Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 86958.00.00___________________________________________________________

FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

FC 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Latanoprost Unimed Pharma 50 Mikrogramm/ml Augentropfen

FD 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Lösung enthält 50 Mikrogramm Latanoprost.

Ein Tropfen enthält etwa 1,5 Mikrogramm Latanoprost.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 0,10 mg/ml Benzalkoniumchlorid als Konservierungsmittel.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. DARREICHUNGSFORM

Augentropfen

Klare, farblose Flüssigkeit, im Wesentlichen partikelfrei, pH-Wert etwa 6,6; Osmolalität etwa 288 mOsmol/kg.

FG 4. KLINISCHE ANGABEN

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Herabsetzung des erhöhten Augeninnendrucks bei Patienten mit Offenwinkel-Glaukom und erhöhtem Augeninnendruck.

Senkung des erhöhten Augeninnendrucks bei pädiatrischen Patienten mit erhöhtem Augeninnendruck und pädiatrischem Glaukom.

FN 4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Art der Anwendung: Anwendung am Auge

Dosierung

Erwachsene (einschließlich den Älteren):

Die empfohlene Therapie besteht in der einmal täglichen Einbringung eines Tropfens in das bzw. die betroffene(n) Auge(n). Die optimale Wirkung wird bei der Anwendung von Latanoprost Unimed Pharma am Abend erreicht.

Latanoprost Unimed Pharma sollte nur einmal täglich angewendet werden, da häufigere Anwendung die absenkende Wirkung auf den Augeninnendruck verringert.

Wie bei allen Augentropfen sollte unmittelbar nach Einbringung des Tropfens zur Verringerung der systemischen Resorption der Tränensack zur Verschließung des Punctums eine Minute lang am medialen Kanthus zusammengedrückt werden.

Kontaktlinsen sollten vor der Instillation von Augentropfen entfernt und nach 15 Minuten wieder eingesetzt werden.

Andere topische Ophthalmika sind frühestens 5 Minuten nach Latanoprost Unimed Pharma anzuwenden.

Kinder und Jugendliche

Latanoprost Unimed Pharma Augentropfen können bei Kindern und Jugendlichen genauso dosiert werden, wie bei Erwachsenen. Für Frühgeborene (Gestationsalter unter 36 Wochen) liegen keine Daten vor. Für die Altersgruppe unter einem Jahr (vier Patienten) liegen nur sehr begrenzt Daten vor (siehe Abschnitt 5.1).

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genanntensonstigen Bestandteile.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Latanoprost Unimed Pharma kann durch Erhöhung des braunen Pigmentanteils in der Iris zu einer langsamen Veränderung der Augenfarbe führen. Vor Beginn der Therapie sollten die Patienten über die Möglichkeit einer dauernden Veränderung der Augenfarbe informiert werden. Unilaterale Anwendung kann zu permanenter Heterochromie führen.

Diese Veränderung der Augenfarbe wurde vor allem bei Patienten mit gemischtfarbigen (blau-brauner, graubrauner oder gelbbrauner) Iriden beobachtet. Sie beginnt meistens innerhalb der ersten 8 Monate der Behandlung, selten später. In klinischen Studien über 4 Jahre hinweg zeigte sich der Effekt auf seriellen Fotografien bei 30% der Patienten. Die Veränderung der Irisfarbe ist in der Mehrzahl der Fälle geringfügig und oft nicht klinisch manifest. In Patienten mit gemischter Irisfarbe beträgt die Inzidenz 7-85%, wobei bei gelbbraunen Iriden die höchste Inzidenz beobachtet wurde. In Patienten mit homogen blauer Augenfarbe wurden keine Veränderungen beobachtet, in Patienten mit homogen grauer, grüner oder brauner Augenfarbe waren sie selten.

Die Farbveränderung wird durch erhöhten Melaningehalt der Melanozyten im Stroma der Iris (nicht durch eine Erhöhung der Melanozytenzahl) hervorgerufen. Charakteristischerweise breitet sich das braune Pigment in den betroffenen Augen konzentrisch von der Pupille zur Peripherie hin aus, jedoch kann sich die Iris zur Gänze oder teilweise bräunlich verfärben. Nach dem Ende der Behandlung wird keine weitere Zunahme des braunen Irispigments beobachtet. Klinische Studien haben bisher keine damit assoziierten Symptome oder pathologische Veränderungen gezeigt.

