ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS/FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Latanoprost/Timolol Tubilux Pharma 50 Mikrogramm/ml + 5 mg/ml Augentropfen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Lösung enthält 50 Mikrogramm Latanoprost und 6,8 mg Timololmaleat entsprechend 5 mg Timolol.

Sonstige Bestandteile: Benzalkoniumchlorid 0,20 mg/ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Augentropfen.

Die Lösung ist eine klare, farblose Flüssigkeit.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Zur Senkung des Augeninnendrucks (IOD) beim Offenwinkelglaukom und bei okulärer Hypertension bei Patienten, bei denen Betablocker oder Prostaglandinanaloga nicht ausreichend wirksam sind.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Empfohlene Dosierung bei Erwachsenen (einschließlich älterer Patienten):

Die empfohlene Therapie ist 1 Tropfen einmal täglich in das/die betroffene(n) Augen.

Falls eine Dosis vergessen wurde, sollte die Behandlung mit der nächsten Dosis normal weitergeführt werden. Die Dosis von 1 Tropfen einmal täglich in das/die betroffene(n) Augen sollte nicht überschritten werden.

Art der Anwendung:

Kontaktlinsen sollten vor der Anwendung der Augentropfen herausgenommen und erst nach 15 Minuten wieder eingesetzt werden.

Durch nasolakrimale Okklusion oder durch ein 2-minütiges Schließen des Augenlids wird die systemische Resorption verringert. Dies kann zu einer Abnahme systemischer Nebenwirkungen und zu einer Zunahme der lokalen Wirksamkeit führen.

Falls mehr als ein topisches Ophthalmikum angewendet wird, sollten die Arzneimittel im Abstand von mindestens 5 Minuten angewendet werden.

Kinder und Jugendliche:

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

4.3    Gegenanzeigen

Latanoprost/Timolol Tubilux Pharma ist kontraindiziert bei Patienten mit:

• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

•    Reaktiven Atemwegserkrankungen wie Bronchialasthma oder Bronchialasthma in der Anamnese, schwerer chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung.

•    Sinusbradykardie, Sick-Sinus-Syndrom, sinuatrialem Block, atrioventrikulärem Block 2. oder 3. Grades ohne Herzschrittmacherkontrolle, manifester Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Systemische Wirkungen:

Wie andere topisch applizierte Ophthalmika wird auch Latanoprost/Timolol Tubilux Pharma systemisch resorbiert. Wegen des beta-adrenergen Wirkstoffs Timolol können die gleichen kardiovaskulären, pulmonalen oder sonstigen Nebenwirkungen auftreten wie bei systemischen beta-adrenergen Blockern. Nach einer topischen Anwendung am Auge ist die Häufigkeit systemischer Nebenwirkungen geringer als bei systemischer Anwendung. Zur Verringerung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.

Herzerkrankungen:

Bei Patienten mit Herzerkrankungen (z. B. koronarer Herzkrankheit, Prinzmetal-Angina und Herzinsuffizienz) und Hypotonie sollte die Therapie mit einem Betablocker kritisch bewertet und eine Behandlung mit anderen Wirkstoffen erwogen werden.

Bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen ist auf Symptome für eine Verschlechterung dieser Erkrankungen sowie auf Nebenwirkungen zu achten.

Wegen Ihrer negativen Auswirkungen auf die Überleitungszeit sollten Betablocker bei Patienten mit einem Herzblock 1. Grades nur mit Vorsicht angewendet werden.

Über kardiale Reaktionen und seltene Todesfälle im Zusammenhang mit Herzinsuffizienz wurde nach Gabe von Timolol berichtet.

Gefäßerkrankungen:

Patienten mit schweren peripheren Durchblutungsstörungen (z. B. schwere Verlaufsformen einer Raynaud-Krankheit oder eines Raynaud-Syndroms) sollten mit Vorsicht behandelt werden.

