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Latanoprost-Pos 50 Mikrogramm/Ml Augentropfen


FA Anlage


zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 80329.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben



Fachinformation


FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels


Latanoprost-POS 50 Mikrogramm/ml, Augentropfen


FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


1 ml Augentropfenlösung enthält 50 Mikrogramm Latanoprost.

1 Tropfen enthält ungefähr 1,5 Mikrogramm Latanoprost.


Sonstige Bestandteile: 1 ml Augentropfen enthält 0,2 mg Benzalkoniumchlorid.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


FE 3. Darreichungsform


Augentropfen, Lösung (Augentropfen).

Bei der Lösung handelt es sich um eine durchsichtige, farblose Flüssigkeit.

pH 6,2 bis 7,1

Osmolalität 240 bis 325 mosmol/kg


FG 4. Klinische Angaben


FH 4.1 Anwendungsgebiete


Senkung eines erhöhten Augeninnendrucks bei Patienten mit Offenwinkelglaukom und erhöhtem Augeninnendruck.


Senkung eines erhöhten Augeninnendrucks bei Kindern und Jugendlichen mit erhöhtem Augeninnendruck und juvenilem Glaukom.



FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Dosierung

Empfohlene Dosis für Erwachsene (einschließlich älterer Patienten):

Die empfohlene Therapie ist 1 x täglich 1 Tropfen in das betroffene Auge (oder die betroffenen Augen). Die optimale Wirkung wird erzielt, wenn Latanoprost-POS abends angewendet wird.


Latanoprost-POS sollte nicht öfter als 1 x täglich in der verordneten Dosis angewendet werden, da eine häufigere Anwendung die augeninnendrucksenkende Wirkung nachweislich abschwächt.

Wurde eine Dosis ausgelassen, so ist die Behandlung zum nächsten Zeitpunkt der Anwendung mit der gewohnten Dosis fortzusetzen.


Art der Anwendung

Wie bei allen Augentropfen wird empfohlen, am nasenseitigen Lidwinkel 1 Minute lang Druck auf den Tränensack auszuüben (punktueller Verschluss), um eine mögliche systemische Aufnahme zu minimieren. Dies sollte unmittelbar nach der Einträufelung jedes einzelnen Augentropfens erfolgen.


Kontaktlinsen müssen vor Anwendung der Augentropfen herausgenommen werden, können aber nach 15 Minuten wieder eingesetzt werden.


Wird mehr als ein topisches ophthalmologisches Arzneimittel angewendet, muss zwischen der Anwendung der einzelnen Arzneimittel ein zeitlicher Abstand von mindestens 5 Minuten eingehalten werden.


Kinder und Jugendliche:

Latanoprost-POS Augentropfen können bei Kindern und Jugendlichen in der gleichen Dosierung angewendet werden wie bei Erwachsenen. Für frühgeborene Säuglinge (Gestationsalter weniger als 36 Wochen) liegen keine Daten vor. Die Daten für die Altersgruppe der weniger als 1 Jahr alten Patienten (4 Patienten) sind von sehr begrenzter Aussagekraft (siehe Abschnitt 5.1).


FI 4.3 Gegenanzeigen


Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.


FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Latanoprost-POS kann infolge einer Zunahme von braunem Pigment in der Iris zu einer allmählichen Veränderung der Augenfarbe führen. Vor Einleitung einer Behandlung müssen die Patienten über die Möglichkeit einer bleibenden Veränderung der Augenfarbe aufgeklärt werden. Die einseitige Behandlung kann zu einer bleibenden Heterochromie führen.


Die beschriebenen Veränderungen der Augenfarbe wurden vor allem bei Patienten mit gemischtfarbigen Irides beobachtet, d. h. bei blaubraunen, graubraunen, gelbbraunen und grünbraunen Irides. In Studien zu Latanoprost traten diese Veränderungen für gewöhnlich innerhalb der ersten acht Monate der Behandlung ein, selten während des zweiten oder dritten Jahres einer Behandlung; nach dem vierten Behandlungsjahr wurden sie bisher noch nicht beobachtet. Die Schnelligkeit der fortschreitenden Irispigmentierung nimmt mit der Zeit ab und bleibt über einen Zeitraum von fünf Jahren stabil.