Naevi und Flecken der Iris werden durch die Behandlung nicht beeinflusst. Es wurde keine Anreicherung des Pigments im Trabekelwerk oder in anderen Teilen der vorderen Augenkammer beobachtet.

Klinische Erfahrungen haben keinerlei negative klinische Konsequenzen der Zunahme der Irispigmentierung gezeigt. Die Anwendung von Latanoprost Unimed Pharma kann beim Einsetzen von Farbveränderungen der Iris fortgesetzt werden. Die Patienten sollten jedoch regelmäßig überwacht und - falls die klinischen Gegebenheiten es erfordern - die Behandlung mit Latanoprost Unimed Pharma beendet werden.

Latanoprost Unimed Pharma ist mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit Keratitis herpetica in der Anamnese. Die Anwendung sollte vermieden werden bei Fällen von aktiver Herpes Simplex Keratitis und bei Patienten mit rezidivierender Keratitis herpetica in der Anamnese, insbesondere wenn sie im Zusammenhang mit Prostaglandin-Analoga steht.

Die Erfahrungen mit Latanoprost bei chronischen Engwinkelglaukom, Weitwinkelglaukom bei Pseudophakie und Pigment-Glaukom sind beschränkt. Keine Erfahrungen mit Latanoprost liegen vor bei entzündlichem oder neovaskulärem Glaukom, bei entzündlichen Augenerkrankungen, oder angeborenem Glaukom. Latanoprost übt keinen oder nur geringfügigen Effekt auf die Pupille aus, jedoch bestehen keine Erfahrungen hinsichtlich des akuten Engwinkelglaukoms. Bis zum Vorliegen weiterer Erfahrungswerte wir daher empfohlen bei der Behandlung dieser Erkrankungen mit Latanoprost Unimed Pharma Vorsicht walten zu lassen.

Klinische Studiendaten zur Anwendung von Latanoprost während der postoperativen Phase nach Kataraktoperation liegen in beschränktem Ausmaß vor. Latanoprost Unimed Pharma sollte daher bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Makulaödeme wurden in erster Linie in Patienten mit Aphakie, Pseudophakie mit Zerreißung der hinteren Linsenkapsel oder Vorderkammerlinsen, und bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für die Ausbildung eines zystischen Makulaödems (z.B. diabetische Retinopathie und retinalem Venenverschluß) beobachtet (siehe Abschnitt 4.8.) Latanoprost Unimed Pharma sollte bei solchen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren, die zu Iritis oder Uveitis prädisponieren, sollte Latanoprost Unimed Pharma mit Vorsicht angewandt werden.

Zur Verwendung in Patienten mit Asthma liegen beschränkte Erfahrungen vor, in Postmarketing-Studien wurden jedoch in einigen Fällen Exazerbation bestehenden Asthmas und/oder Dyspnoe beobachtet. Die Behandlung asthmatischer Patienten sollte daher bis zum Vorliegen weiterer Erfahrungswerte mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.8.)

Periorbitale Hautverfärbungen wurden beschrieben, größtenteils bei japanischen Patienten. Die gegenwärtigen Erfahrungen zeigen, dass diese Hautverfärbungen nicht bestehen bleiben und sich fallweise unter fortgesetzter Behandlung mit Latanoprost zurückbilden.

Latanoprost Unimed Pharma kann Veränderungen der Wimpern und der Flaumbehaarung des Körpers verursachen, die sich in Verlängerung, Verdickung, und Pigmentierung sowie bei Wimpern als Verdichtung und fehlgerichtetes Wachsen äußern. Wimpernveränderungen sind nach Beendigung der Behandlung reversibel.

Latanoprost enthält Benzalkoniumchlorid, ein in ophthalmologischen Arzneimitteln allgemein verwendetes Konservierungsmittel. Es liegen Berichte vor, nach denen Benzalkoniumchlorid punktförmige und/oder toxisch-ulzerative Hornhautentzündungen, Augenreizungen und Verfärbung weicher Kontaktlinsen hervorrufen kann. Die häufige oder langdauernde Anwendung von Latanoprost Unimed an Patienten mit trockenem Auge bzw. vorgeschädigter Hornhaut erfordert engmaschige Überwachung. Kontaktlinsen können Benzalkoniumchlorid absorbieren und sollten daher vor der Anwendung von Latanoprost Unimed Pharmaentfernt werden, sie können aber nach 15 Minuten wieder eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2.)