Erkrankungen der Atemwege:

Über Atembeschwerden einschließlich letal verlaufender Bronchospasmen bei Asthmatikern wurde nach Verabreichung von einigen ophthalmologischen Betablockern berichtet. Bei Patienten mit leichter bis mäßiger chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) sollte Latanoprost/Timolol Tubilux Pharma mit Vorsicht eingesetzt werden und nur dann, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko überwiegt.

Hypoglykämie/Diabetes:

Bei Patienten mit spontaner Hypoglykämie oder bei Patienten mit labilem Diabetes sollten Betablocker nur mit Vorsicht angewendet werden, da Betablocker die Anzeichen und Symptome einer akuten Hypoglykämie maskieren können.

Betablocker können auch die Symptome einer Hyperthyreose maskieren.

Chirurgische Anästhesie:

Ophthalmologische Betablocker können die systemischen beta-agonistischen Wirkungen, z. B. von Adrenalin, blockieren. Der Anästhesist sollte informiert werden, wenn der Patient Timolol erhält.

Erkrankungen der Hornhaut:

Ophthalmologische Betablocker können Augentrockenheit verursachen. Patienten mit Hornhauterkrankungen sollten mit Vorsicht behandelt werden.

Andere Betablocker:

Die Wirkung auf den Augeninnendruck oder die bekannten Wirkungen einer systemischen Betablockade können potenziert werden, wenn Timolol an Patienten gegeben wird, die bereits mit einem systemischen Betablocker behandelt werden. Die Reaktion dieser Patienten sollte engmaschig überwacht werden. Die Anwendung von zwei topischen Betablockern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Anaphylaktische Reaktionen:

Patienten unter Betablockertherapie, die laut Anamnese auf verschiedene Allergene mit Atopie und schwerer anaphylaktischer Reaktion reagieren, können auf eine wiederholte Exposition mit diesen Allergenen stärker reagieren und sprechen möglicherweise auf die üblichen Adrenalindosen zur Behandlung anaphylaktischer Reaktionen nicht an.

Choroidea-Ablösung:

Bei Anwendung von Kammerwassersuppressoren (z. B. Timolol, Acetazolamid) wurden Choroidea-Ablösungen nach filtrierenden Operationen beobachtet.

Begleitmedikation:

Timolol kann mit anderen Arzneimitteln interagieren, siehe Abschnitt 4.5.

Die Anwendung von zwei lokalen Betablockern oder zwei lokalen Prostaglandinen wird nicht empfohlen.

Wirkungen am Auge:

Latanoprost kann durch Zunahme des braunen Pigmentanteils der Iris die Augenfarbe nach und nach verändern. Bei 16 - 20 % aller Patienten, die mit Latanoprost/Timolol bis zu 1 Jahr behandelt wurden, war ähnlich zu der Erfahrung mit Latanoprost Augentropfen eine verstärkte Irispigmentierung zu sehen (belegt durch Fotografien). Dieser Effekt wurde vorwiegend bei Patienten mit gemischtfarbigen Irides beobachtet, d. h. bei grün-braunen, gelb-braunen oder blau-/grau-braunen Irides, und wird durch einen erhöhten Melaningehalt in den stromalen Melanozyten der Iris verursacht. Bei betroffenen Augen breitet sich die braune Pigmentierung typischerweise konzentrisch um die Pupille zur Peripherie hin aus; es können aber auch die ganze Iris oder Teile davon bräunlicher werden. Bei Patienten mit homogen blauen, grauen, grünen oder braunen Augen wurde eine verstärkte Irispigmentierung in klinischen Prüfungen mit Latanoprost über eine zweijährige Behandlungsdauer nur selten beobachtet.

Die Veränderung der Irisfarbe erfolgt langsam und wird möglicherweise über mehrere Monate bis Jahre nicht wahrgenommen. Sie wird weder von anderen Symptomen noch von pathologischen Veränderungen begleitet.

Nach Absetzen der Behandlung wurde keine weitere Zunahme der braunen Pigmentierung der Iris beobachtet, die Farbveränderung ist jedoch möglicherweise dauerhaft.

Nävi oder Epheliden (Sommersprossen) der Iris wurden durch die Behandlung nicht verändert.

Bisher wurde keine Pigmentansammlung im Trabekelwerk oder an anderer Stelle in der Vorderkammer des Auges beobachtet. Die Patienten sollten jedoch regelmäßig untersucht werden. Falls eine verstärkte Pigmentierung auftritt, kann in Abhängigkeit von der klinischen Situation die Behandlung abgesetzt werden.

Vor Behandlungsbeginn sollten Patienten über mögliche Veränderungen ihrer Augenfarbe informiert werden. Eine unilaterale Behandlung kann eine bleibende unterschiedliche Färbung der Augen zur Folge haben.

Es liegen keine Erfahrungen mit Latanoprost bei entzündlichem, neovaskulärem oder chronischem Winkelblockglaukom (Engwinkelglaukom) oder kongenitalem Glaukom, Offenwinkelglaukom bei pseudophaken Patienten und Pigmentglaukom vor. Latanoprost hat keine oder nur geringe Wirkung auf die Pupille. Erfahrungen über den Einsatz von Latanoprost beim akuten Winkelblockglaukom liegen jedoch nicht vor. Latanoprost/Timolol Tubilux Pharma sollte daher bei diesen Erkrankungen bis zum Vorliegen weiterer Untersuchungsergebnisse nur mit Vorsicht angewendet werden. Latanoprost sollte bei Patienten mit Keratitis herpetica in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden. Die Anwendung sollte vermieden werden in Fällen von aktiver Herpes-simplex-Keratitis und bei Patienten mit rezidivierender Keratitis herpetica in der Anamnese, insbesondere wenn sie im Zusammenhang mit Prostaglandinanaloga steht.

Über Makulaödeme, einschließlich zystoider Makulaödeme, während der Behandlung mit Latanoprost wurde berichtet. Diese traten hauptsächlich bei aphaken Patienten, bei pseudophaken Patienten mit gerissener Hinterkapsel oder bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für

Makulaödeme auf. Latanoprost/Timolol Tubilux Pharma sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Auswirkungen bei Fehlgebrauch zu Dopingzwecken:

Die Anwendung von Latanoprost/Timolol Tubilux Pharma kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Gebrauch von Kontaktlinsen:

Latanoprost/Timolol Tubilux Pharma enthält Benzalkoniumchlorid, das häufig als Konservierungsmittel in Arzneimitteln zur Anwendung am Auge verwendet wird. Es wurde berichtet, dass Benzalkoniumchlorid punktförmige und/oder toxisch-ulzerative Keratopathien verursacht und Irritationen am Auge hervorrufen kann. Benzalkoniumchlorid kann zur Verfärbung weicher Kontaktlinsen führen. Patienten mit trockenem Auge oder eingeschränkter Hornhautfunktion sollten bei häufiger oder längerer Anwendung von Latanoprost/Timolol Tubilux Pharma sorgfältig überwacht werden. Kontaktlinsen können Benzalkoniumchlorid absorbieren. Kontaktlinsen sind vor der Anwendung von Latanoprost/Timolol Tubilux Pharma zu entfernen und können nach 15 Minuten wieder eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung).

Kinder und Jugendliche:

Latanoprost/Timolol Tubilux Pharma wird zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine spezifische Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Latanoprost/Timolol Tubilux Pharma durchgeführt.

Es gibt Berichte über paradoxe Erhöhungen des Augeninnendrucks nach der gleichzeitigen Anwendung von zwei Prostaglandinanaloga am Auge. Daher wird die Anwendung von zwei oder mehreren Prostaglandinen, Prostaglandinanaloga oder Prostaglandinderivaten nicht empfohlen.

Wenn eine ophthalmologische Betablocker-Lösung zusammen mit oralen Calciumkanalblockern, beta-adrenergen Blockern, Antiarrhythmika (einschließlich Amiodaron), Digitalisglykosiden, Parasympathomimetika oder Guanethidin gegeben wird besteht die Möglichkeit eines additiven Effekts, der zu Hypotonie und/oder ausgeprägter Bradykardie führen kann.

Über eine verstärkte systemische Betablockade (z. B. verminderter Herzschlag, Depression) unter einer kombinierten Behandlung mit CYP2D6-Hemmern (z. B. Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin) und Timolol wurde berichtet.

Die Wirkung auf den Augeninnendruck bzw. die bekannten Wirkungen einer systemischen Betablockade können verstärkt werden, wenn Latanoprost/Timolol Tubilux Pharma Patienten verabreicht wird, die bereits einen oralen Betablocker erhalten. Die Anwendung von zwei oder mehr topischen Betablockern wird nicht empfohlen.

Gelegentlich wurde über eine Mydriasis aufgrund der gleichzeitigen Anwendung eines ophthalmologischen Betablockers und Adrenalin (Epinephrin) berichtet.

Eine hypertensive Reaktion auf ein plötzliches Absetzen von Clonidin kann bei gleichzeitiger Anwendung von Betablockern potenziert werden.

Betablocker können die hypoglykämische Wirkung von Antidiabetika verstärken. Betablocker können die Anzeichen und Symptome einer Hypoglykämie maskieren (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Kinder und Jugendliche:

Es liegen keine Berichte zu Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen vor.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Fertilität

In Tierstudien wurden weder bei Latanoprost noch bei Timolol Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität festgestellt.

Schwangerschaft

Latanoprost:

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Latanoprost bei schwangeren Frauen vor. Studien an Tieren haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das mögliche Risiko für den Menschen ist unbekannt.

Timolol:

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Timolol bei schwangeren Frauen vor. Timolol sollte während der Schwangerschaft nur bei eindeutiger Indikation angewendet werden. Zur Verringerung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.

Bei Einnahme von Betablockern haben epidemiologische Studien keine Missbildungen, jedoch ein Risiko für intrauterine Wachstumsverzögerungen gezeigt. Außerdem wurde bei Neugeborenen Anzeichen und Symptome einer Betablockade (z. B. Bradykardie, Hypotonie, Atembeschwerden und Hypoglykämie) beobachtet, wenn Betablocker bis zur Geburt verabreicht wurden.

Wenn Latanoprost/Timolol Tubilux Pharma bis zur Geburt gegeben wird, sollte das Neugeborene während der ersten Lebenstage sorgfältig überwacht werden.

Folglich sollte Latanoprost/Timolol Tubilux Pharma in der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Betablocker werden in die Muttermilch ausgeschieden. Bei den therapeutischen Dosen von Timolol in Augentropfen ist es jedoch unwahrscheinlich, dass ausreichende Mengen in der Muttermilch verfügbar sind, um beim Kind klinische Symptome einer Betablockade hervorzurufen. Zur Verringerung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.

Latanoprost und seine Metaboliten können in die Muttermilch übergehen. Daher sollte Latanoprost/Timolol Tubilux Pharma bei stillenden Frauen nicht angewendet werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Instillation von Augentropfen kann zu einer vorübergehenden Beeinträchtigung des Sehvermögens führen. Bis diese vorüber ist, sollten die Patienten keine Fahrzeuge oder Maschinen bedienen.

4.8    Nebenwirkungen

Wie andere topisch angewendete Ophthalmika wird Timolol systemisch in den Kreislauf resorbiert. Dies kann ähnliche Nebenwirkungen verursachen, wie sie bei systemischen Betablockern beobachtet werden. Nach Anwendung topischer Ophthalmika ist die Häufigkeit systemischer Nebenwirkungen jedoch niedriger als bei systemischer Anwendung. Die aufgeführten Nebenwirkungen schließen die in der Klasse der ophthalmologischen Betablocker gesehenen Nebenwirkungen ein.

Die meisten Nebenwirkungen von Latanoprost betreffen das Auge. Daten aus der Verlängerungsphase von pivotalen Studien mit Latanoprost/Timol Augentropfen zeigen, dass 16 - 20 % der Patienten eine verstärkte Pigmentierung der Iris entwickeln, die dauerhaft sein kann. In einer offenen 5-jährigen Studie zur Unbedenklichkeit von Latanoprost entwickelten 33 % der Patienten eine verstärkte Pigmentierung der Iris (siehe Abschnitt 4.4). Andere Nebenwirkungen am Auge sind im Allgemeinen vorübergehend und treten bei Anwendung der Dosis auf. Für Timolol sind die schwerwiegendsten Nebenwirkungen systemischer Art, einschließlich Bradykardie, Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz, Bronchospasmus und allergische Reaktionen.

Nebenwirkungen aus klinischen Studien in Zusammenhang mit Latanoprost/Timolol sind im Folgenden aufgeführt.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100)

Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Nervensystems:

Gelegentlich: Kopfschmerzen.

Augenerkrankungen:

Sehr häufig: verstärkte Pigmentierung der Iris.

Häufig: Irritationen des Auges (einschließlich Stechen, Brennen und Juckreiz), Augenschmerzen. Gelegentlich: Hyperämie des Auges, Konjunktivitis, verschwommenes Sehen, verstärkte Tränensekretion, Blepharitis, korneale Störungen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Gelegentlich: Hautausschlag, Juckreiz.

Weitere Nebenwirkungen im Zusammenhang mit den einzelnen Wirkstoffen von Latanoprost/Timolol Tubilux Pharma wurden entweder in klinischen Studien, Spontanmeldungen oder der vorhandenen Literatur berichtet.

Für Latanoprost:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:

Keratitis herpetica.

Erkrankungen des Nervensystems:

Schwindel.

Augenerkrankungen:

Veränderungen an Wimpern und Flaumhaaren (Zunahme der Länge, Dicke, Pigmentierung und Anzahl), punktförmige Erosionen des Hornhautepithels, periorbitale Ödeme, Iritis/Uveitis, Makulaödeme (bei aphaken und pseudophaken Patienten mit gerissener Hinterkapsel oder bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Makulaödeme). Trockene Augen, Keratitis, Hornhautödeme und -erosionen, falsch ausgewachsene Wimpern, die manchmal zu Augenreizungen führen, Iriszyste, Photophobie, Veränderungen des Periorbitalbereichs und des Lides, die zu einer Vertiefung des Oberlidsulkus führen.

Herzerkrankungen:

Verschlechterung einer bestehenden Angina pectoris, Palpitationen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Asthma, Verschlimmerung von bestehendem Asthma, Atemnot.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Dunkelfärbung der Lidhaut.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Brustschmerzen.

Für Timolol:

Erkrankungen des Immunsystems:

Systemische allergische Reaktionen einschließlich Angioödem, Urtikaria, lokalisierter oder systemischer Hautausschlag, Juckreiz, anaphylaktische Reaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Hypoglykämie.

Psychiatrische Erkrankungen:

Schlaflosigkeit, Depressionen, Albträume, Gedächtnisverlust.

Erkrankungen des Nervensystems:

Synkope, zerebrovaskuläre Zwischenfalle, zerebrale Ischämie, vermehrte Anzeichen und Symptome einer Myasthenia gravis, Schwindel, Parästhesien und Kopfschmerzen.

Augenerkrankungen:

Anzeichen und Symptome von okulärer Irritation (z. B. Brennen, Stechen, Juckreiz, Tränen, Rötung), Blepharitis, Keratitis, verschwommenes Sehen, Ablösung der Choroidea nach einer filtrierenden Operation (siehe Abschnitt 4.4). Reduzierte Empfindlichkeit der Hornhaut, trockene Augen, Erosion der Hornhaut, Ptosis, Diplopie.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Tinnitus.

Herzerkrankungen:

Bradykardie, Brustschmerzen, Palpitationen, Ödeme, Arrhythmien, dekompensierte Herzinsuffizienz, atrioventrikulärer Block, Herzstillstand, Herzversagen.

Gefäßerkrankungen:

Hypotonie, Raynaud-Syndrom, kalte Hände und Füße.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Bronchospasmen (vor allem bei Patienten mit bronchospastischen Vorerkrankungen), Dyspnoe, Husten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Dysgeusie, Übelkeit, Dyspepsie, Diarrhoe, Mundtrockenheit, abdominale Schmerzen, Erbrechen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Alopezie, psoriasisartiger Ausschlag oder Verschlechterung von Psoriasis, Hautausschlag.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Myalgie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Sexuelle Dysfunktion, verminderte Libido.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Asthenie/Müdigkeit.

Sehr selten wurden Fälle von Hornhautkalzifizierungen unter der Therapie mit phosphathaltigen Augentropfen bei Patienten mit ausgeprägten Hornhauteffekten berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Daten zur Überdosierung von Latanoprost/Timolol Tubilux Pharma beim Menschen liegen nicht vor. Symptome einer systemischen Überdosierung mit Timolol sind: Bradykardie, Hypotonie, Bronchospasmus und Herzstillstand. Bei Auftreten solcher Symptome, sollte die Behandlung symptomatisch und unterstützend sein. Studien haben gezeigt, dass Timolol nicht leicht dialysierbar ist.

Außer Reizungen am Auge und Bindehauthyperämie sind keine weiteren okulären oder systemischen Nebenwirkungen nach einer Überdosierung von Latanoprost bekannt.

Falls Latanoprost versehentlich verschluckt wurde, könnte die folgende Information von Nutzen sein. Behandlung: Magenspülung, falls erforderlich. Symptomatische Behandlung. Latanoprost wird weitestgehend während der ersten Leberpassage metabolisiert. Eine Infusion von 3 Mikrogramm/kg bei gesunden Probanden verursachte keine Symptome. Eine Dosis von 5,5 - 10 Mikrogramm/kg verursachte jedoch Übelkeit, abdominale Schmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Hitzegefühle oder Schwitzen. Diese Symptome waren mild bis mittelschwer und verschwanden ohne Behandlung innerhalb von 4 Stunden nach Beendigung der Infusion.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmika, Beta-Adrenozeptor-Antagonisten, Timolol,

Kombinationen

ATC-Code: S01ED51

Wirkmechanismus

Latanoprost/Timolol Tubilux Pharma enthält die beiden Wirkstoffe Latanoprost und Timololmaleat. Diese beiden Substanzen senken den erhöhten Augeninnendruck (IOD) über unterschiedliche Wirkmechanismen. Die Kombination beider Substanzen bewirkt eine stärkere Drucksenkung als jede Substanz einzeln verabreicht.

Latanoprost, ein Prostaglandin-F_2alpha-Analogon, ist ein selektiver prostanoider FP-Rezeptor-Agonist, der den Augeninnendruck durch Steigerung des Kammerwasserabflusses senkt. Der Hauptwirkmechanismus ist ein erhöhter uveoskleraler Abfluss. Beim Menschen wurde zusätzlich über eine gewisse Steigerung des Kammerwasserabflusses durch einen verminderten trabekulären Abflusswiderstand berichtet. Latanoprost hat keinen signifikanten Effekt auf die Kammerwasserproduktion, die Blut-Kammerwasser-Schranke oder die intraokuläre Blutzirkulation. Mittels Fluoreszeinangiographie konnte gezeigt werden, dass eine chronische Behandlung mit Latanoprost an Affenaugen, bei denen eine extrakapsuläre Linsenextraktion vorgenommen worden war, keinen signifikanten Einfluss auf die Blutgefäße der Retina hatte. Während einer Kurzbehandlung verursachte Latanoprost beim Menschen keinen Fluoreszeinaustritt in das hintere Segment von pseudophaken Augen.

Timolol ist ein beta-1- und beta-2-adrenerger (nichtselektiver) Rezeptorenblocker ohne signifikante intrinsische sympathomimetische, direkt myokardial dämpfende oder membranstabilisierende Eigenschaften. Timolol senkt den Augeninnerdruck, indem es die Kammerwasserproduktion im Ziliarepithel verringert.

Der genaue Wirkmechanismus ist noch nicht bekannt, beruht jedoch wahrscheinlich auf einer Inhibition der erhöhten Synthese von zyklischem AMP durch endogene beta-adrenerge Stimulation. Timolol beeinflusst die Permeabilität der Blut-Kammerwasser-Schranke für Plasmaproteine nicht signifikant. Bei Kaninchen hatte Timolol nach chronischer Behandlung keine Wirkung auf die Durchblutung des Auges.

Pharmakodynamische Wirkungen Klinische Wirkungen

In Studien zur Dosisfindung bewirkten Latanoprost und Timolol Augentropfen signifikant größere Senkungen des mittleren täglichen Augeninnendrucks im Vergleich zu Latanoprost und Timolol einmal täglich als Monotherapie verabreicht. In zwei gut kontrollierten klinischen Doppelblindstudien über 6 Monate wurde die Augeninnendrucksenkung von Latanoprost/Timolol bei Patienten mit einem IOD von mindesten 25 mmHg oder mehr mit der Wirkung von Latanoprost und Timolol als Monotherapie verglichen. Nach einer 2 - 4-wöchigen Einstiegsphase mit Timolol (mittlere Senkung des IOD von 5 mmHg seit Studienteilnahme) wurden nach 6 Monaten Behandlung weitere Senkungen des mittleren täglichen IOD von 3,1 mmHg bei Latanoprost/Timolol, 2,0 mmHg bei Latanoprost bzw. 0,6 mmHg bei Timolol (zweimal täglich) beobachtet. Während der 6-monatigen Fortsetzung dieser Studien nach Entblindung hielt die Augeninnendrucksenkung von Latanoprost/Timolol weiter an. Vorhandene Daten weisen darauf hin, dass eine Anwendung am Abend den Augeninnendruck effektiver senkt als eine Anwendung am Morgen. Dennoch sollte bei der Entscheidung, ob eine morgendliche oder abendliche Anwendung empfohlen wird, der persönliche Lebensstil des Patienten und seine voraussichtliche Compliance ausreichend berücksichtigt werden.

Es sollte beachtet werden, dass Studiendaten zufolge bei nicht ausreichender Wirksamkeit der Fixkombination eine Einzelanwendung von Timolol zweimal täglich und Latanoprost einmal täglich dennoch wirksam sein kann.

Die Wirkung von Latanoprost/Timolol tritt innerhalb von 1 Stunde ein und die maximale Wirkung ist nach 6 bis 8 Stunden erreicht. Bei wiederholter Anwendung wird eine adäquate Augeninnendrucksenkung während 24 Stunden nach Applikation aufrechterhalten.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Latanoprost

Latanoprost ist ein Isopropylester-Prodrug, das an sich inaktiv ist. In der Kornea wird Latanoprost durch Esterasen zur biologisch aktiven Säure hydrolysiert. Das Prodrug wird von der Kornea gut resorbiert und der gesamte Wirkstoff, der in das Kammerwasser gelangt, wird während der Hornhautpassage hydrolysiert. Studien beim Menschen zeigen, dass die maximale Kammerwasserkonzentration von ca. 15 - 30 ng/ml etwa 2 Stunden nach der topischen Anwendung von Latanoprost allein erreicht wird.

Nach topischer Anwendung bei Affen wird Latanoprost vor allem im vorderen Augenabschnitt, der Bindehaut und den Augenlidern verteilt.

Die Latanoprost-Säure hat eine Plasmaclearance von 0,40 l/h/kg und ein geringes Verteilungsvolumen, 0,16 l/kg. Dies führt zu einer kurzen Plasmahalbwertzeit von 17 Minuten. Nach topischer Anwendung am Auge beträgt die systemische Bioverfügbarkeit der Latanoprost-Säure 45 %.

Die Plasmaproteinbindung der Latanoprost-Säure beträgt 87 %.

Die Latanoprost-Säure wird im Auge praktisch nicht metabolisiert. Der Hauptmetabolismus findet in der Leber statt. In Tierstudien weisen die Hauptmetaboliten, die 1,2-Dinor- und 1,2,3,4-Tetranor-Metaboliten, keine oder nur eine geringe biologische Aktivität auf und werden hauptsächlich im Urin ausgeschieden.

Timolol

Nach topischer Anwendung der Augentropfen wird die maximale Konzentration von Timolol im Kammerwasser nach etwa 1 Stunde erreicht.

Ein Teil der Dosis wird systemisch resorbiert und eine maximale Plasmakonzentration von 1 ng/ml wird 10 - 20 Minuten nach topischer Applikation eines Tropfens einmal täglich in jedes Auge (300 Mikrogramm/Tag) erreicht. Die Plasmahalbwertszeit von Timolol beträgt ungefähr 6 Stunden.

Timolol wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Die Metaboliten werden zusammen mit unverändertem Timolol im Urin ausgeschieden.

Latanoprost/Timolol

Obwohl 1 bis 4 Stunden nach Anwendung von Latanoprost/Timolol die Latanoprost-Säure Konzentration im Kammerwasser ungefähr doppelt so hoch war wie bei der Monotherapie, wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Latanoprost und Timolol beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Latanoprost/Timolol Tubilux Pharma bei Kindern und Jugendlichen von Geburt bis zum Alter von 18 Jahren ist nicht erwiesen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Das okuläre und systemische Sicherheitsprofil der beiden Einzelsubstanzen ist allgemein bekannt. Bei Kaninchen wurden nach topischer Anwendung der fixen Latanoprost/Timolol Kombination oder der gleichzeitigen Anwendung von Latanoprost und Timolol Augentropfen keine okulären oder systemischen Nebenwirkungen beobachtet. Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und Karzinogenität mit den beiden Einzelsubstanzen lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Während Latanoprost keine Auswirkung auf die korneale Wundheilung beim Kanichenauge hatte, hemmte Timolol diesen Prozess bei Kaninchen- und Affenaugen, wenn es häufiger als einmal täglich angewendet wurde.

Latanoprost zeigte bei Ratten keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität und kein teratogenes Potenzial bei Ratten und Kaninchen. Nach intravenöser Gabe von bis zu 250 Mikrogramm/kg/Tag wurde bei Ratten keine Embryotoxizität beobachtet. Dagegen verursachte Latanoprost nach intravenösen Gaben von 5 Mikrogramm/kg/Tag (dem ca. 100-fachen der klinischen Dosis) und darüber beim Kaninchen embryofetale Toxizität, die durch eine erhöhte Häufigkeit von Spätresorptionen oder Aborten sowie einem verringerten Gewicht des Fötus gekennzeichnet war.

Timolol zeigte keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität bei Ratten oder das teratogene Potenzial bei Mäusen, Ratten und Kaninchen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Benzalkoniumchlorid (50%-ige Lösung)

Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O Dinatriumhydrogenphosphat Salzsäurelösung (zur pH-Wert Einstellung)

Natriumhyroxid-Lösung (zur pH-Wert Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2    Inkompatibilitäten

In-vitro Studien haben gezeigt, dass beim Mischen von Thiomersal-haltigen Augentropfen mit Latanoprost und Timolol Augentropfen Ausfällungen entstehen. Wenn solche Arzneimittel gleichzeitig mit Latanoprost/Timolol Tubilux Pharma angewendet werden, sollten die Augentropfen in einem Abstand von mindestens 5 Minuten angewendet werden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Nach Öffnen des Behältnisses: 4 Wochen

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C)

Geöffnete Flasche: Nicht über 25 °C lagern.

Die Flasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

LDPE Flasche (5 ml) und Tropferapplikator (Tropferspitze), PP Schraubverschluss, LDPE Schutzkappe. Jede Flasche enthält 2,5 ml Augentropfen.

Packungsgrößen:

1 x 2,5 ml 3 x 2,5 ml 6 x 2,5 ml

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

Tubilux Pharma S.p.A.

Via Costarica 20/22 00040 Pomezia (Rome)

Italien

8.    ZULASSUNGSNUMMER

89284.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

27. Januar 2014

10.    STAND DER INFORMATION

01.2014

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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