Der Effekt einer verstärkten Pigmentierung über einen Zeitraum von fünf Jahren hinaus wurde noch nicht untersucht. In einer offenen, fünfjährigen Studie zur Unbedenklichkeit von Latanoprost bildeten 33 % der Patienten eine Irispigmentierung aus (siehe Abschnitt 4.8). Die Veränderung der Irisfarbe ist in der Mehrheit der Fälle nur geringfügig und wird klinisch häufig gar nicht wahrgenommen. Die Inzidenz bei Patienten mit gemischtfarbigen Irides bewegt sich zwischen 7 % und 85 %, wobei die höchste Inzidenz bei gelbbraunen Irides anzutreffen ist. Bei Patienten mit homogen blauen Augen wurden keine Veränderungen beobachtet, bei Patienten mit homogen grauen, grünen oder brauen Augen kam es nur selten zu den beschriebenen Veränderungen.


Die Farbveränderung ist dabei auf eine Erhöhung des Melaningehalts in den Melanozyten des Stromas der Iris zurückzuführen und nicht auf eine Zunahme der Anzahl der Melanozyten. In der Regel breitet sich die Braunpigmentierung um die Pupille der betroffenen Augen herum konzentrisch in Richtung Peripherie aus, aber auch die gesamte Iris oder Teile davon können sich bräunlicher färben. Nach Absetzen der Behandlung wurde keine weitere Zunahme von braunem Irispigment beobachtet. In klinischen Studien zeigte sich bisher kein Zusammenhang mit Beschwerden oder pathologischen Veränderungen.

Die Behandlung wirkte sich weder auf die Naevi noch auf Sprenkelungen der Iris aus. In klinischen Studien wurde keine Akkumulation von Pigment im Trabekelwerk oder an sonstigen Lokalisationen der vorderen Augenkammer beobachtet. In fünfjähriger klinischer Praxis hat sich nicht gezeigt, dass die verstärkte Irispigmentierung negative klinische Folgeschäden nach sich zieht, daher kann die Anwendung von Latanoprost-POS im Falle einer Irispigmentierung fortgeführt werden. Die Patienten sollten jedoch regelmäßig überwacht werden. Eine Behandlung mit Latanoprost-POS kann abgebrochen werden, sollte die klinische Situation dies gebieten.


Es liegen nur eingeschränkte Erfahrungen mit Latanoprost-POS bei der Behandlung des chronischen Engwinkelglaukoms, bei der Behandlung des Offenwinkelglaukoms bei pseudophaken Patienten und bei der Behandlung des Pigmentglaukoms vor. Es gibt keine Erfahrungen mit Latanoprost-POS bei der Behandlung des entzündlichen und neovaskulären Glaukoms, bei der Behandlung entzündlicher Augenbeschwerden oder bei der Behandlung des kongenitalen Glaukoms. Latanoprost-POS hat keine oder nur geringfügige Effekte auf die Pupille, allerdings wurden noch keine Erfahrungen im Zusammenhang mit akuten Engwinkelglaukomanfällen gemacht. Aus diesem Grund wird empfohlen, Latanoprost-POS bei diesen Krankheitsbildern so lange nur mit Vorsicht einzusetzen, bis mehr Erfahrungen vorliegen.


Es liegen nur begrenzte Studiendaten zum Einsatz von Latanoprost-POS in der perioperativen Phase eines Katarakteingriffs vor. Latanoprost sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden.


Latanoprost-POS sollte bei Patienten mit Herpes-Keratitis in der Vorgeschichte mit Vorsicht eingesetzt werden. Bei Fällen von aktiver Herpes-simplex-Keratitis und bei Patienten mit rezidivierender Herpes-Keratitis darf Latanoprost-POS nicht eingesetzt werden, insbesondere nicht im Zusammenhang mit Prostaglandin-Analoga.


Vor allem bei aphaken Patienten, bei pseudophaken Patienten mit rupturierter hinterer Linsenkapsel oder Vorderkammerlinse, oder bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für ein zystoides Makulaödem (wie z. B. diabetische Retinopathie und Netzhautvenenverschluss) gab es Berichte über

Makulaödeme (siehe Abschnitt 4.8). Bei aphaken Patienten, bei pseudophaken Patienten mit rupturierter hinterer Linsenkammer oder Vorderkammerlinse und bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für ein zystoides Makulaödem sollte Latanoprost-POS daher nur mit Vorsicht angewendet werden.


Bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für eine Iritis/Uveitis darf Latanoprost-POS mit Vorsicht angewendet werden.


Für Patienten mit Asthma kann nur auf eingeschränkte Erfahrungen zurückgegriffen werden, allerdings wurde im Rahmen von Anwendungsbeobachtungen in einigen Fällen über eine Exazerbation eines bestehenden Asthmas und/oder einer bestehenden Dyspnoe berichtet.

Asthma-Patienten sollten daher mit Vorsicht behandelt werden, bis ausreichende Erfahrungen vorliegen (siehe auch Abschnitt 4.8.).


Es wurden periorbitale Hautverfärbungen beschrieben; in der Mehrheit der Fälle handelte es sich dabei um japanische Patienten. Die bisherigen Erfahrungen zeigen, dass diese periorbitalen Hautverfärbungen nicht von Dauer sind und sich in einigen Fällen unter fortgeführter Behandlung mit Latanoprost-POS sogar spontan zurückbildeten.


Latanoprost kann zu einer allmählichen Veränderung der Wimpern und der Vellushärchen des behandelten Auges und umgebender Regionen führen; zu diesen Veränderungen zählen eine Zunahme in Länge, Dicke, Pigmentierung und Anzahl der Härchen sowie ein fehlgerichtetes Wachstum der Wimpern. Veränderungen der Wimpern bildeten sich nach Absetzen der Behandlung zurück.


Dieses Arzneimittel enthält Benzalkoniumchlorid, das bei ophthalmologischen Arzneimitteln allgemein als Konservierungsmittel eingesetzt wird.Benzalkoniumchlorid verursacht Berichten zufolge punktförmige Keratopathien und/oder toxische ulzerative Keratopathien, kann zu Reizungen des Auges führen und zieht nachweislich eine Verfärbung weicher Kontaktlinsen nach sich. Bei häufiger oder langfristiger Anwendung von Latanoprost-POS bei Patienten mit trockenem Auge oder bei Krankheitsbildern, bei denen die Hornhaut betroffen ist, muss eine engmaschige Überwachung erfolgen. Kontaktlinsen können Benzalkoniumchlorid aufnehmen

Kontaktlinsen sind vor der Anwendung zu entfernen und frühestens 15 Minuten nach der Anwendung wieder einzusetzen (siehe Abschnitt 4.2).


Kinder und Jugendliche

Die Daten zu Wirksamkeit und Unbedenklichkeit für die Altersgruppe der Patienten bis Vollendung des 1. Lebensjahres (4 Patienten) sind nur von sehr geringer Aussagekraft (siehe Abschnitt 5.1). Für frühgeborene Säuglinge (Gestationsalter weniger als 36 Wochen) liegen keine Daten vor.

Bei Kindern, die jünger als 3 Jahre sind (0. bis < 3. Lebensjahr), bei denen ein PKG (primäres kongenitales Glaukom) im Vordergrund des Beschwerdebildes steht, bleibt die Chirurgie (d. h., Trabekulotomie/Goniotomie) die Therapie der ersten Wahl.

Die langfristige Unbedenklichkeit bei Kindern konnte noch nicht bestätigt werden.


FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Endgültige Daten zu Arzneimittelwechselwirkungen sind noch nicht verfügbar.


Es liegen Schilderungen einer paradoxen Erhöhung des Augeninnendrucks nach gleichzeitiger Anwendung von zwei Prostaglandin-Analoga zu augenheilkundlichen Zwecken vor. Daher wird die Anwendung von zwei oder mehr Prostaglandinen, Prostaglandin-Analoga oder Prostaglandin-Derivaten nicht empfohlen.


Kinder und Jugendliche

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.


FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Die Unbedenklichkeit dieses Arzneimittels für die Anwendung in der Schwangerschaft beim Menschen wurde nicht nachgewiesen. Es hat potenziell gefährliche pharmakologische Effekte auf den Schwangerschaftsverlauf, auf das Ungeborene und auf das Neugeborene. Daher darf Latanoprost-POS nicht während der Schwangerschaft angewendet werden.


Stillzeit

Latanoprost und seine Metaboliten können in die Muttermilch übertreten. Daher darf Latanoprost-POS stillenden Frauen entweder nicht verabreicht werden oder die behandelten Frauen müssen aufhören, zu stillen.


Fertilität

Latanoprost hat in Tierstudien keine Effekte auf die männliche oder weibliche Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).


FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Wie bei allen Augenheilmitteln kann die Anwendung von Augentropfen zu einer vorübergehenden Trübung des Sehens führen. Bis zur Wiederherstellung des normalen Sehvermögens dürfen die Patienten keine Fahrzeuge führen und keine Maschinen bedienen.


FJ 4.8 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen betreffen mehrheitlich das Auge. In einer offenen, fünfjährigen Studie zur Unbedenklichkeit von Latanoprost bildeten 33 % der Patienten eine Irispigmentierung aus (siehe Abschnitt 4.4). Sonstige ophthalmologische Nebenwirkungen sind in der Regel vorübergehender Natur und treten bei Anwendung der empfohlenen Dosis auf.


Nebenwirkungen werden nach der Häufigkeit ihres Auftretens in die folgenden Kategorien unterteilt: Sehr häufig ( 1/10), häufig ( 1/100 bis < 1/10), gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100), selten ( 1/10.0000 bis < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000). Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).


Infektionen und Infestationen

Nicht bekannt

Herpes-Keratitis

Erkrankungen des Nervensystems

Nicht bekannt

Kopfschmerzen, Schwindelgefühle

Augenerkrankungen

Sehr häufig

Verstärkte Irispigmentierung; leichte bis mäßige Hyperämie der Konjunktiven, Reizungen des Auges (Brennen, Sandkorngefühl, Jucken, Stechen und Fremdkörpergefühl); Veränderungen der Wimpern und der Vellushärchen (Zunahme in Länge, Dicke, Pigmentierung und Anzahl) (überwiegende Mehrzahl der Berichte stammen von japanischen Patienten)

Häufig

Vorübergehende punktförmige meist symptomlos Epithelläsionen, Blepharitis, Augenschmerzen

Gelegentlich

Ödem des Augenlids: trockenes Auge; Keratitis; Verschwommensehen; Konjunktivitis

Selten

Iritis/Uveitis (Berichte stammen mehrheitlich von Patienten mit gleichzeitig vorhandenen prädisponierenden Faktoren); Makulaödem; symptomatische Ödeme und Erosionen der Hornhaut; periorbitales Ödem; fehlgestellte Wimpern, die gelegentlich zu Augenreizungen führen; Ausbildung einer zusätzlichen Wimpernreihe an der Öffnung der Meibom-Drüsen (Distichiasis)

Nicht bekannt

Iriszysten

Herzerkrankungen

Sehr selten

Verschlimmerung einer Angina pectoris bei Patienten mit bestehender Vorerkrankung

Nicht bekannt

Herzklopfen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Selten

Asthma, Exazerbationen eines bestehenden Asthmas und Dyspnoe

Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich

Hautausschlag

Selten

Umschriebene Hautreaktionen auf dem Augenlid; Dunkelfärbung der Haut der Palpebrae

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Nicht bekannt

Myalgie, Arthralgie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr selten

Brustschmerzen


Kinder und Jugendliche

In zwei kleinen klinischen Studien (≤ 12 Wochen) mit 93 (25 und 68) pädiatrischen Patienten entsprach das Unbedenklichkeitsprofil dem von erwachsenen Patienten und es wurden keine neuen Nebenwirkungen identifiziert. Die kurzfristigen Unbedenklichkeitsprofile in den verschiedenen pädiatrischen Subsets waren ebenfalls vergleichbar (siehe Abschnitt 5.1). Zu den Nebenwirkungen, die bei Kindern und Jugendlichen häufiger beobachtet wurden als bei Erwachsenen zählten Nasopharyngitis und Pyrexie.



FO 4.9 Überdosierung

Abgesehen von Reizungen des Auges und einer Hyperämie der Konjunktiven wurden bei einer
Überdosierung von Latanoprost-POS keine sonstigen das Auge betreffenden Nebenwirkungen beobachtet.


Sollte Latanoprost-POS versehentlich verschluckt worden sein, könnten die folgenden Informationen von Nutzen sein: Eine Flasche enthält 125 Mikrogramm Latanoprost. Mehr als 90 % des Arzneimittels wird während der ersten Leberpassage verstoffwechselt. Die intravenöse Infusion von 3 Mikrogramm/kg bei gesunden Freiwilligen rief keinerlei Symptome hervor; eine Dosis von 5,5 bis 10 Mikrogramm/kg hingegen verursachte Übelkeit, Bauchschmerzen, Schwindelgefühle, Müdigkeit, Hitzewallungen und Schweißausbrüche. Bei Affen, denen Latanoprost als intravenöse Infusion in Dosen von bis zu 500 Mikrogramm/kg verabreicht wurde, konnten keine größeren Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System beobachtet werden.


Die intravenöse Gabe von Latanoprost war bei Affen mit einer vorübergehenden Bronchokonstriktion assoziiert. Bei Patienten mit mäßigem Asthma bronchiale hingegen löste die topische Gabe von Latanoprost in die Augen, und zwar in einer siebenfach höheren als der klinischen Dosis von Latanoprost-POS, keine Bronchokonstriktion aus.


Im Falle einer Überdosierung von Latanoprost-POS sollte eine symptomatische Behandlung erfolgen.


FF 5. Pharmakologische Eigenschaften


F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Glaukommittel und Miotika, Prostaglandin-Analoga, ATC-Code: S01EE01


Bei dem Wirkstoff Latanoprost, einem Analogon des Prostaglandins F, handelt es sich um einen selektiven Prostanoid-FP-Rezeptoragonisten, der den Augeninnendruck über einen verstärkten Abfluss von Kammerwasser senkt. Die Absenkung des Augeninnendrucks beim Menschen setzt etwa drei bis vier Stunden nach Verabreichung des Wirkstoffs ein. Das Wirkmaximum ist nach acht bis zwölf Stunden erreicht. Die Druckabsenkung wird über einen Zeitraum von mindestens 24 Stunden aufrechterhalten.


Studien an Tieren und Menschen weisen darauf hin, dass der Hauptwirkmechanismus auf einer Steigerung des uveoskleralen Abflusses beruht; allerdings gibt es Berichte, nach denen beim Menschen auch eine gewisse Steigerung der Abflusskapazität (Absenkung des Abflusswiderstands) in Betracht kommt.


Pivotale Studien haben die Wirksamkeit von Latanoprost-POS als Monopräparat gezeigt.. Darüber hinaus sind auch Studien zur kombinierten Anwendung mit anderen Arzneimitteln durchgeführt worden. Dazu gehören Studien, die zeigen, dass Latanoprost in Kombination mit beta-adrenergen Antagonisten (Timolol) wirksam ist.


Kurzzeitstudien (1 oder 2 Wochen) legen nahe, dass es bei kombinierter Anwendung von Latanoprost und adrenergen Agonisten (Dipivalylepinephrin) oder oralen Carboanhydrasehemmern (Acetazolamid) zu einer additiven Wirkung kommt bzw. zumindest zu einer teilweise additiven Wirkung in Kombination mit cholinergen Agonisten (Pilocarpin).

Klinische Studien haben aufgezeigt, dass Latanoprost keinen signifikanten Effekt auf die Produktion von Kammerwasser hat. Es konnte kein Effekt von Latanoprost auf die Blut-Kammerwasser-Schranke nachgewiesen werden.


Bei Affen hatte Latanoprost in klinischer Dosis keine oder vernachlässigbare Effekte auf die intraokuläre Blutzirkulation. Allerdings kann es im Rahmen einer topischen Behandlung zu einer leichten bis mäßigen Hyperämie der Konjunktiven oder der Episkleren kommen.


Bei Affen, die einer extrakapsulären Linsenextraktion unterzogen worden waren, zeigte eine chronische Behandlung der Augen fluoreszenzangiographisch keinerlei Auswirkungen auf die Blutgefäße der Netzhaut.

Beim Menschen löste eine Kurzzeitbehandlung mit Latanoprost keine Leckage von Fluoreszein im hinteren Kammersegment pseudophakischer Augen aus.


Latanoprost in klinischen Dosen zeigte keinerlei signifikanten pharmakologischen Effekte auf das Herz-Kreislauf-System oder auf die Atemwege.


Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit von Latanoprost bei Kindern und Jugendlichen bis einschließlich zum 18. Lebensjahr wurde nachgewiesen in einer 12-wöchigen, doppelt maskierten klinischen Studie, in der Latanoprost mit Timolol an 107 Patienten mit diagnostiziertem erhöhten Augeninnendruck bzw. diagnostiziertem juvenilem Glaukom verglichen wurde. Neugeborene mussten dabei ein Gestationsalter von mindestens 36 Wochen erreicht haben. Die Patienten erhielten dabei entweder Latanoprost 0,005 % 1 x täglich oder Timolol 0,5 % (optional 0,25 % bei Probanden, die jünger als 3 Jahre alt waren) 2 x täglich. Der primäre Wirksamkeits-Endpunkt war dabei die mittlere Absenkung des Augeninnendrucks (AID) von Studienbeginn bis Studienwoche 12. Die mittlere Absenkung des Augeninnendrucks in der mit Latanoprost behandelten Gruppe entsprach der der mit Timolol behandelten Gruppe. In allen untersuchten Gruppen (0. bis < 3. Lebensjahr, 3. bis < 12. Lebensjahr und 12. bis 18. Lebensjahr) entsprach die mittlere Absenkung des Augeninnendrucks in Woche 12 in der Latanoprost-Gruppe der der Timolol-Gruppe. Allerdings stützten sich die Wirksamkeitsdaten für Latanoprost in der Altersgruppe der 0 bis < 3 Jahre alten Patienten auf lediglich 13 Patienten; bei den 4 Patienten der Altersgruppe der 0 bis < 1 Jahre alten Patienten ließ sich in dieser klinischen pädiatrischen Studie keine relevante Wirksamkeit belegen. Für frühgeborene Säuglinge (Gestationsalter weniger als 36 Wochen) liegen keine Daten vor.

Die Absenkung des Augeninnendrucks bei den Probanden der Subgruppe „primäres kongenitales/juveniles Glaukom“ der Latanoprost-Gruppe entsprach der der Timolol-Gruppe. In der Subgruppe „Non-PKG“ (z.B. juveniles Offenwinkelglaukom, aphakisches Glaukom) zeigten sich vergleichbare Ergebnisse wie in der Subgruppe „PKG“.


Der Effekt auf den AID zeigte sich in der ersten Behandlungswoche und wurde wie bei den erwachsenen Patienten über die gesamte Dauer der 12-wöchigen Studienphase aufrechterhalten.


Tabelle: Absenkung des AID (mmHg) in Woche 12 nach Wirkstoff und Ausgangsbefund


Latanoprost
n=53

Timolol
n=54

Ausgangs-Mittelwert (SE)

27,3 (0,75)

27,8 (0,84)

Veränderung gegenüber dem Ausgangs-Mittelwert in Woche 12* (SE)

-7,18 (0,81)

-5,72 (0,81)

p-Wert vs. Timolol

0,2056


PKG

n=28

Non-PKG

n=25

PKG

n=26

Non-PKG

n=28

Ausgangs-Mittelwert (SE)

26,5 (0,72)

28,2 (1,37)

26,3 (0,95)

29,1 (1,33)

Veränderung gegenüber dem Ausgangs-Mittelwert in Woche 12* (SE)

-5,90 (0,98)

-8,66 (1,25)

-5,34 (1,02)

-6,02 (1,18)

p-Wert vs. Timolol

0,6957

0,1317



SE: Standardabweichung

*Bereinigter Schätzwert auf Grundlage der Kovarianzanalyse (ANCOVA)


F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Latanoprost (Molekulargewicht 432,58) ist ein Prodrug des Isopropylesters, das an sich unwirksam ist, nach Hydrolyse zur Säure wird Latanoprost allerdings biologisch wirksam.


Das Prodrug wird gut durch die Hornhaut des Auges hindurch resorbiert. Die gesamte Menge Arzneimittel, die in das Kammerwasser eindringt, wird während der Hornhautpassage hydrolysiert.


Studien am Menschen legen nahe, dass die maximale Konzentration im Kammerwasser etwa zwei Stunden nach der topischen Anwendung erreicht ist. Bei Affen verteilte sich Latanoprost nach topischer Anwendung überwiegend im vorderen Kammersegment, in den Konjunktiven und in den Augenlidern. Nur winzige Mengen des Arzneimittels erreichen das hintere Kammersegment.


Es findet praktisch keine Verstoffwechselung der Säure von Latanoprost im Auge statt. Die Verstoffwechselung findet in erster Linie in der Leber statt. Die Plasmahalbwertszeit beträgt beim Menschen 17 Minuten. In Tierstudien entfalten die wichtigsten Metaboliten, (1,2-Dinor- und 1,2,3,4-Tetranor-Metaboliten), keine oder nur eine geringfügige biologische Wirkung und werden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden.


Kinder und Jugendliche

An 22 erwachsenen und 25 pädiatrischen Patienten (Geburt bis < 18. Lebensjahr) mit erhöhtem Augeninnendruck und Glaukom wurde eine offene pharmakokinetische Studie zur Konzentration der Säure von Latanoprost im Plasma durchgeführt.


Alle Altersgruppen erhielten dabei über einen Zeitraum von mindestens 2 Wochen Latanoprost 0,005 %, und zwar 1 x täglich 1 Tropfen in jedes Auge. Die systemische Exposition gegenüber der Latanoprostsäure lag bei den 3 bis unter 12 Jahre alten Probanden um das 2-fache höher als in der Gruppe der erwachsenen Probanden und in der Gruppe der unter 3 Jahre alten Probanden um das 6-fache höher; allerdings wurde der deutliche Sicherheitsabstand im Hinblick auf systemische Nebenwirkungen aufrechterhalten (siehe Abschnitt 4.9). Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentrationim Plasma lag bei allen Altersgruppen bei 5 Minuten nach Verabreichung der Dosis. Die mediane Plasmaeliminationshalbwertszeit war kurz (< 20 Minuten), und zwar bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten gleichermaßen, und führte unter Steady-state-Bedingungen zu keiner Akkumulierung von Latanoprostsäure im systemischen Kreislauf.


F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Die okuläre wie systemische Toxizität von Latanoprost wurde an mehreren Tierspezies untersucht. Im Allgemeinen wird Latanoprost gut vertragen. Der Sicherheitsabstand zwischen klinischer okulärer Dosis und systemischer Toxizität beträgt mindestens den Faktor 1.000. Bei hoch dosiertem Latanoprost (etwa das 100-fache der klinischen Dosis/kg Körpergewicht), das nicht anästhesierten Affen intravenös verabreicht wurde, zeigte sich ein Anstieg der Atemfrequenz, vermutlich infolge einer kurzfristigen Bronchokonstriktion. In Tierstudien zeigte Latanoprost keinerlei sensibilisierende Eigenschaften.


Bei Kaninchen oder Affen konnte bei Dosen von bis zu 100 Mikrogramm/Auge/Tag (die klinische Dosis liegt bei ungefähr 1,5 Mikrogramm/Auge/Tag) keinerlei toxische Wirkungen am Auge nachgewiesen werden. Bei Affen führte Latanoprost jedoch nachweislich zu einer verstärkten Pigmentierung der Iris.


Der Mechanismus einer verstärkten Pigmentierung scheint sich durch die Stimulierung der Melaninproduktion in den Melanozyten der Iris zu erklären, ohne dass dabei proliferative Veränderungen beobachtet werden konnten. Die Veränderung der Irisfarbe kann bleibend sein.


In Studien zur chronischen Augentoxizität zeigte sich, dass die Gabe von Latanoprost 6 Mikrogramm/Auge/Tag zudem mit einer Vergrößerung der Lidspalte einherging. Dieser Effekt ist reversibel und tritt bei Dosen oberhalb des klinischen Bereichs auf. Bei Menschen wurde dieser Effekt nicht beobachtet.


In reversen Mutationstests mit Bakterien, bei Genmutationen des Maus-Lymphoma-Tests und beim Maus-Mikronukleus-Test erwies sich Latanoprost als negativ. Chromosomenaberrationen wurden in vitro bei humanen Lymphozyten beobachtet. Ähnliche Effekte wurden für Prostaglandin F2α beobachtet, einem natürlich vorkommenden Prostaglandin, was darauf hindeutet, dass es sich hier um einen Klasseneffekt handelt.


Weitere Mutagenitätsstudien an Ratten zur unplanmäßigen DNS-Synthese in vivo/in vitro (UDS-Test) fielen negativ aus, was darauf hindeutet, dass Latanoprost kein Mutagenitätspotenzial aufweist. Mit Mäusen und Ratten durchgeführte Karzinogenitätstests fielen negativ aus.


In Tierstudien zeigte Latanoprost keinerlei Effekte auf die männliche oder weibliche Fertilität. In Embryotoxizitätsstudien mit Ratten konnte bei intravenöser Gabe von Latanoprost (in Dosen von 5, 50 und 250 Mikrogramm/kg/Tag) keine Embryotoxizität beobachtet werden. Hingegen zeigte Latanoprost bei Kaninchen in Dosen von 5 Mikrogramm/kg/Tag und höher embryolethale Effekte.


Eine Dosis von 5 Mikrogramm/kg/Tag (etwa das 100-fache der klinischen Dosis) führte zu einer signifikanten embryofetalen Toxizität, die durch eine höhere Inzidenz einer späten Resorption bzw. eines späten Aborts sowie durch ein verringertes Gewicht der Feten charakterisiert war.


Es konnte kein teratogenes Potenzial nachgewiesen werden.


FR 6. Pharmazeutische Angaben


F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Benzalkoniumchlorid

Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O

Dinatriumhydrogenphosphat

Natriumchlorid

Natriumhydroxid oder Salzsäure (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke


FS 6.2 Inkompatibilitäten


In-vitro-Studien haben gezeigt, dass es zu einer Ausfällung kommt, wenn thiomersalhaltige Augentropfen mit Latanoprost-POS gemischt werden. Bei Anwendung derartiger Arzneimittel dürfen die Augentropfen nur mit einem zeitlichen Abstand von mindestens 5 Minuten verabreicht werden.


FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit


3 Jahre

Nach Öffnen des Behältnisses: 4 Wochen


FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren.

Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nach dem ersten Öffnen der Flasche: Nicht über 25°C lagern. Das Arzneimittel 4 Wochen nach dem ersten Öffnen entsorgen, selbst wenn es nicht vollständig aufgebraucht wurde.


FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


LDPE-Tropfbehältnis mit LDPE-Pipette unter der Kappe und HDPE-Schraubverschlusskappe.


Jedes Tropfbehältnis enthält 2,5 ml Augentropfenlösung, was etwa 80 Tropfen der Lösung entspricht.

Latanoprost-POS ist in den folgenden Packungsgrößen erhältlich:

1 Tropfbehältnis á 2,5 ml

3 Tropfbehältnisse á 2,5 ml

6 Tropfbehältnisse á 2,5 ml


F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung


Keine besonderen Anforderungen.


FZ 7. Inhaber der Zulassung


URSAPHARM

Industriestraße 35

66129 Saarbrücken, Deutschland

Tel.-Nr.: +49 (0) 68 05 92 92-0

Fax-Nr.: +49 (0) 68 05 92 92-88

e-mail: info@ursapharm.de


F5 8. Zulassungsnummer


80329.00.00


F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung


[siehe Unterschrift]


F10 10. Stand der Information


...


F11 11. Verkaufsabgrenzung


Verschreibungspflichtig





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