Kinder und Jugendliche

Für die Altersgruppe unter einem Jahr (vier Patienten) liegen nur sehr begrenzt Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit vor (siehe Abschnitt 5.1). Für Frühgeborene (Gestationsalter unter 36 Wochen) liegen keine Daten vor.

Für Kinder im Alter von 0 bis unter drei Jahre, die überwiegend an PCG (primär kongenitalem Glaukom) leiden, stellt die chirurgische Therapie (z. B. Trabekulotomie/Goniotomie) nach wie vor die Therapie der ersten Wahl dar.

Die Langzeitverträglichkeit bei Kindern wurde noch nicht nachgewiesen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es liegen keine endgültigen Daten zu Arzneimittel-Wechselwirkungen vor.

Es liegen Berichte über paradoxe Erhöhungen des Augeninnendrucks nach gleichzeitiger Anwendung am Auge von zwei Prostaglandinanaloga vor. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von zwei oder mehr Prostaglandinen, Prostaglandinanaloga oder Prostaglandinderivaten nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Sicherheit dieses Arzneimittels bei Anwendung während der menschlichen Schwangerschaft wurde nicht nachgewiesen. Es bestehen potentiell gefährliche pharmakologische Wirkungen in Hinblick auf den Schwangerschaftsverlauf, den Fötus und das Neugeborene (siehe Abschnitt 5.3.) Latanoprost Unimed Pharma sollte daher während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit

Latanoprost und seine Metaboliten können in die Muttermilch übertreten. Stillende Frauen sollen daher Latanoprost Unimed Pharma nicht anwenden bzw. abstillen.

Fertilität

Latanoprost zeigte in tierexperimentellen Studien keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Latanoprost Unimed Pharma hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Ebenso wie andere Augenarzneimittel kann die Anwendung von Latanoprost Unimed Pharma vorübergehend verschwommenes Sehen bewirken. Bis sich dies wieder normalisiert hat, sollte der Patient kein Fahrzeug lenken und keine Maschinen bedienen.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die Mehrzahl der Nebenwirkungen bezieht sich auf das okuläre System. In einer offenen 5-jährigen Sicherheitsstudie mit Latanoprost entwickelten 33% der Patienten Pigmentation der Iris (siehe Abschnitt 4.4.). Andere okuläre Nebenwirkungen sind generell vorübergehend und treten unmittelbar bei Anwendung auf.

Nebenwirkungen werden in der Reihenfolge ihrer Häufigkeit wie folgt eingestuft:

Sehr häufig ( 1/10),

Häufig ( 1/100 bis <1/10),

Gelegentlich ( 1/1,000 bis <1/100),

Selten ( 1/10,000 bis <1/1,000),

Sehr selten (<1/10,000)

Nicht bekannt ( Häufigkeiten aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung berichtet wurden, ist unbekannt.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:

Nicht bekannt: Keratitis herpetica

Augenerkrankungen:

Sehr häufig: Verstärkte Pigmentierung der Iris, geringe bis mäßige Hyperämie der Bindehaut, Augenreizung (brennender, kratzender, stechender Reiz, Fremdkörpergefühl), Veränderungen der Wimpern und der Flaumbehaarung im Augenbereich (Verlängerung, Verdickung, Verdichtung und Pigmentierung). Die überwiegende Mehrzahl der diesbezüglichen Beobachtungen stammt aus der japanischen Bevölkerung.

Häufig: Vorübergehende und Großteils asymptomatische punktförmige epitheliale Erosionen der Hornhaut, Blepharitis, Augenschmerz.

Gelegentlich: Ödem der Augenlider, trockene Augen, Keratitis, verschwommenes Sehen, Konjunktivitis.

Selten: Iritis, Uveitis (größtenteils bei Patienten mit prädisponierenden Risikofaktoren), Makulaödem, symptomatisches Ödem und Erosion der Hornhaut, periorbitales Ödem, Augenreizung durch fehlgerichtetes Wachstum der Wimpern, Ausbildung einer überzähligen Reihe von Cilien an den Ausgängen der Meibomdrüsen (Distichiasis), Photophobie.

Sehr selten: Veränderungen des Periorbitalbereichs und des Lides, die zu einer Vertiefung des Oberlidsulkus führen

Nicht bekannt: Iriszyste

Herzerkrankungen:

Sehr selten: Verschlechterung bestehender Angina pectoris

Nicht bekannt: Palpitationen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Selten: Asthma, Verschlechterung asthmatischer Störungen und Dyspnoe.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Gelegentlich: Hautausschlag.

Selten: Lokale Hautreizung der Augenlider, Dunkelfärbung der Lidhaut.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Sehr selten: Brustschmerzen.

Darüber hinaus gab es nach Markteinführung folgende Spontanberichte:

Erkrankungen des Nervensystems:

Nicht bekannt: Kopfschmerz, Schwindelgefühl.

Skelettmuskulatur, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Nicht bekannt:Myalgie, Arthralgie.

Kinder und Jugendliche

In zwei klinischen Kurzzeitstudien (≤12 Wochen) bei 93 pädiatrischen Patienten (25 bzw. 68) war das Sicherheitsprofil ähnlich dem von Erwachsenen. Es wurden keine neuen Nebenwirkungen beobachtet. In den einzelnen pädiatrischen Untergruppen waren die Kurzzeit-Sicherheitsprofile ebenfalls vergleichbar (siehe Abschnitt 5.1). Bei den Nebenwirkungen, die bei Kindern und Jugendlichen häufiger als bei Erwachsenen gesehen wurden, handelte es sich um Nasopharyngitis und Fieber.

FO 4.9 Überdosierung

Bei Überdosierung von Latanoprost wurden außer Augenreizung und Hyperämie der Bindehaut keine okulären Nebenwirkungen beobachtet.

Im Falle des versehentlichen Verschluckens von Latanoprost Unimed Pharma ist die folgende Information zu beachten:

Eine Flasche enthält 125 μg Latanoprost. Mehr als 90% wird während der ersten Leberpassage metabolisiert. Eine intravenöse Infusion von 3 μg/kg verursachte bei gesunden Probanden keine Symptome. Eine Dosis von 5,5 – 10 μg/kg verursachte jedoch Übelkeit, Bauchschmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Hitzegefühl und Schwitzen. Affen wurde Latanoprost intravenös in Dosen bis zu 500 μg/kg infundiert, ohne dass deutliche Wirkungen auf das Herzkreislaufsystem beobachtet werden konnten. Die intravenöse Anwendung von Latanoprost wurde bei Affen von einer vorübergehenden Bronchokonstriktion begleitet. Dagegen verursachte das 7fache der empfohlenen Dosis von Latanoprost topisch an den Augen angewendet keine Bronchokonstriktion bei Patienten mit Bronchialasthma.

Eine Überdosierung von Latanoprost Unimed Pharma sollte symptomatisch behandelt werden.

FF 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Glaukommittel und Miotika, Prostaglandin-Analoga

ATC Code: S01EE01

Wirkmechanismus

Der Wirkstoff Latanoprost, ein Prostaglandin F2α-Analogon, ist ein selektiver prostanoider FP-Rezeptor-Agonist, der den Augeninnendruck durch Steigerung des Kammerwasserabflusses senkt. Die Senkung des Augeninnendrucks beginnt beim Menschen etwa 3 bis 4 Stunden nach der Verabreichung und erreicht die maximale Wirkung nach 8 bis 12 Stunden. Die Verminderung des Augeninnendrucks hält während mindestens 24 Stunden an.

Studien bei Tieren und Menschen zeigten, dass der Hauptwirkmechanismus ein erhöhter uveoskleraler Abfluss ist. Beim Menschen wurde eine gewisse Steigerung des Kammerwasserabflusses auch durch einen verminderten trabekulären Abflusswiderstand beschrieben.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Klinische Studien belegen die Wirksamkeit von Latanoprost als Monotherapie. Zusätzlich wurden klinische Studien zur Kombinationstherapie durchgeführt. Diese zeigen, dass Latanoprost in Kombination mit ß-adrenergen Antagonisten (Timolol) wirksam ist. Kurzzeitstudien (1 bis 2 Wochen) deuten darauf hin, dass Latanoprost in Kombination mit adrenergen Agonisten (Dipivalylepinephrin) oder oralen Carboanhydrasehemmern (Acetazolamid) additiv und mit cholinergen Agonisten (Pilocarpin) zumindest teilweise additiv wirkt.

Klinische Studien haben gezeigt, dass Latanoprost die Kammerwasserproduktion nicht wesentlich beeinflusst. Für Latanoprost konnte kein Einfluss auf die Blut-Kammerwasser-Schranke festgestellt werden.

Pharmakodynamische Wirkungen

In Studien mit Affen hatte Latanoprost in klinischen Dosierungen keinen oder nur einen vernachlässigbaren Effekt auf die intraokulare Blutzirkulation. Jedoch kann bei topischer Anwendung eine leichte bis mäßig ausgeprägte Hyperämie der Bindehaut oder Episklera des Auges auftreten.

Mittels Fluoreszein-Angiographie konnte gezeigt werden, dass eine chronische Behandlung mit Latanoprost an Affenaugen, bei denen eine extrakapsuläre Linsenextraktion vorgenommen worden war, keinen Einfluss auf die Blutgefäße der Retina hatte. Während einer Kurzzeitbehandlung verursachte Latanoprost beim Menschen keinen Fluoreszeinaustritt in das hintere Segment von pseudophaken Augen.

In klinischen Dosierungen wurden keine signifikanten Wirkungen von Latanoprost auf das kardiovaskuläre oder respiratorische System beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit von Latanoprost bei Kindern und Jugendlichen bis einschließlich 18 Jahre wurde in einer zwölfwöchigen doppelblinden klinischen Studie mit Latanoprost im Vergleich zu Timolol bei 107 Patienten mit erhöhtem Augeninnendruck und pädiatrischem Glaukom nachgewiesen. Frühgeborene mussten hierbei ein Gestationsalter von mindestens 36 Wochen aufweisen. Die Patienten erhielten entweder einmal täglich Latanoprost 0,005% oder Timolol 0,5% (bzw. optional 0,25% bei Kindern unter 3 Jahren) zweimal täglich. Die durchschnittliche Senkung des Augeninnendrucks in Woche 12 der Studie gegenüber dem Ausgangswert galt als primärer Wirksamkeitsendpunkt. Die durchschnittliche Senkung des Augeninnendrucks war in der Latanoprost-und der Timolol-Gruppe ähnlich. In allen untersuchten Altersgruppen (0 bis < 3 Jahre, 3 bis <12 Jahre und 12 bis 18 Jahre) war die durchschnittliche Senkung des Augeninnendrucks in Woche 12 in der Latanoprost-Gruppe ähnlich der in der Timolol-Gruppe. Die Wirksamkeitsdaten in der Altersgruppe von 0 bis <3 Jahre basieren auf 13 Latanoprost-Patienten, und bei den vier Patienten, die in der klinischen Studie bei pädiatrischen Patienten die Altersgruppe von 0 bis <1 Jahr repräsentierten, war keine bedeutsame Wirksamkeit zu verzeichnen. Für Frühgeborene mit einem Gestationsalter unter 36 Wochen liegen keine Daten vor.

In der Untergruppe mit primär kongenitalem/infantilem Glaukom (PCG) war die Senkung des Augeninnendrucks in der Latanoprost-Gruppe ähnlich wie die in der Timolol-Gruppe. In der Non-PCG-Untergruppe (z. B. mit juvenilem Offenwinkelglaukom, aphakem Glaukom) zeigten sich ähnliche Ergebnisse wie in der Untergruppe mit primär kongenitalem/infantilem Glaukom.

Die Auswirkungen auf den Augeninnendruck zeigten sich nach der ersten Behandlungswoche und sie hielten, wie bei den Erwachsenen auch, über den zwölfwöchigen Studienzeitraum an.

Tabelle: Senkung des Augeninnendrucks (mmHg) in Woche 12 nach Therapiegruppe und Eingangsdiagnose
	Latanoprost N=53		Timolol N=54
Durchschnittlicher Ausgangswert (SE)	27,3 (0,75)		27,8 (0,84)
Veränderung gegenüber dem durchschnittlichen Ausgangwert in Woche 12 *( (SE)	-7.18 (0.81)		-5.72 (0.81)
p-Wert vs. Timolol	0,2056
	PCG N=28	Non-PCG N=25	PCG N=26	Non-PCG N=28
Durchschnittlicher Ausgangswert (SE)	26,5 (0,72)	28,2 (1,37)	26,3 (0,95)	29,1 (1,33)
Veränderung gegenüber dem durchschnittlichen Ausgangwert in Woche 12 *( (SE)	-5,90 (0,98)	-8,66 (1,25)	-5,34 (1,02)	-6,02 (1,18)
p-Wert vs. Timolol	0,6957	0,1317

SE = Standardfehler

* = adjustierte Schätzung auf Basis des Kovarianzanalyse-Modells (ANCOVA)

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Latanoprost (MW: 432,58) ist eine inaktive Isopropylester-Prodrug, die nach ihrer Hydrolyse zur Säure Latanoprost biologisch aktiv wird.

Die Prodrug wird gut durch die Cornea aufgenommen, die gesamte ins Kammerwasser aufgenommene Substanz wird beim Durchtritt durch die Cornea hydrolysiert.

Verteilung

Studien am Menschen zeigten dass die maximale Konzentration im Kammerwasser etwa zwei Stunden nach topischer Verabreichung erreicht wird. Nach topischer Applikation an Affen verteilt sich Latanoprost vorzugsweise im vorderen Augensegment, in der Bindehaut und den Lidern. Nur geringfügige Mengen des Wirkstoffes erreichen das hintere Augensegment.

Biotransformation

Latanoprost wird im Auge praktisch nicht metabolisiert; der Abbau findet größtenteils in der Leber statt. Die Plasma-Halbwertszeit im Menschen beträgt 17 Minuten. Die Hauptmetaboliten, die 1,2-di-nor- und 1,2,3,4-tetranor Verbindungen, sind in Tierversuchen nicht oder nur gering biologisch wirksam und werden in erster Linie im Urin ausgeschieden.

Kinder und Jugendliche

Bei 22 Erwachsenen und 25 Kindern und Jugendlichen (von 0 bis <18 Jahre) mit erhöhtem Augeninnendruck und Glaukom wurde eine offene Pharmakokinetikstudie zur Untersuchung der Plasmakonzentration von Latanoprostsäure durchgeführt. Alle Altersgruppen wurden über mindestens zwei Wochen mit einem Tropfen Latanoprost 0,005% täglich in jedes Auge behandelt. Im Vergleich mit den Erwachsenen war die systemische Exposition mit Latanoprostsäure bei den 3 bis <12 Jahre alten Kindern um ca. das 2-Fache höher und bei den Kindern unter 3 Jahren etwa sechsmal so hoch.

Der breite Sicherheitsbereich für systemische Nebenwirkungen blieb jedoch erhalten (siehe Abschnitt 4.9). Über alle Altersgruppen betrug die Zeit bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels im Durchschnitt fünf Minuten nach der Applikation. Die mediane Plasmahalbwertszeit war kurz (weniger als 20 Minuten), bei den pädiatrischen und den erwachsenen Patienten ähnlich und führte bei Steady-State-Bedingungen zu keiner Kumulation von Latanoprostsäure im systemischen Kreislauf.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die okuläre sowie die systemische Toxizität von Latanoprost wurde in mehreren Tierspezies untersucht. Im Allgemeinen ist Latanoprost gut verträglich, wobei der Sicherheitsfaktor zwischen klinischer Dosis am Auge und systemischer Toxizität mindestens 1000 beträgt. Hohe Dosen Latanoprost (ca. das 100fache der klinischen Dosis/kg Körpergewicht) haben bei intravenöser Gabe an nicht narkotisierte Affen die Atemfrequenz gesteigert, was vermutlich auf kurzzeitige Bronchostriktion zurückzuführen ist. Im Tierversuch hat sich keine sensibilisierende Wirkung von Latanoprost gezeigt.

Im Kaninchen und Affen wurden mit Dosen bis zu 100 Mikrogramm/Auge/Tag keine okulären toxischen Effekte beobachtet (die klinische Dosis beträgt etwa 1,5 Mikrogramm/Auge/Tag). Jedoch hat Latanoprost in Affen verstärkte Irispigmentierung bewirkt. Der Mechanismus scheint in einer Stimulierung der Melaninproduktion in Iris-Melanozyten ohne proliferative Veränderungen zu bestehen. Die Veränderung der Irisfarbe ist möglicherweise dauerhaft.

In chronischen okulären Toxizitätsstudien haben Latanoprost-Dosen von 6 Mikrogramm/Auge/Tag eine Vergrößerung der Lidspalten bewirkt. Der Effekt ist reversibel, tritt bei Dosen jenseits der klinischen Dosis auf, und wurde am Menschen nicht beobachtet.

Latanoprost zeigte negative Ergebnisse in Rückmutationstests in Bakterien, im Mauslymphom-Mutationstest und im Maus-Mikronukleustest. In vitro wurden an humanen Lymphozyten Chromosomenaberrationen beobachtet. Ähnliche Wirkungen wurden mit Prostaglandin F2α, einem natürlichen Prostaglandin, beobachtet, was auf einen stoffklassenspezifischen Effekt hinweist.

Zusätzlich Mutagenitätsstudien an Ratten (unprogrammierte DNS-Synthese in vitro und in vivo) verliefen negativ und weisen darauf hin, dass Latanoprost keine mutagenen Eigenschaften besitzt. Karzinogenitätsstudien verliefen bei Mäusen und Ratten negativ.

In Tierstudien wurde keinerlei Einfluss von Latanoprost auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet. Embryotoxizitätsstudien an Ratten ergaben keine embryotoxischen Wirkungen von Latanoprost in intravenösen Dosierungen von 5, 50 und 250 μg/kg/Tag. Dagegen zeigten an Kaninchen Dosen von 5 μg/kg/Tag und darüber embryoletale Effekte. Die Dosis von 5 μg/kg/Tag (etwa das 100fache der klinischen Dosis) bewirkte eine signifikante embryofötale Toxizität, die durch ein vermehrtes Auftreten von späten Resorptionen und Aborten sowie durch verminderte Geburtsgewichte gekennzeichnet war.

Teratogene Wirkungen wurden nicht beobachtet.

FR 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Benzalkoniumchlorid

Natriumdihydrogenphosphat 1 H₂O

Dinatriumydrogenphosphat

Salzsäure (zur Einstellung des pH-Wertes)

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes)

Wasser für Injektionszwecke

FS 6.2 Inkompatibilitäten

In vitro Studien haben gezeigt, dass bei Mischung von Thiomersal enthaltenden Augentropfen mit Latanoprost ein Niederschlag auftritt. Solche Arzneimittel sollten erst nach einem Abstand von mindestens 5 Minuten eingebracht werden.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

Haltbarkeit in der ungeöffneten Flasche: 3 Jahre

Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen der Flasche: 28 Tage

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Vor dem ersten Öffnen: Im Kühlschrank (2-8 °C) aufzubewahren. Vor Frost schützen. Zum Schutz vor Lichteinwirkung in der Originalverpackung aufbewahren.

Nach dem ersten Öffnen: Nicht über 25 °C aufbewahren. Nach Ablauf von 28 Tagen nach dem ersten Öffnen nicht mehr verwenden.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Tropfflasche aus Polyethylen. Polypropylenverschluss mit Gewinde und Polyethylen-Sicherheitsring. Flaschen in Kartonschachteln.

Jede Tropfflasche enthält 2,5 ml Augentropfen, entsprechend etwa 80 Tropfen Lösung.

Packungsgrößen: 1 x 2,5 ml

3 x 2,5 ml

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

FZ 7. INHABER DER ZULASSUNG

UNIMED PHARMA

spol. s r.o. Oriešková 11

821 05 Bratislava

Slowakische Republik

Tel.: +421 2 4333 3786

Fax: +421 2 4363 8743

e-mail: unimedpharma@unimedpharma.sk

www.unimedpharma.eu

F5 8. ZULASSUNGSNUMMER

86958.00.00

F6 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

21.03.2013

F10 10. STAND DER INFORMATION

F11 11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig