten einer Iritis/Uveitis können Latanoprost Augentropfen mit Vorsicht angewendet werden.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit Asthma vor, jedoch wurde nach Markteinführung in einigen Fällen über Verstärkung von bestehendem Asthma und/oder Atemnot berichtet. Daher sollten Asthma-Patienten mit Vorsicht behandelt werden, bis genügend Erfahrungen vorliegen (siehe auch Abschnitt 4.8).

Eine periorbitale Entfärbung der Haut wurde vorwiegend bei Patienten japanischer Herkunft beobachtet. Die bislang vorliegenden Erkenntnisse zeigen, dass die periorbitale Entfärbung der Haut nicht dauerhaft ist und in einigen Fällen auch unter Fortführung der Behandlung mit Latanoprost reversibel war.

Durch Latanoprost können sich allmählich die Wimpern und Flaumhaare am behandelten Auge und in dessen Umgebung verändern. Es kann zu Veränderungen wie längeren, dickeren oder mehr Wimpern oder Haaren sowie deren verstärkter Pigmentierung kommen und das Wachstum der Wimpern kann fehlgerichtet sein. Derartige Veränderungen an den Wimpern sind nach Absetzen der Behandlung reversibel.

Latanoprost Augentropfen enthalten Benzalkoniumchlorid, das häufig als Konservierungsmittel in ophthalmologischen Produkten verwendet wird. Es wurde berichtet, dass Benzalkoniumchlorid punktförmige und/oder toxische ulzerative Keratopathien verursacht; es kann Irritationen am Auge verursachen und es ist bekannt, dass es weiche Kontaktlinsen verfärbt. Der Kontakt mit weichen Kontaktlinsen ist zu vermeiden. Kontaktlinsen können Benzalkoniumchlorid absorbieren und sind daher vor dem Einträufeln von Latanoprost Augentropfen herauszunehmen, sie können nach 15 Minuten wieder eingesetzt werden

Patienten mit trockenem Auge oder Hornhautschäden sollten bei häufiger oder längerer Anwendung von Latanoprost Augentropfen sorgfältig überwacht werden. (siehe auch Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Für die Altersgruppe unter einem 1 Jahr (4 Patienten) liegen nur sehr begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit vor (siehe Abschnitt 5.1). Für Frühgeborene (Gestationsalter unter 36 Wochen) liegen keine Daten vor.

Für Kinder im Alter von 0 bis unter 3 Jahre, die überwiegend an PCG (primär kongenitalem Glaukom) leiden, stellt die chirurgische Therapie (z. B. Trabekulotomie/Goniotomie) nach wie vor die Erstlinien-Therapie dar.

Die Langzeitverträglichkeit bei Kindern wurde noch nicht nachgewiesen.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Abschließende Erfahrungen zur Wechselwirkung mit anderen Mitteln liegen nicht vor.

Es gibt Berichte über paradoxe Erhöhungen des Augeninnendrucks nach gleichzeitiger Anwendung von zwei Prostaglandin-Analoga am Auge. Daher wird die Anwendung von zwei oder mehreren Prostaglandinen, Prostaglandin-Analoga oder Prostaglandin-Derivaten nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Über die Unbedenklichkeit dieses Arzneimittels bei der Anwendung während der Schwangerschaft beim Menschen liegen bisher noch keine Erkenntnisse vor. Die pharmakologischen Wirkungen des Arzneimittels stellen eine potentielle Gefahr für den Verlauf der Schwangerschaft, das ungeborene Kind oder das Neugeborene dar. Aus diesem Grund dürfen Latanoprost Augentropfen nicht während der Schwangerschaft verwendet werden.

Stillzeit

Latanoprost und seine Metaboliten können in die Muttermilch ausgeschieden werden. Daher dürfen Latanoprost Augentropfen nicht von stillenden Frauen angewendet werden oder es sollte abgestillt werden.

Fertilität

Im Tierversuch wurden keine Auswirkungen von Latanoprost auf die männliche oder weibliche Fertilität gefunden (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Instillation der Augentropfen kann vorübergehend zu verschwommenem Sehen führen. Bis diese Symptome abgeklungen sind, sollten die Patienten nicht fahren oder Maschinen bedienen.

4.8    Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Mehrzahl der Nebenwirkungen betrifft die Augen. In einer offenen Verträglichkeitsstudie zu Latanoprost über 5 Jahre entwickelten 33 % der Patienten eine Irispigmentierung (siehe Abschnitt 4.4). Weitere Nebenwirkungen am Auge sind im Allgemeinen von vorübergehender Dauer und treten während der Applikation auf.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig (>1/10), Häufig (>1/100 bis <1/10), Gelegentlich (>1/1000 bis <1/100), Selten (>1/10.000 bis <1/1000), Sehr selten (<1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und	Nicht bekannt	Herpes-simplex-Keratitis
parasitäre

Erkrankungen
Erkrankungen des Nervensystems	Nicht bekannt	Kopfschmerz, Schwindel
Augenerkrankungen	Sehr häufig:	Verstärkte Irispigmentierung; leichte bis mittelschwere Bindehauthyperämie; Augenreizung (Brennen, Sandgefühl, Jucken, Stechen und Fremdkörpergefühl); Veränderungen der Wimpern und Flaumhaare (länger, dicker, verstärkte Pigmentierung und höhere Anzahl) (vor allem bei Patienten japanischer Herkunft).
	Häufig:	Vorübergehende, meist symptomfreie, punktförmige Erosionen des Hornhautepithels; Blepharitis; Schmerzgefühl im Auge; Photophobie.
	Gelegentlich:	Lidödem: trockenes Auge; Keratitis; verschwommenes Sehen; Konjunktivitis.
	Selten:	Iritis/Uveitis (meistens bei Patienten mit begleitenden Risikofaktoren), Makulaödem, symptomatisches Hornhautödem und -erosionen; periorbitales Ödem, fehlgerichtete Wimpern, die in einigen Fällen Augenirritationen hervorrufen, Bildung einer zweiten Reihe von Wimpernhärchen aus den Meibom-Drüsen (Distichiasis).
	Sehr selten	Periorbitale Veränderungen sowie Veränderungen des Augenlids, die zu einer Vertiefung des Lidsulkus führten.
	Nicht bekannt	Zyste der Iris.
Herzerkrankungen:	Sehr selten:	Instabile Angina pectoris
	Nicht bekannt	Palpitationen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumes und Mediastinums	Selten:	Asthma, Verstärkung von bestehendem Asthma und Atemnot.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:	Gelegentlich:	Hautausschlag
	Selten:	Lokal begrenzte Hautreaktionen auf den Augenlidern, Dunkelfärbung der Lidhaut.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Nicht bekannt	Myalgie, Arthralgie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr selten:	Schmerzen im Brustbereich.

Sehr selten wurden Fälle von Homhautkalzifizierungen unter der Therapie mit phosphathaltigen Augentropfen bei Patienten mit ausgeprägten Hornhautdefekten berichtet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Keine Angaben.

Kinder und Jugendliche

In zwei klinischen Kurzzeitstudien (< 12 Wochen) bei 93 Kindern (25 bzw. 68 Kinder) war das Sicherheitsprofil ähnlich dem von Erwachsenen. Es wurden keine neuen Nebenwirkungen beobachtet. In den einzelnen pädiatrischen Untergruppen waren die Kurzzeit-Sicherheitsprofile ebenfalls vergleichbar (siehe Abschnitt 5.1). Bei den Nebenwirkungen, die bei Kindern häufiger als bei Erwachsenen beobachtet wurden, handelte es sich um Nasopharyngitis und Fieber.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Abgesehen von einer Augenreizung und konjunktivalen Hyperämie sind nach Überdosierung von Latanoprost Augentropfen keine weiteren Nebenwirkungen am Auge bekannt.

Sollten Latanoprost Augentropfen versehentlich verschluckt werden, können folgende Informationen von Nutzen sein: Die Flasche enthält 125 Mikrogramm Latanoprost. Mehr als 90 % werden während der ersten Leberpassage metabolisiert. Eine intravenöse Infusion von 3 Mikrogramm/kg verursachte bei gesunden Probanden keine Symptome. Eine Dosis von 5,5 - 10 Mikrogramm/kg verursachte jedoch Übelkeit, Bauchschmerzen, Schwindelgefühl, Müdigkeit, Hitzewallungen und Schwitzen. Affen wurde Latanoprost intravenös in Dosen bis zu 500 Mikrogramm/kg infundiert, ohne dass ausgeprägte Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System beobachtet wurden.

Die intravenöse Verabreichung von Latanoprost an Affen wurde mit vorübergehender Bronchokonstriktion in Verbindung gebracht. Dagegen wurde bei Patienten mit mittelschwerem Asthma bronchiale durch topische Applikation von Latanoprost am Auge in einer Dosis in Höhe des Siebenfachen der klinischen Latanoprost-Dosis keine Bronchokonstriktion ausgelöst.

Eine Überdosierung von Latanoprost sollte symptomatisch behandelt werden.

5.    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Glaukommittel und Miotika, Prostaglandin-Analoga ATC-Code: S01EE01

Der Wirkstoff Latanoprost, ein Prostaglandin F2a-Analogum, ist ein selektiver prostanoider FP-Rezeptor-Agonist, der den Augeninnendruck durch Erhöhung des Kammerwasserabflusses senkt. Die Senkung des Augeninnendrucks beginnt beim Menschen etwa 3 - 4 Stunden nach der Verabreichung und erreicht die maximale Wirkung nach 8 - 12 Stunden. Die Verminderung des Augeninnendrucks wird für mindestens 24 Stunden aufrechterhalten.

Studien an Tieren und Menschen zeigten, dass der Hauptwirkmechanismus ein gesteigerter uveoskleraler Abfluss ist, auch wenn beim Menschen eine gewisse Abflusserleichterung (Abnahme des Abflusswiderstands) beschrieben wurde.

Zulassungsrelevante Studien haben gezeigt, dass Latanoprost als Monotherapie wirksam ist. Zusätzlich wurden klinische Studien zu Kombinationstherapien durchgeführt. Diese umfassten

Studien, die zeigen, dass Latanoprost in Kombination mit Beta-Adrenozeptor-Antagonisten (Timolol) wirksam ist. Kurzzeit-Studien (1 oder 2 Wochen) deuten darauf hin, dass die Wirkung bei Kombination von Latanoprost mit Sympathomimetika (Dipivefrin) und oralen Carboanhydrasehemmern (Acetazolamid) additiv und bei Kombination mit Parasympathomimetika (Pilocarpin) zumindest teilweise additiv ist.

Klinische Studien haben gezeigt, dass Latanoprost die Kammerwasserproduktion nicht signifikant beeinflusst. Für Latanoprost konnte kein Einfluss auf die Blut-Kammerwasser-Schranke festgestellt werden.

In Studien mit Affen hatte Latanoprost in klinischen Dosen keinen oder nur einen vernachlässigbaren Einfluss auf die intraokulare Blutzirkulation. Allerdings kann während einer topischen Behandlung eine leichte bis mäßige Hyperämie der Bindehaut oder Episklera des Auges auftreten.

Mittels Fluoreszein-Angiographie konnte gezeigt werden, dass eine chronische Behandlung mit Latanoprost an Affenaugen, bei denen eine extrakapsuläre Linsenextraktion vorgenommen worden war, keinen Einfluss auf die Blutgefäße der Netzhaut hatte.

Während einer Kurzzeit-Therapie verursachte Latanoprost bei menschlichen Augen keinen Fluoreszeinaustritt in den hinteren Bereich von pseudophaken Augen.

In klinischen Dosierungen wurde gezeigt, dass Latanoprost keine relevante pharmakologische Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System oder die Atemwege hat.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit von Latanoprost Augentropfen bei pädiatrischen Patienten bis einschließlich 18 Jahre wurde in einer zwölfwöchigen doppelblinden klinischen Studie mit Latanoprost im Vergleich zu Timolol bei 107 Patienten mit okulärer Hypertension und pädiatrischem Glaukom nachgewiesen. Frühgeborene mussten hierbei ein Gestationsalter von mindestens 36 Wochen aufweisen. Die Patienten erhielten entweder einmal täglich 0,005 % Latanoprost oder zweimal täglich 0,5 % Timolol (bzw. optional 0,25 % bei Kindern unter 3 Jahren). Die durchschnittliche Senkung des Augeninnendrucks in Woche 12 der Studie gegenüber dem Ausgangswert galt als primärer Wirksamkeitsendpunkt. Die durchschnittliche Senkung des Augeninnendrucks war in der Latanoprost- und der Timolol-Gruppe ähnlich. In allen untersuchten Altersgruppen (0 bis unter 3 Jahre, 3 bis unter 12 Jahre und 12 bis 18 Jahre) war die durchschnittliche Senkung des Augeninnendrucks in Woche 12 in der Latanoprost-Gruppe ähnlich der in der Timolol-Gruppe. Die Wirksamkeitsdaten in der Altersgruppe von 0 bis unter 3 Jahre basieren auf 13 Latanoprost-Patienten, und bei den vier Patienten, die in der klinischen Studie bei pädiatrischen Patienten die Altersgruppe von 0 bis unter 1 Jahr repräsentierten, war keine relevante Wirksamkeit zu verzeichnen. Für Frühgeborene (Gestationsalter unter 36 Wochen) liegen keine Daten vor.

In der Untergruppe mit primär kongenitalem/pädiatrischem Glaukom (PCG) war die Senkung des Augeninnendrucks in der Latanoprost-Gruppe ähnlich wie die in der Timolol-Gruppe. In der Non-PCG-Untergruppe (z. B. mit juvenilem Offenwinkelglaukom, aphakem Glaukom) zeigten sich ähnliche Ergebnisse wie in der Untergruppe mit primär kongenitalem/pädiatrischem Glaukom.

Die Auswirkungen auf den Augeninnendruck zeigten sich nach der ersten Behandlungswoche (siehe Abbildung) und hielten, wie bei den Erwachsenen auch, über den zwölfwöchigen Studienzeitraum an.

Tabelle: Senkung des Augeninnendrucks (mmHg) in Woche 13 nach Therapiegruppe und Eingangsdiagnose

	Latanoprost	Timolol
	N = 53	N = 54
Ausgangswert (SE)	27,3 (0,75)	27,8 (0,84)

Veränderung gegenüber dem durchschnittl. Ausgangswert in Woche 12* (SE)	-7,18 (0,81)		-5,72 (0,81)
^-Wert vs. Timolol	0,2056
	PCG N = 28	Non-PCG N = 25	PCG N = 26	Non-PCG N = 28
Durchschnittlicher Ausgangswert (SE)	26,5 (0,72)	28,2 (1,37)	26,3 (0,95)	29,1 (1,33)
Veränderung gegenüber dem durchschnittl. Ausgangswert in Woche 23* (SE)	-5,90 (0,98)	-8,66 (1,25)	-5,34 (1,02)	-6,02 (1,18)
^-Wert vs. Timolol	0,6957	0,1317

SE: Standardfehler.

* Adjustierte Schätzung auf Basis des Kovarianzanalyse-Modells (ANCOVA).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Latanoprost (MG 432.58) ist ein Isopropylester-Prodrug, das selbst inaktiv ist. Nach der Hydrolyse zur Säure wird Latanoprost biologisch aktiv.

Das Prodrug wird gut durch die Kornea aufgenommen, wobei sämtlicher ins Kammerwasser gelangende Wirkstoff während der Hornhautpassage hydrolysiert und damit aktiviert wird.

Studien am Menschen weisen darauf hin, dass die maximale Konzentration im Kammerwasser etwa zwei Stunden nach der topischen Applikation erreicht wird. Nach topischer Applikation im Affenauge wird Latanoprost primär im vorderen Augenabschnitt, in der Bindehaut und im Gewebe der Augenlider verteilt. Nur sehr kleine Mengen des Wirkstoffes erreichen den hinteren Augenabschnitt.

Es gibt praktisch keinen Stoffwechsel der Säure von Latanoprost im Auge. Der Hauptmetabolismus erfolgt in der Leber. Die Plasmahalbwertzeit beträgt beim Menschen 17 Minuten. Die Hauptmetaboliten, der 1,2-Dinor- und der 1,2,3,4-Tetranor-Metabolit, weisen beim Tier keine oder nur eine schwache biologische Aktivität auf und werden hauptsächlich über den Harn ausgeschieden.

Kinder und Jugendliche

Bei 22 Erwachsenen und 25 pädiatrischen Patienten (von 0 bis < 18 Jahre) mit erhöhtem Augeninnendruck und Glaukom wurde eine Open-label-Pharmakokinetikstudie zur Untersuchung der Plasmakonzentration von Latanoprostsäure durchgeführt. Alle Altersgruppen wurden über mindestens zwei Wochen mit einem Tropfen 0,005 % Latanoprost täglich in jedes Auge behandelt. Im Vergleich mit den Erwachsenen war die systemische Exposition mit Latanoprostsäure bei den 3 bis unter 12 Jahre alten Kindern um etwa das Zweifache höher und bei den Kindern unter 3 Jahren etwa sechsmal so hoch. Der breite Sicherheitsbereich für systemische Nebenwirkungen blieb jedoch erhalten (siehe Abschnitt 4.9). In allen Altersgruppen betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels fünf Minuten nach der Applikation. Die mediane Plasmahalbwertszeit war kurz (weniger als 20 Minuten), ähnlich bei den pädiatrischen und den erwachsenen Patienten, und führte bei Steady-State-Bedingungen zu keiner Kumulation von Latanoprostsäure im systemischen Kreislauf.

5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

Sowohl die okuläre als auch die systemische Toxizität von Latanoprost wurde an mehreren Tierarten untersucht. Im Allgemeinen wird Latanoprost gut vertragen. Zwischen der klinisch am

Auge verabreichten Dosis und systemischer Toxizität besteht ein Sicherheitsfaktor von mindestens 1000. Hohe Latanoprost-Dosen, die etwa dem 100-Fachen der klinischen Dosierung pro kg Körpergewicht entsprechen, verursachten, intravenös an nicht anästhesierte Affen verabreicht, eine Erhöhung der Atemfrequenz, die wahrscheinlich auf eine kurz andauernde Konstriktion der Bronchien zurückzuführen war. Aus Tierstudien ergibt sich kein Hinweis auf eine sensibilisierende Wirkung von Latanoprost.

Am Auge wurden in Kaninchen und Affen bei Dosen von bis zu 100 Mikrogramm/Auge/Tag keine toxischen Wirkungen beobachtet (die klinische Dosis beträgt etwa 1,5 Mikrogramm/Auge/Tag). Allerdings induzierte Latanoprost bei Affen eine verstärkte Pigmentierung der Iris.

Der Mechanismus, der der verstärkten Irispigmentierung zugrunde liegt, scheint eine erhöhte Melaninproduktion in den Melanozyten der Iris zu sein. Proliferative Veränderungen wurden nicht beobachtet. Die Veränderung der Irisfarbe kann dauerhaft sein.

In Untersuchungen zur chronischen Toxizität von Latanoprost am Auge haben Dosen von 6 Mikrogramm/Auge/Tag eine Erweiterung der Lidspalte verursacht. Dieser reversible Effekt trat bei Dosen oberhalb des klinischen Dosisniveaus auf. Er wurde bei Menschen nicht beobachtet.

Latanoprost zeigte negative Ergebnisse in Rückmutationstests in Bakterien, Genmutationstests am Mauslymphoma- und im Maus-Mikronukleustest. In vitro wurden an menschlichen Lymphozyten Chromosomenaberrationen beobachtet. Ähnliche Wirkungen wurden mit Prostaglandin F2a, einem natürlich auftretenden Prostaglandin, beobachtet, was auf einen klassenspezifischen Effekt hinweist.

Zusätzliche Mutagenitätsstudien an Ratten (unprogrammierte DNS-Synthese in vitro und in vivo) verliefen negativ und weisen darauf hin, dass Latanoprost keine mutagenen Eigenschaften besitzt. Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten waren negativ.

In Tierstudien wurde keinerlei Einfluss von Latanoprost auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Tiere beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Embryotoxizitätsstudien an Ratten ergaben keine embryotoxischen Wirkungen von Latanoprost bei intravenösen Dosierungen von 5, 50 und 250 Mikrogramm/kg/Tag. Allerdings induzierte Latanoprost bei Kaninchen in Dosen von 5 Mikrogramm/kg/Tag oder darüber embryoletale Effekte.

Die Dosis von 5 Mikrogramm/kg/Tag (etwa das 100-Fache der klinischen Dosis) bewirkte eine signifikante embryofötale Toxizität, die durch ein vermehrtes Auftreten von späten Resorptionen und Aborten sowie durch verminderte Geburtsgewichte gekennzeichnet war.

Teratogene Wirkungen wurden nicht beobachtet.

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid Benzalkoniumchlorid-Lösung Natriumdihydrogenphosphat 1 H₂O (E339)

Dinatriumhydrogenphosphat (E 339)

Wasser für Injektionszwecke

6.2    Inkompatibilitäten

In-vitro--Studien haben gezeigt, dass es bei Mischung von Thiomersal-haltigen Augentropfen mit Latanoprost zu einer Präzipitation kommt. Bei Anwendung derartiger Arzneimittel sollten die Augentropfen in einem Abstand von mindestens fünf Minuten verabreicht werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Vor dem ersten Öffnen: 2 Jahre

Nach dem ersten Öffnen des Behältnisses: 28 Tage

Flasche nach dem Öffnen: Nicht über 25 °C lagern.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 -8 °C).

Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Polyethylen-Flasche mit HDPE-Tropfapplikator und weißem undurchsichtigen HDPE-Schraubverschluss und originalitätssichernder LDPE-Versiegelung

Jede Flasche enthält 2,5 ml Augentropfen, Lösung, entsprechend ca. 80 Tropfen der Lösung. Packungsgrößen: 1 x 2,5 ml, 3 x 2,5 ml und 6 x 2,5 ml.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen

7. INHABER DER ZULASSUNG

Cipla Europe NV Uitbreidingstraat 80 2600 Antwerpen Belgien

8.    ZULASSUNGSNUMMER

91576.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

02/2016

10.    STAND DER INFORMATION

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig