Document: 14.03.2016   Fachinformation (deutsch) change

• 14.03.2016   Fachinformation (deutsch)
• 16.05.2014   Fachinformation (deutsch)

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FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

LaYnes®

0,02 mg/3 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

-    24 rosafarbene Filmtabletten (wirkstoffhaltige Tabletten):

Eine Filmtablette enthält 0,02 mg Ethinylestradiol und 3 mg Drospirenon.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose-Monohydrat 44 mg

-    4 weiße Placebo-Filmtabletten (ohne Wirkstoff):

Die Tablette enthält keinen Wirkstoff.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose 89,5 mg Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Die wirkstoffhaltige Tablette ist eine rosafarbene, runde Filmtablette mit 5,7 mm Durchmesser. Die Placebotablette ist eine weiße, runde Filmtablette mit 5,7 mm Durchmesser.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Orale Kontrazeption.

Bei der Entscheidung, LaYnes® zu verschreiben, sollten die aktuellen, individuellen Risikofaktoren der einzelnen Frauen, insbesondere im Hinblick auf venöse Thromboembolien (VTE), berücksichtigt werden. Auch sollte das Risiko für eine VTE bei Anwendung von LaYnes^® mit dem anderer kombinierter hormonaler Kontrazeptiva (KHK) verglichen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Einnahme von LaYnes®

Die Tabletten müssen jeden Tag etwa zur gleichen Zeit, falls erforderlich mit etwas Flüssigkeit in der auf der Blisterpackung angegebenen Reihenfolge eingenommen werden. Die Tabletteneinnahme erfolgt durchgehend. Es wird an 28 aufeinanderfolgenden Tagen täglich eine Filmtablette eingenommen. Mit der nachfolgenden Packung wird am Tag nach Einnahme der letzten Tablette aus der vorherigen Packung begonnen. Eine Abbruchblutung beginnt normalerweise 2-3 Tage nach Beginn der Placebo-Einnahme (letzte Reihe) und kann noch andauern, wenn bereits die nächste Packung angefangen wird.

Beginn der Einnahme von LaYnes®

•    Keine vorangegangene Einnahme von hormonalen Kontrazeptiva (im letzten Monat)

Mit der Tabletteneinnahme ist am 1. Tag des natürlichen Zyklus (d. h. am ersten Tag der Menstruationsblutung) zu beginnen.

•    Wechsel von einem kombinierten hormonalen Kontrazeptivum (kombiniertes hormonales Kontrazeptivum (KHK), Vaginalring oder transdermales Pflaster)

Mit der Einnahme von LaYnes^® sollte vorzugsweise am Tag nach Einnahme der letzten wirkstoffhaltigen Tablette (die letzte Tablette, die Wirkstoffe enthält) des zuvor eingenommenen KHK begonnen werden, spätestens aber am Tag nach dem üblichen einnahmefreien oder Placebotabletten-Intervall des zuvor eingenommenen KHK. Für den Fall, dass ein Vaginalring oder ein transdermales Pflaster angewendet wurde, sollte die Einnahme von LaYnes^® vorzugsweise am Tag der Entfernung begonnen werden, spätestens aber, wenn die nächste Applikation fällig wäre.

•    Wechsel von einem Gestagenmonopräparat („Minipille “, Injektionspräparat, Implantat) oder von einem gestagenfreisetzenden Intrauterinpessar (IUP)

Bei vorheriger Einnahme der „Minipille" kann an jedem beliebigen Tag gewechselt werden, (die Umstellung von einem Implantat oder einem IUP muss am Tag der Entfernung erfolgen, die Umstellung von einem Injektionspräparat zu dem Zeitpunkt, an dem die nächste Injektion fällig wäre). In jedem Fall ist während der ersten 7 Tage der Tabletteneinnahme zusätzlich die Anwendung einer nicht hormonalen Verhütungsmethode (Barrieremethode) erforderlich.

•    Nach einem Abort im ersten Trimenon

Es kann sofort mit der Einnahme von LaYnes® begonnen werden. In diesem Fall sind keine zusätzlichen empfängnisverhütenden Maßnahmen erforderlich.

•    Nach einer Geburt oder einem Abort im zweiten Trimenon

Den Anwenderinnen sollte empfohlen werden, an den Tagen 21 bis 28 nach einer Geburt oder nach einem Abort im zweiten Trimenon mit der Einnahme zu beginnen. Bei einem späteren Einnahmebeginn sollte während der ersten 7 Tage zusätzlich eine Barrieremethode angewendet werden. Wenn jedoch bereits Geschlechtsverkehr stattgefunden hat, muss vor Beginn der KHK-Einnahme eine Schwangerschaft ausgeschlossen oder die erste Menstruationsblutung abgewartet werden.

Zur Anwendung bei stillenden Frauen siehe Abschnitt 4.6.

Vorgehen bei vergessener Tabletteneinnahme

Die vergessene Einnahme von Placebotabletten aus der letzten (4.) Reihe der Blisterpackung kann vernachlässigt werden. Sie sollten jedoch aus der Packung entfernt werden, um eine versehentliche Verlängerung der Placebophase zu vermeiden. Die folgenden Hinweise beziehen sich nur auf vergessene wirkstoffhaltige Tabletten:

Wird eine Tablette mit einer Verspätung unter 12 Stunden eingenommen, ist der Empfängnisschutz nicht beeinträchtigt. Die Tabletteneinnahme sollte so bald wie möglich nachgeholt und die nächsten Tabletten zur gewohnten Zeit eingenommen werden.

Wurde die Einnahmezeit um mehr als 12 Stunden überschritten, kann der Empfängnisschutz verringert sein. Für das Vorgehen bei vergessener Einnahme gelten die folgenden zwei Grundregeln:

1.    Die Tabletteneinnahme darf nie länger als 4 Tage unterbrochen werden.

2.    Eine regelmäßige Einnahme der Tabletten über mindestens 7 Tage ist erforderlich, um wirkungsvoll die Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse zu unterdrücken.

Entsprechend können für die tägliche Praxis folgende Empfehlungen gegeben werden:

•    Tag 1-7

Die Einnahme der letzten vergessenen Tablette sollte so schnell wie möglich nachgeholt werden, auch wenn dies bedeutet, dass zwei Tabletten zur gleichen Zeit eingenommen werden. Die weitere Tabletteneinnahme erfolgt dann zur gewohnten Zeit. Während der nächsten 7 Tage sollte jedoch zusätzlich eine Barrieremethode, z. B. ein Kondom, angewendet werden. Wenn in den vorausgegangenen 7 Tagen Geschlechtsverkehr stattgefunden hat, sollte die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Betracht gezogen werden. Das Risiko einer Schwangerschaft ist umso höher, je mehr Tabletten vergessen wurden und je näher dies an der Placebophase liegt.

•    Tag 8-14

Die Einnahme der letzten vergessenen Tablette sollte so schnell wie möglich nachgeholt werden, auch wenn dies bedeutet, dass zwei Tabletten zur gleichen Zeit eingenommen werden. Die weitere Tabletteneinnahme erfolgt dann zur gewohnten Zeit. Vorausgesetzt, dass die Einnahme der Tabletten an den 7 Tagen vor der ersten vergessenen Tablette korrekt erfolgt ist, besteht keine Notwendigkeit, zusätzliche kontrazeptive Schutzmaßnahmen anzuwenden. Wurde jedoch mehr als 1 Tablette vergessen, sollte die Anwendung zusätzlicher Schutzmaßnahmen über 7 Tage empfohlen werden.

•    Tag 15-24

Da die Placebophase direkt bevorsteht, kann die Zuverlässigkeit des Empfängnisschutzes nicht mehr gewährleistet werden. Durch eine Anpassung des Einnahmeschemas lässt sich eine Herabsetzung der empfängnisverhütenden Wirkung dennoch verhindern. Bei Einhalten einer der beiden folgenden Vorgehensweisen besteht keine Notwendigkeit für zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen, vorausgesetzt, dass in den 7 Tagen vor der ersten vergessenen Tablette alle Tabletten korrekt eingenommen wurden. Ist dies nicht der Fall, sollte die Anwenderin die erste Option befolgen und an den folgenden 7 Tagen zusätzliche Schutzmaßnahmen ergreifen.

1. Die Einnahme der letzten vergessenen Tablette sollte so schnell wie möglich nachgeholt werden, auch wenn dies bedeutet, dass zwei Tabletten zur gleichen Zeit eingenommen werden. Anschließend sollte die Tabletteneinnahme zur gewohnten Tageszeit fortgesetzt werden, bis alle wirkstoffhaltigen Tabletten aufgebraucht sind. Die 4 Placebotabletten aus der letzten Reihe sind zu vernichten. Die nächste Blisterpackung muss sofort angebrochen werden, sobald die aktuelle Blisterpackung aufgebraucht ist. Das Auftreten einer Abbruchblutung ist bis zum Ende der wirkstoffhaltigen Tabletten der zweiten Packung unwahrscheinlich, während der Tabletteneinnahme kann es jedoch zu Schmier- oder Durchbruchblutungen kommen.

2. Es kann auch ein Abbruch der Einnahme der wirkstoffhaltigen Tabletten aus der aktuellen Blisterpackung empfohlen werden. In diesem Fall sollten bis zu 4 Tage lang Placebotabletten aus der letzten Reihe eingenommen werden, die Tage der vergessenen Tabletteneinnahme eingerechnet. Danach wird mit der Tabletteneinnahme aus der neuen Blisterpackung begonnen.

Bei vergessener Tabletteneinnahme und anschließendem Ausbleiben einer Abbruchblutung während der Placebophase sollte die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Empfehlungen bei gastrointestinalen Störungen

Bei schweren gastrointestinalen Störungen (z. B. Erbrechen oder Diarrhö) ist die Resorption möglicherweise unvollständig und zusätzliche Verhütungsmaßnahmen sollten ergriffen werden. Bei Erbrechen innerhalb von 3-4 Stunden nach der Tabletteneinnahme sollte so rasch wie möglich eine neue (Ersatz-)Tablette eingenommen werden. Die neue Tablette sollte möglichst innerhalb von 12 Stunden nach der gewohnten Einnahmezeit eingenommen werden. Wenn mehr als 12 Stunden vergangen sind, gelten die im Abschnitt 4.2 unter „Vorgehen bei vergessener Tabletteneinnahme“ genannten Empfehlungen. Wenn die Anwenderin nicht von ihrem normalen Einnahmerhythmus abweichen möchte, muss sie die Ersatztablette(n) aus einer anderen Blisterpackung einnehmen.

Verschieben der Abbruchblutung

Um die Monatsblutung hinauszuzögern, sollte die Anwenderin die Tabletteneinnahme mit einer weiteren Blisterpackung LaYnes® fortsetzen, ohne die Placebotabletten aus der aktuellen Blisterpackung einzunehmen. Die verlängerte Einnahme kann so lange wie gewünscht fortgesetzt werden, bis die wirkstoffhaltigen Tabletten der zweiten Blisterpackung aufgebraucht sind. Während der Verlängerung kann es zu Durchbruch- oder Schmierblutungen kommen. Nach der Placebotablettenphase kann die Einnahme von LaYnes® wie üblich fortgesetzt werden.

Zum Verlegen der Periode auf einen anderen Wochentag als mit dem aktuellen Einnahmeschema üblich, kann die bevorstehende Placebophase um die gewünschte Zahl von Tagen verkürzt werden. Je kürzer das Placebointervall, desto wahrscheinlicher ist das Ausbleiben der Abbruchblutungen und das Auftreten von Durchbruch- und Schmierblutungen während der Einnahme aus der nächsten Blisterpackung (wie beim Hinauszögern der Monatsblutung).

Art der Anwendung Zum Einnehmen.

4.3 Gegenanzeigen

Kombinierte hormonale Kontrazeptiva (KHK) dürfen unter den folgenden Bedingungen nicht angewendet werden. Wenn eine dieser Erkrankungen während der KHK-Anwendung zum ersten Mal auftritt, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen.

• Vorliegen einer oder Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)

-    Venöse Thromboembolie - bestehende VTE (auch unter Therapie mit Antikoagulanzien) oder VTE in der Vorgeschichte (z. B. tiefe Venenthrombose [TVT] oder Lungenembolie [LE])

-    Bekannte erbliche oder erworbene Prädisposition für eine venöse Thromboembolie, wie z. B. APC-Resistenz (einschließlich Faktor-V-Leiden), Antithrombin-III-Mangel, Protein-C-Mangel oder Protein-S-Mangel

-    Größere Operationen mit längerer Immobilisierung (siehe Abschnitt 4.4)

-    Hohes Risiko für eine venöse Thromboembolie aufgrund mehrerer Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4)

•    Vorliegen einer oder Risiko für eine arterielle Thromboembolie (ATE)

-    Arterielle Thromboembolie - bestehende ATE, ATE in der Vorgeschichte (z. B. Myokardinfarkt) oder Erkrankung im Prodromalstadium (z. B. Angina pectoris)

-    Zerebrovaskuläre Erkrankung - bestehender Schlaganfall, Schlaganfall oder prodromale Erkrankung (z. B. transitorische ischämische Attacke [TIA]) in der Vorgeschichte

-    Bekannte erbliche oder erworbene Prädisposition für eine arterielle Thromboembolie, wie z. B. Hyperhomocysteinämie und Antiphospholipid-Antikörper (Anticardiolipin-Antikörper, Lupusantikoagulans)

-    Migräne mit fokalen neurologischen Symptomen in der Vorgeschichte

-    Hohes Risiko für eine arterielle Thromboembolie aufgrund mehrerer Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4) oder eines schwerwiegenden Risikofaktors wie:

o Diabetes mellitus mit Gefäßveränderungen o schwere Hypertonie o schwere Dyslipoproteinämie

•    Bestehende oder vorausgegangene Pankreatitis im Zusammenhang mit schwerer Hypertriglyceridämie

•    Bestehende oder vorausgegangene schwere Lebererkrankung, solange sich die Leberwerte nicht wieder normalisiert haben

•    Schwere Niereninsuffizienz oder akutes Nierenversagen

•    Bestehende oder vorausgegangene Lebertumoren (benigne oder maligne)

•    Bekannte oder vermutete, durch Sexualsteroide beeinflusste maligne Erkrankungen (z. B. der Genitalorgane oder der Brust)

•    Diagnostisch nicht abgeklärte vaginale Blutungen

•    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 sonstigen genannten Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Warnhinweise

Die Eignung von LaYnes® sollte mit der Frau besprochen werden, falls eine der im Folgenden aufgeführten Erkrankungen oder Risikofaktoren vorliegt.

Bei einer Verschlechterung oder dem ersten Auftreten einer dieser Erkrankungen oder Risikofaktoren ist der Anwenderin anzuraten, sich an Ihren Arzt zu wenden, um zu entscheiden, ob die Anwendung von LaYnes® beendet werden sollte.

Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)

Die Anwendung jedes kombinierten hormonalen Kontrazeptivums (KHK) erhöht das Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE) im Vergleich zur Nichtanwendung. Arzneimittel, die Levonorgestrel, Norgestimat oder Norethisteron enthalten, sind mit dem geringsten Risiko für eine VTE verbunden. Andere Arzneimittel, wie LaYnes®, können ein bis zu doppelt so hohes Risiko aufweisen. Die Entscheidung, ein Arzneimittel anzuwenden, das nicht zu denen mit dem geringsten VTE-Risiko gehört, sollte nur nach einem Gespräch mit der Frau getroffen werden, bei dem sicherzustellen ist, dass sie Folgendes versteht: das Risiko für eine VTE bei Anwendung von LaYnes®, wie ihre vorliegenden individuellen Risikofaktoren dieses Risiko beeinflussen, und dass ihr Risiko für VTE in ihrem allerersten Anwendungsjahr am höchsten ist. Es gibt zudem Hinweise, dass das Risiko

erhöht ist, wenn die Anwendung eines KHK nach einer Unterbrechung von 4 oder mehr Wochen wieder aufgenommen wird.

Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass die Inzidenz von VTE für Anwenderinnen, bei denen keine Risikofaktoren für VTE bekannt sind, und die kombinierte hormonale Kontrazeptiva mit niedrigem Östrogengehalt (< 0,05 mg Ethinylestradiol) anwenden, bei etwa 20 Fällen pro 100.000 Frauenjahre (für Levonorgestrel-haltige KHK) bis zu 40 Fällen pro 100.000 Frauenjahre (für Desogestrel/Gestoden-haltige KHK) liegt. Im Vergleich dazu beträgt die Inzidenz unter den Nichtanwenderinnen 5 bis 10 Fälle pro 100.000 Frauenjahre und 60 Fälle pro 100.000 Schwangerschaften.

Ungefähr 2 von 10.000 Frauen, die kein KHK anwenden und nicht schwanger sind, erleiden im Verlauf eines Jahres eine VTE. Bei einer einzelnen Frauen kann das Risiko jedoch in Abhängigkeit von ihren zugrunde liegenden Risikofaktoren bedeutend höher sein (siehe unten). Es wird geschätzt¹, dass im Verlauf eines Jahres 9 bis 12 von 10.000 Frauen, die ein Desogestrel-haltiges KHK anwenden, eine VTE erleiden; im Vergleich hierzu kommt es pro Jahr bei ungefähr 6¹ von 10.000 Frauen, die ein Levonorgestrel-haltiges KHK anwenden, zu einer VTE.

In beiden Fällen ist die Anzahl an VTE pro Jahr geringer als die erwartete Anzahl während der Schwangerschaft oder in der Zeit nach der Geburt.

VTE verlaufen in 1-2 % der Fälle tödlich.

Äußerst selten wurde bei Anwenderinnen von KHK über eine Thrombose in anderen Blutgefäßen berichtet, wie z. B. in Venen und Arterien von Leber, Mesenterium, Nieren oder Retina.

Risikofaktoren für VTE

Das Risiko für venöse thromboembolische Komplikationen bei Anwenderinnen von KHK kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche Risikofaktoren bestehen, insbesondere wenn mehrere Risikofaktoren vorliegen (siehe Tabelle).

LaYnes® ist kontraindiziert, wenn bei einer Frau mehrere Risikofaktoren gleichzeitig bestehen, die insgesamt zu einem hohen Risiko für eine Venenthrombose führen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofaktor auf, ist es möglich, dass des Anstieg des Risikos das Risiko der Summe der einzelnen Faktoren übersteigt- in diesem Fall muss ihr Gesamtrisiko für eine VTE in Betracht gezogen werden. Wenn das Nutzen/Risiko-Verhältnis als ungünstig erachtet wird, darf ein KHK nicht verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle: Risikofaktoren für VTE

Risikofaktor	Anmerkung
Adipositas (Body-Mass-Index über 30 kg/m2)	Das Risiko nimmt mit steigendem BMI deutlich zu. Besonders wichtig, wenn weitere Risikofaktoren vorliegen.
Längere Immobilisierung, größere Operationen, jede Operation an Beinen oder Hüfte,	In diesen Fällen ist es ratsam, die Anwendung des Pflasters/der Tablette/des Rings (bei einer

neurochirurgische Operation oder schweres Trauma Hinweis: Eine vorübergehende Immobilisierung einschließlich einer Flugreise von > 4 Stunden Dauer kann ebenfalls einen Risikofaktor für eine VTE darstellen, insbesondere bei Frauen mit weiteren Risikofaktoren.	geplanten Operation mindestens vier Wochen vorher) zu unterbrechen und erst zwei Wochen nach der kompletten Mobilisierung wieder aufzunehmen. Es ist eine andere Verhütungsmethode anzuwenden, um eine ungewollte Schwangerschaft zu verhindern. Eine antithrombotische Therapie muss erwogen werden, wenn LaYnes® nicht vorab abgesetzt wurde.
Familiäre Vorbelastung (jede venöse Thromboembolie bei einem Geschwister oder Elternteil, insbesondere in relativ jungen Jahren, z. B. jünger als 50 Jahre).	Bei Verdacht auf eine genetische Prädisposition ist die Frau zur Beratung an einen Spezialisten zu überweisen, bevor eine Entscheidung über die Anwendung eines KHKs getroffen wird.
Andere Erkrankungen, die mit einer VTE verknüpft sind.	Krebs, systemischer Lupus erythematodes, hämolytisches urämisches Syndrom, chronisch entzündliche Darmerkrankung (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa) und Sichelzellkrankheit
Zunehmendes Alter	Insbesondere älter als 35 Jahre

Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen und oberflächlicher Thrombophlebitis bezüglich des Beginns oder Fortschreitens einer Venenthrombose.

Das erhöhte Risiko einer Thromboembolie in der Schwangerschaft und insbesondere während der 6-wöchigen Dauer des Wochenbetts muss berücksichtigt werden (Informationen zur „Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit“ siehe Abschnitt 4.6).

Symptome einer VTE (tiefe Beinvenenthrombose und Lungenembolie)

Beim Auftreten von Symptomen ist den Anwenderinnen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHK anwenden.

Bei einer tiefen Beinvenenthrombose (TVT) können folgende Symptome auftreten:

-    unilaterale Schwellung des Beins und/oder Fußes oder entlang einer Beinvene;

-    Schmerz oder Druckschmerz im Bein, der möglicherweise nur beim Stehen oder Gehen bemerkt wird,

-    Erwärmung des betroffenen Beins; gerötete oder entfärbte Haut am Bein.

Bei einer Lungenembolie (LE) können folgende Symptome auftreten:

-    plötzliches Auftreten unerklärlicher Kurzatmigkeit oder schnellen Atmens;

-    plötzlich auftretender Husten möglicherweise in Verbindung mit Hämoptyse;

-    stechender Brustschmerz;

-    starke Benommenheit oder Schwindelgefühl;

-    schneller oder unregelmäßiger Herzschlag.

Einige dieser Symptome (z. B. „Kurzatmigkeit“, „Husten“) sind unspezifisch und können als häufiger vorkommende und weniger schwerwiegende Ereignisse fehlinterpretiert werden (z. B. als Atemwegsinfektionen).

Andere Anzeichen für einen Gefäßverschluss können plötzlicher Schmerz sowie Schwellung und leicht bläuliche Verfärbung einer Extremität sein.

Tritt der Gefäßverschluss im Auge auf, können die Symptome von einem schmerzlosen verschwommenen Sehen bis zu einem Verlust des Sehvermögens reichen. In manchen Fällen tritt der Verlust des Sehvermögens sehr plötzlich auf.

Risiko für eine arterielle Thromboembolie (ATE)

Epidemiologische Studien haben die Anwendung von KHK mit einem erhöhten Risiko für arterielle Thromboembolie (Myokardinfarkt) oder apoplektischen Insult (z. B. transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall) in Verbindung gebracht. Arterielle thromboembolische Ereignisse können tödlich verlaufen.

Risikofaktoren für ATE

Das Risiko für arterielle thromboembolische Komplikationen oder einen apoplektischen Insult bei Anwenderinnen von KHK erhöht sich bei Frauen, die Risikofaktoren aufweisen (siehe Tabelle). LaYnes® ist kontraindiziert bei Frauen, die einen schwerwiegenden oder mehrere Risikofaktoren für eine ATE haben, die sie einem hohen Risiko für eine Arterienthrombose aussetzen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofaktor auf, ist es möglich, dass der Anstieg des Risikos das Risiko der Summe der einzelnen Faktoren übersteigt- in diesem Fall muss ihr Gesamtrisiko betrachtet werden. Bei Vorliegen eines ungünstigen Nutzen/Risiko-Verhältnis darf ein KHK nicht verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle: Risikofaktoren für ATE

Risikofaktor	Anmerkung
Zunehmendes Alter	Insbesondere älter als 35 Jahre
Rauchen	Frauen ist anzuraten, nicht zu rauchen, wenn Sie ein KHK anwenden möchten. Frauen über 35 Jahren, die weiterhin rauchen, ist dringend zu empfehlen, eine andere Verhütungsmethode anzuwenden.
Hypertonie
Adipositas (Body-Mass-Index über 30 kg/m2)	Das Risiko nimmt mit steigendem BMI deutlich zu. Besonders wichtig bei Frauen mit zusätzlichen Risikofaktoren.
Familiäre Vorbelastung (jede arterielle Thromboembolie bei einem Geschwister oder Elternteil, insbesondere in relativ jungen Jahren, d. h. jünger als 50 Jahre).	Bei Verdacht auf eine genetische Prädisposition ist die Frau zur Beratung an einen Spezialisten zu überweisen, bevor eine Entscheidung über die Anwendung eines KHKs getroffen wird.
Migräne	Ein Anstieg der Häufigkeit oder des Schweregrads der Migräne während der

	Anwendung von KHK (die einem zerebrovaskulären Ereignis vorausgehen kann) kann ein Grund für ein sofortiges Absetzen sein.
Andere Erkrankungen, die mit unerwünschten Gefäßereignissen verknüpft sind.	Diabetes mellitus, Hyperhomocysteinämie, Erkrankung der Herzklappen und Vorhofflimmern, Dyslipoproteinämie und systemischer Lupus erythematodes.

Symptome einer ATE

Beim Auftreten von Symptomen ist den Frauen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHK anwenden.

Bei einem apoplektischen Insult können folgende Symptome auftreten:

-    plötzliche Taubheitsgefühl oder Schwäche in Gesicht, Arm oder Bein, besonders auf einer Köperseite;

-    plötzliche Gehschwierigkeiten, Schwindelgefühl, Gleichgewichtsverlust oder Koordinationsstörungen;

-    plötzliche Verwirrtheit, Sprech- oder Verständnisschwierigkeiten;

-    plötzliche Sehstörungen in einem oder beiden Augen;

-    plötzliche, schwere oder länger anhaltende Kopfschmerzen unbekannter Ursache;

-    Verlust des Bewusstseins oder Ohnmacht mit oder ohne Krampfanfall.

Vorübergehende Symptome deuten auf eine transitorische ischämische Attacke (TIA) handeln.

Bei einem Myokardinfarkt (MI) können folgende Symptome auftreten:

-    Schmerz, Unbehagen, Druck, Schweregefühl, Enge- oder Völlegefühl in Brust, Arm oder unterhalb des Sternums;

-    in den Rücken, Kiefer, Hals, Arm, Magen ausstrahlende Beschwerden;

-    Völlegefühl, Indigestion oder Erstickungsgefühl;

-    Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen oder Schwindelgefühl;

-    extreme Schwäche, Angst oder Kurzatmigkeit;

-    schnelle oder unregelmäßige Herzschläge.

Auch die Möglichkeit einer Antikoagulantientherapie sollte dabei in Betracht gezogen werden. KHK-Anwenderinnen sollten speziell darauf hingewiesen werden, bei möglichen Anzeichen einer Thrombose ihren Arzt aufzusuchen. Bei Verdacht auf oder bestätigter Thrombose ist das KHK abzusetzen. Wegen der Teratogenität der antikoagulatorischen Therapie (Cumarine) sollten geeignete alternative Verhütungsmaßnahmen getroffen werden.

Andere Erkrankungen, bei denen Gefäßveränderungen auftreten können, sind u. a. Diabetes mellitus, systemischer Lupus erythematodes, hämolytisch-urämisches Syndrom und chronisch entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa) und Sichelzellanämie.

Tumoren

In einigen epidemiologischen Untersuchungen wurde über ein erhöhtes Zervixkarzinom-Risiko bei Langzeitanwendung von KHK (>5 Jahre) berichtet. Kontrovers diskutiert wird nach wie vor, in welchem Ausmaß dieses Ergebnis durch das Sexualverhalten und andere Faktoren, wie eine Infektion mit dem humanen Papillomavirus (HPV), beeinflusst wird.

Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien hat ein leicht erhöhtes Brustkrebsrisiko (RR=1,24) bei Frauen ergeben, die aktuell KHK anwenden. Das erhöhte Risiko geht innerhalb von 10 Jahren nach dem Absetzen der KHK allmählich wieder zurück. Da bei Frauen unter 40 Jahren Brustkrebs selten auftritt, ist die Anzahl der zusätzlich diagnostizierten Brustkrebsfälle bei Anwenderinnen von KHK oder solchen, die früher KHK eingenommen haben, im Verhältnis zum Gesamtrisiko, an Brustkrebs zu erkranken, gering. Diese Studien liefern keine Hinweise auf eine Kausalität. Das beobachtete erhöhte Risiko kann auf eine frühzeitigere Diagnosestellung von Brustkrebs bei KHK-Anwenderinnen, die biologischen Wirkungen von KHK oder eine Kombination aus beidem zurückzuführen sein. Bei Frauen, die irgendwann einmal ein KHK angewendet haben, wird Brustkrebs tendenziell in einem weniger fortgeschrittenen klinischen Stadium diagnostiziert als bei Frauen, die noch nie ein KHK angewendet haben.

In seltenen Fällen wurde über benigne Lebertumoren und noch seltener über maligne Lebertumoren bei KHK-Anwenderinnen berichtet. In Einzelfällen führten diese Tumoren zu lebensbedrohlichen intraabdominellen Blutungen. Differenzialdiagnostisch sollte an einen Lebertumor gedacht werden, wenn bei Frauen unter der Anwendung von KHK starke Oberbauchschmerzen, eine Lebervergrößerung oder Anzeichen einer intraabdominellen Blutung auftreten.

Mit der Anwendung von höher dosierten KHK (50 pg Ethinylestradiol) verringert sich das Risiko eines Endometrium- und Ovarialkarzinoms. Ob dies auch für niedriger dosierte KHK gilt, muss noch nachgewiesen werden.

Sonstige Erkrankungen

Die Gestagenkomponente in LaYnes® ist ein Aldosteronantagonist mit kaliumsparenden Eigenschaften. In den meisten Fällen ist kein Anstieg der Kaliumspiegel zu erwarten. In einer klinischen Studie kam es aber bei einigen Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz und gleichzeitiger Anwendung von kaliumsparenden Arzneimitteln unter Einnahme von Drospirenon zu einer leichten, aber nicht signifikanten Zunahme der Serumkaliumspiegel. Aus diesem Grunde ist es ratsam, die Serumkaliumwerte bei Patienten mit Niereninsuffizienz und einem Serumkaliumwert im oberen Normbereich im ersten Behandlungszyklus vor der Behandlung zu überprüfen, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von kaliumsparenden Arzneimitteln. Siehe auch Abschnitt 4.5.

Bei Frauen mit bestehender oder familiärer Hypertriglyceridämie kann unter der Einnahme von KHK das Risiko für Pankreatitis erhöht sein.

Obwohl bei vielen Frauen unter KHK geringe Blutdruckanstiege berichtet wurden, sind klinisch relevante Anstiege selten. Nur in diesen seltenen Fällen ist ein sofortiges Absetzen des KHK gerechtfertigt. Wenn es bei einer bereits existierenden Hypertonie und der gleichzeitigen Einnahme eines KHK zu ständig erhöhten Blutdruckwerten oder einer signifikanten Erhöhung des Blutdrucks kommt, und in diesen Fällen eine antihypertensive Therapie keine Wirkung zeigt, muss das KHK abgesetzt werden. Wenn es angemessen erscheint, kann die Einnahme des KHK wieder begonnen werden, sobald sich die Blutdruckwerte unter der antihypertensiven Therapie normalisiert haben.

Über ein Auftreten bzw. eine Verschlechterung folgender Erkrankungen wurde sowohl in der Schwangerschaft als auch unter der Anwendung von KHK berichtet, wobei ein Zusammenhang mit der KHK-Anwendung nicht eindeutig nachgewiesen werden konnte: Cholestasebedingter Ikterus und/oder Pruritus, Gallensteine, Porphyrie, systemischer Lupus erythematodes, hämolytisch-urämisches Syndrom, Sydenham-Chorea, Herpes gestationis, otosklerosebedingter Hörverlust.

Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogene Östrogene Symptome eines Angioödems hervorrufen oder verschlechtern.

Akute oder chronische Leberfunktionsstörungen können eine Unterbrechung der Einnahme des KHK erforderlich machen, bis sich die Leberfunktionswerte wieder normalisiert haben. Ein Wiederauftreten eines erstmalig während einer Schwangerschaft oder einer früheren Anwendung von steroidalen Sexualhormonen aufgetretenen cholestatischen Ikterus und/oder eines cholestasebedingten Pruritus erfordert das Absetzen des KHK.

Obwohl KHK einen Einfluss auf die periphere Insulinresistenz und Glukosetoleranz haben können, liegen keine Hinweise für eine Notwendigkeit zur Änderung des Therapieschemas bei Diabetikerinnen vor, die niedrig dosierte KHK (< 0,05 mg Ethinylestradiol) anwenden. Diabetikerinnen müssen jedoch sorgfältig überwacht werden, insbesondere in der ersten Zeit der Anwendung eines KHK.

Bei KHK-Anwendung wurde über eine Verschlechterung endogener Depressionen, Epilepsie, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa berichtet.

Chloasmen können gelegentlich auftreten, insbesondere bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit einer Veranlagung für Chloasma sollten sich während der Einnahme von KHK keinem direktem Sonnenlicht oder ultravioletter Bestrahlung aussetzen.

Die rosafarbenen Tabletten enthalten 44 mg Lactose-Monohydrat pro Tablette, die weißen Tabletten enthalten 89,5 mg wasserfreie Lactose. Anwenderinnen, die wegen der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption eine lactosefreie Diät einhalten, sollten diese Menge berücksichtigen.

Ärztliche Untersuchung/Beratung

Vor der Einleitung oder Wiederaufnahme der Behandlung mit LaYnes® muss eine vollständige Anamnese (mit Erhebung der Familienanamnese) erfolgen und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Der Blutdruck sollte gemessen und eine körperliche Untersuchung durchgeführt werden, die sich an den Gegenanzeigen (siehe Abschnitt 4.3) und Warnhinweisen (siehe Abschnitt 4.4) orientiert. Es ist wichtig, die Frau auf die Informationen zu venösen und arteriellen Thrombosen hinzuweisen, einschließlich des Risikos von LaYnes^® im Vergleich zu anderen KHK, die Symptome einer VTE und ATE, die bekannten Risikofaktoren und darauf, was im Falle einer vermuteten Thrombose zu tun ist.

Die Anwenderin ist zudem anzuweisen, die Packungsbeilage sorgfältig zu lesen und die darin gegebenen Ratschläge zu befolgen. Die Häufigkeit und Art der Untersuchungen sollte den gängigen Untersuchungsleitlinien entsprechen und individuell auf die Frau abgestimmt werden.

Die Anwenderinnen sind darüber aufzuklären, dass hormonale Kontrazeptiva nicht vor HIV-Infektionen (AIDS) und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten schützen.

Verminderte Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von KHK kann beeinträchtigt sein, wenn z. B. wirkstoffhaltige Tabletten vergessen wurden (siehe Abschnitt 4.2), bei gastrointestinalen Beschwerden während der Einnahme wirkstoffhaltiger Tabletten (siehe Abschnitt 4.2) oder wenn gleichzeitig bestimmte andere Arzneimittel eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Unregelmäßige Blutungen

Bei allen KHK kann es insbesondere in den ersten Monaten der Anwendung zu unregelmäßigen Blutungen (Schmier- oder Durchbruchblutungen) kommen. Eine diagnostische Abklärung unregelmäßiger Blutungen ist deshalb erst nach einer Anpassungsphase von ungefähr drei Zyklen sinnvoll.

Bei anhaltenden, unregelmäßigen Blutungen oder beim Auftreten von Blutungsunregelmäßigkeiten bei bislang regelmäßigen Zyklen sollten nichthormonale Ursachen in Betracht gezogen und entsprechende diagnostische Maßnahmen ergriffen werden, um eine maligne Erkrankung oder eine Schwangerschaft auszuschließen. Dies kann auch eine Kürettage beinhalten.

Es ist möglich, dass es bei manchen Frauen während der Placebophase zu keiner Abbruchblutung kommt. Wenn das KHK vorschriftsmäßig, wie unter Abschnitt 4.2 beschrieben, eingenommen wurde, ist eine Schwangerschaft unwahrscheinlich. Wenn die Einnahme des KHK jedoch vor der ersten ausgebliebenen Abbruchblutung nicht vorschriftsmäßig erfolgt ist oder bereits zum zweiten Mal die Abbruchblutung ausgeblieben ist, muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden, bevor die Anwendung des KHK fortgesetzt wird.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Hinweis: Die Fachinformationen gleichzeitig verordneter Arzneimittel sollten auf mögliche Wechselwirkungen überprüft werden.

•    Wirkung anderer Arzneimittel auf LaYnes®

Es können Wechselwirkungen mit Arzneimitteln vorkommen, die mikrosomale Enzyme induzieren. Dies kann eine erhöhte Clearance von Sexualhormonien zur Folge haben und zu Durchbruchblutungen und/oder kontrazeptivem Versagen führen.

Vorgehensweise

Eine Enzyminduktion kann bereits nach wenigen Tagen der Behandlung beobachtet werden. Der maximale enzyminduzierende Effekt wird üblicherweise innerhalb weniger Wochen beobachtet. Nach Beendigung der Therapie kann der enzyminduzierende Effekt noch bis zu 4 Wochen anhalten.

Kurzzeitige Behandlung

Frauen, die mit Leberenzym-induzierenden Arzneimitteln behandelt werden, sollten vorübergehend eine Barrieremethode oder eine andere Verhütungsmethode zusätzlich zu dem KOK anwenden. Die Barrieremethode muss während der gesamten Dauer der gleichzeitigen Anwendung der Arzneimittel und bis zu 28 Tage nach Absetzen der Behandlung verwendet werden. Wenn eines dieser Arzneimittel auch dann noch weiter eingenommen werden muss, wenn eine Blisterpackung des KOK aufgebraucht ist, sollte direkt ohne das übliche einnahmefreie Intervall mit der Einnahme aus der nächsten Blisterpackung des KOK begonnen werden.

Langzeitbehandlung

Bei Frauen, die längerfristig mit Leberenzym-induzierenden Wirkstoffen behandelt werden, wird die Anwendung einer anderen zuverlässigen, nichthormonalen Verhütungsmethode empfohlen.

Die folgenden Wechselwirkungen sind in der Literatur beschrieben.

Substanzen, die die Clearance von KOK erhöhen (verminderte Wirksamkeit von KOK durch Enzyminduktion) wie z. B. :

Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Phenytoin, Primidon, Rifampicin und die zur Behandlung einer HIV-Infektion verwendeten Arzneimittel Ritonavir, Nevirapin und Efavirenz und möglicherweise auch Felbamat, Griseofulvin, Oxcarbazepin, Topiramat und Arzneimittel, die das pflanzliche Heilmittel Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.

Substanzen mit unterschiedlicher Wirkung auf die Clearance von KOK erhöhen, wie z. B.:

Viele HIV/HCV-Proteaseinhibitoren und nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren können bei gleichzeitiger Verabreichung mit KOK die Plasmakonzentrationen von Estrogenen und Gestagenen erhöhen oder senken. Diese Veränderungen können in einigen Fällen klinisch relevant sein.

Daher sollten die Fachinformation der gleichzeitig verordneten HIV/HCV-Arzneimittel auf mögliche Wechselwirkungen und damit verbundene Empfehlungen überprüft werden. Im Zweifel sollte von Frauen während einer Therapie mit Proteaseinhibitoren oder nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren eine zusätzliche Barrieremethode zur Empfängnisverhütung verwendet werden.

Die Hauptmetaboliten von Drospirenon im menschlichen Plasma entstehen ohne Beteiligung des Cytochrom-P450-Systems. Es ist daher unwahrscheinlich, dass Inhibitoren dieses Enzymsystems den Metabolismus von Drospirenon beeinflussen.

•    Wirkung von LaYnes® auf andere Arzneimittel

Orale Kontrazeptiva können den Metabolismus bestimmter anderer Wirkstoffe beeinflussen. Dementsprechend können Plasma- und Gewebskonzentrationen entweder ansteigen (z. B. Ciclosporin) oder abfallen (z. B. Lamotrigin).

In-vitro-Hemmstudien und In-vivo-Studien zu Wechselwirkungen bei Frauen, die Omeprazol, Simvastatin und Midazolam als Markersubstrat erhielten, zeigten, dass eine Wechselwirkung von Drospirenon in Dosen von 3 mg mit dem Metabolismus anderer Wirkstoffe unwahrscheinlich ist.

•    Sonstige Arten von Wechselwirkungen

Bei nierengesunden Patientinnen zeigte die gleichzeitige Einnahme von Drospirenon und ACE-Hemmern oder NSARs keinen signifikanten Effekt auf den Kaliumspiegel im Serum. Die gleichzeitige Einnahme von LaYnes® und Aldosteronantagonisten oder kaliumsparenden Diuretika wurde jedoch nicht untersucht. In diesem Fall sollte im ersten Behandlungszyklus das Serumkalium kontrolliert werden. Siehe auch Abschnitt 4.4.

•    Laboruntersuchungen

Die Anwendung von steroidalen Kontrazeptiva kann die Ergebnisse bestimmter Labortests beeinflussen, u. a. die biochemischen Parameter der Leber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion sowie die Plasmaspiegel von (Träger-)Proteinen, z. B. des kortikosteroidbindenden Globulins und der Lipid-/Lipoprotein-Fraktionen, die Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels sowie die Gerinnungs- und Fibrinolyseparameter. Im Allgemeinen bleiben diese Veränderungen jedoch innerhalb des Normbereichs. Drospirenon führt aufgrund seines geringen antimineralocorticoiden Effektes zu einem Anstieg der Reninaktivität im Plasma und des Plasmaaldosterons.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

LaYnes® ist während einer Schwangerschaft nicht indiziert.

Falls unter der Einnahme von LaYnes® eine Schwangerschaft eintritt, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen. In umfangreichen epidemiologischen Studien fand sich weder ein erhöhtes Risiko für Missbildungen bei Kindern, deren Mütter vor der Schwangerschaft ein KHK verwendet hatten, noch eine teratogene Wirkung bei versehentlicher Einnahme eines KHK während einer Schwangerschaft.

Tierstudien zeigten unerwünschte Wirkungen während Trächtigkeit und Laktation (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund dieser Ergebnisse am Tier können unerwünschte Wirkungen, die auf die hormonellen Effekte

der Wirksubstanz zurückzuführen sind, nicht ausgeschlossen werden. Allgemeine Erfahrungen mit KHK während der Schwangerschaft ergaben jedoch keine Hinweise auf eine tatsächliche unerwünschte Wirkung beim Menschen.

Die verfügbaren Daten zur Anwendung von LaYnes® während der Schwangerschaft sind zu begrenzt, um Schlussfolgerungen hinsichtlich negativer Auswirkungen von LaYnes® auf die Schwangerschaft und die Gesundheit des Fötus oder des Neugeborenen zu ermöglichen. Bisher sind keine einschlägigen epidemiologischen Daten verfügbar.

Das erhöhte VTE-Risiko in der Zeit nach der Geburt sollte vor der erneuten Anwendung nach einer Anwendungspause bedacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Stillzeit

KHK können die Laktation beeinflussen, da sie die Menge der Muttermilch vermindern und ihre Zusammensetzung verändern können. Daher wird die Anwendung von KHK generell nicht empfohlen, solange eine Mutter ihr Kind nicht vollständig abgestillt hat. Geringe Mengen der kontrazeptiven Steroide und/oder ihrer Metaboliten können während der Anwendung von KHK in die Muttermilch übergehen und Auswirkungen auf das Kind haben.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Untersuchungen zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden bei Anwenderinnen von KHK nicht beobachtet.

4.8    Nebenwirkungen

Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden während der Anwendung von LaYnes® berichtet.

Nachfolgende Tabelle listet unerwünschte Wirkungen nach MedDRA-Systemorganklassen (MedDRA SOC) auf. Die Häufigkeiten basieren auf Daten klinischer Studien. Zur Beschreibung einer bestimmten Reaktion und ihrer Synonyme und verwandten Störungen wurde der am besten geeignete MedDRA-Term gewählt.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die mit der Anwendung von LaYnes® als oralem Kontrazeptivum oder zur Behandlung von mittelschwerer Akne in Zusammenhang gebracht wurden, gemäß MedDRA-Systemorganklasse und MedDRA-Term:

Systemorganklasse	Häufig	Gelegentlich	Selten	Unbekannt (lässt sich anhand der
(MedDRA Version 9.1 )	(>1/100 und <1/10)	(>1/1.000 und <1/100)	(>1/10.000 und <1/1.000)	vorhandenen Daten nicht abschätzen)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen			Candidosen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems			Anämie Thrombozythämie
Erkrankungen des Immunsystems			Allergische Reaktion	Überempfindlichkeit

Endokrine Erkrankungen			Endokrine Erkrankung
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen			Zunahme des Appetits Anorexie Hyperkaliämie Hyponatriämie
Psychiatrische Erkrankungen	Stimmungs schwankungen	Depression Nervosität Somnolenz	Anorgasmie Insomnie
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	Benommenheit Parästhesie	Schwindel Tremor
Augen erkrankungen			Konjunktivitis Trockene Augen Sehstörungen
Herzerkrankungen			Tachykardie
Gefäß erkrankungen		Migräne Varikose Hypertonie	Phlebitis Gefäßstörung Epistaxis Synkope Arterielle Thromboembolie Venöse Thromboembolie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Nausea	Bauchschmerzen Erbrechen Dyspepsie Flatulenz Gastritis Diarrhö	Vergrößertes Abdomen Gastrointestinale Erkrankung Völlegefühl Hiatus hernia Orale Candidose Obstipation Mundtrockenheit
Leber- und Gallenerkrankungen			Gallenschmerzen Cholezystitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes		Akne Pruritus Hautausschlag	Chloasma Ekzem Alopezie Akneartige Dermatitis Trockene Haut Erythema nodosum Hypertrichosis Hautbeschwerden Striae der Haut Kontaktdermatitis Lichtempfindliche Dermatitis	Erythema multiforme
Skelettmuskel- und Bindegewebserkrankungen		Rückenschmerzen Schmerzen in den Extremitäten Muskelkrämpfe

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Brustschmerzen Metrorrhagie* Amenorrhö	Vaginale Candidose Unterleibs schmerzen Brustvergrößerung Fibrozystische Brust Uterine/vaginale Blutungen* Fluor vaginalis Hitzewallungen Vaginitis Menstruationsstörungen Dysmenorrhö Hypomenorrhö Menorrhagie Vaginale Trockenheit Auffälliger PAP-Abstrich Abnahme der Libido	Dyspareunie Vulvovaginitis Postkoitale Blutung Abbruchblutung Zystische Brust Hyperplasie der Brust Neoplasmen der Brust Zervixpolypen Endometriumsatrophie Ovarialzysten Uterine Vergrößerung
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Asthenie Verstärktes Schwitzen, Ödeme (generalisiertes Ödem, peripheres Ödem, Gesichtsödem)	Unwohlsein
Laborwerte		Gewichtszunahme	Gewichtsabnahme
*Unregelmäßige Blutungen lassen bei fortgesetzter Behandlung ü			blicherweise nach

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Bei Anwenderinnen von KHK wurde ein erhöhtes Risiko für arterielle und venöse thrombotische und thromboembolische Ereignisse einschließlich Myokardinfarkt, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken, Venenthrombose und Lungenembolie beobachtet, die in Abschnitt 4.4 eingehender behandelt werden.

Bei Anwenderinnen von KHK wurde über die folgenden schweren unerwünschten Ereignisse berichtet, die in Abschnitt 4.4 erläutert werden:

•    Venöse Thromboembolien

•    Arterielle Thromboembolien

•    Hypertonie

•    Lebertumoren

•    Auftreten oder Verschlechterung von Erkrankungen, für die ein Zusammenhang mit der KHK-Einnahme nicht eindeutig nachgewiesen ist: Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Epilepsie, Uterusmyome, Porphyrie, systemischer Lupus erythematodes, Herpes gestationis, Sydenham-Chorea, hämolytisch-urämisches Syndrom, cholestatischer Ikterus

•    Chloasma

•    Akute oder chronische Leberfunktionsstörungen können die Unterbrechung der KHK-Einnahme erforderlich machen, bis sich die Leberfunktionswerte wieder normalisiert haben.

•    Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogene Östrogene Symptome eines Angioödems hervorrufen oder verschlechtern.

Die Diagnosehäufigkeit von Brustkrebs unter Anwenderinnen von oralen Kontrazeptiva ist geringfügig erhöht. Da bei Frauen unter 40 Jahren Brustkrebs selten auftritt, ist das zusätzliche Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, im Verhältnis zum Gesamtrisiko gering. Die Kausalität mit der KHK-Anwendung ist nicht bekannt. Für weitere Informationen siehe Abschnitte 4.3 und 4.4.

Wechselwirkungen

Durchbruchblutungen und/oder Versagen der kontrazeptiven Wirkung können aufgrund von Wechselwirkungen von KOK mit anderen Arzneimitteln (enzyminduzierende Arzneimittel) auftreten (siehe Abschnitt 4.5).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Für LaYnes® liegen bislang keine Erfahrungen zur Überdosierung vor. Ausgehend von den mit kombinierten hormonalen Kontrazeptiva gesammelten allgemeinen Erfahrungen können möglicherweise folgende Symptome auftreten, wenn eine Überdosis an wirkstoffhaltigen Tabletten eingenommen wurde: Übelkeit, Erbrechen und bei jungen Frauen leichte vaginale Blutungen. Es gibt kein Antidot und die weitere Behandlung erfolgt symptomatisch.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe (ATC): Gestagene und Estrogene, fixe Kombinationen.

ATC-Code: G03AA12

Pearl-Index für Methodenversagen: 0,41 (oberes zweiseitiges 95 %-Konfidenzlimit: 0,85). Gesamt-Pearl-Index (Methodenversagen+ Anwendungsfehler): 0,80 (oberes zweiseitiges 95 %-Konfidenzlimit: 1,30).

Die kontrazeptive Wirkung von LaYnes® beruht auf dem Zusammenspiel verschiedener Faktoren, wobei die Ovulationshemmung und Endometriumveränderungen als die wichtigsten Faktoren anzusehen sind.

LaYnes^® ist ein kombiniertes hormonales Kontrazeptivum mit Ethinylestradiol und dem Gestagen Drospirenon. In therapeutischer Dosierung hat Drospirenon auch antiandrogene und schwach antimineralokortikoide Eigenschaften. Es zeigt keinerlei östrogene, glukocorticoide und antiglukocorticoide Wirkungen. Dies verleiht Drospirenon ein pharmakologisches Profil, das dem des natürlichen Hormons Progesteron sehr ähnlich ist.

Aus klinischen Studien gibt es Hinweise, dass die schwach antimineralocorticoiden Eigenschaften von LaYnes® zu einer schwachen antimineralocorticoiden Wirkung führen.

Es wurden zwei multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studien durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von LaYnes^® bei Frauen mit mittelschwerer Akne vulgaris zu ermitteln.

Nach sechs Monaten Behandlung zeigte LaYnes^® im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikant stärkere Verminderung von entzündlichen Läsionen um 15,6 % (49,3 % versus 33,7 %), von nichtentzündlichen Läsionen um 18,5 % (40,6 % versus 22,1 %) sowie der Anzahl der Läsionen insgesamt um 16,5 % (44,6 % versus 28,1 %). Darüber hinaus erzielte ein um 11,8 % größerer Prozentsatz an Patientinnen (18,6 % gegenüber 6,8 %) die Bewertung „abgeheilt“ oder „nahezu abgeheilt“ auf der ISGA-Skala (Investigator’s Static Global Assessment).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Drospirenon

Resorption

Oral angewendetes Drospirenon wird rasch und fast vollständig resorbiert. Nach einmaliger Einnahme werden nach ca. 1-2 Stunden maximale Wirkstoffkonzentrationen im Serum von etwa 38 ng/ml erreicht. Die Bioverfügbarkeit liegt zwischen 76 und 85 %. Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Drospirenon.

Verteilung

Nach oraler Gabe sinken die Drospirenonspiegel im Serum mit einer terminalen Halbwertszeit von 31 Stunden. Drospirenon wird an Serumalbumin gebunden und bindet nicht an sexualhormonbindendes Globulin (SHBG) oder kortikosteroidbindendes Globulin (CBG). Nur 3-5 % der Gesamtkonzentration des Wirkstoffs im Serum liegen als freies Steroid vor. Der Ethinylestradiol-induzierte Anstieg des SHBG beeinflusst die Serumproteinbindung von Drospirenon nicht. Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Drospirenon beträgt 3,7±1,2 l/kg.

Biotransformation

Drospirenon wird nach oraler Gabe weitgehend metabolisiert. Die Hauptmetaboliten im Plasma sind die Säureform von Drospirenon, die durch eine Öffnung des Lactonrings entsteht, und das 4,5-Dihydro-Drospirenon-3-sulfat. Beide Metaboliten werden ohne Beteiligung des P450-Systems gebildet. Drospirenon wird in geringem Ausmaß durch Cytochrom P450 3A4 metabolisiert und hat die Eigenschaft gezeigt, dieses Enzym sowie Cytochrom P450 1A1, Cytochrom P450 2C9 und Cytochrom P450 2C19 in vitro zu hemmen.

Elimination

Die metabolische Clearance-Rate von Drospirenon im Serum beträgt 1,5±0,2 ml/min/kg. Drospirenon wird nur in Spuren unverändert ausgeschieden. Die Metaboliten von Drospirenon werden mit dem Stuhl oder Urin ausgeschieden, wobei das Exkretionsverhältnis ungefähr 1,2 zu 1,4 beträgt. Die Halbwertszeit der Metabolitenausscheidung über Urin und Stuhl beträgt ungefähr 40 Stunden.

Steady-State-Bedingungen

Im Verlauf eines Behandlungszyklus werden die maximalen Steady-State-Konzentrationen von Drospirenon im Serum von ungefähr 70 ng/ml nach etwa 8 Behandlungstagen erreicht. Die Serumdrospirenonspiegel akkumulierten als Folge des Verhältnisses von terminaler Halbwertszeit und Dosierungsintervall um einen Faktor von ungefähr 3.

Spezielle Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Die Steady-State-Drospirenonwerte im Serum waren bei Frauen mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance (CLcr): 50-80 ml/min) vergleichbar mit denen von Frauen mit normaler Nierenfunktion. Bei Frauen mit mäßiger Niereninsuffizienz (CLcr, 30-50 ml/min) waren die Serumspiegel von Drospirenon im Mittel um 37 % höher als bei Frauen mit normaler Nierenfunktion. Die Behandlung mit Drospirenon wurde auch von Frauen mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz gut vertragen. Die Drospirenon-Behandlung hatte keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Kaliumkonzentration im Serum.

Leberinsuffizienz

In einer Einzeldosisstudie nahm bei Probandinnen mit mäßiger Leberinsuffizienz die orale Clearance (CL/F) um ca. 50 % ab im Vergleich zu denen mit normaler Leberfunktion. Die beobachtete Abnahme der Drospirenon-Clearance bei Probandinnen mit mäßiger Leberinsuffizienz führte nicht zu erkennbaren Änderungen der Kaliumkonzentrationen im Serum. Selbst bei Diabetes und begleitender Behandlung mit Spironolacton (zwei prädisponierenden Faktoren für eine Hyperkaliämie) war kein Anstieg der Kaliumkonzentrationen im Serum über die obere Grenze des Normalbereichs zu beobachten. Es kann daher festgestellt werden, dass Drospirenon von Patienten mit leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) gut vertragen wird.

Ethnische Gruppen

Zwischen japanischen und kaukasischen Frauen wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Drospirenon und Ethinylestradiol beobachtet.

Ethinylestradiol

Resorption

Oral angewendetes Ethinylestradiol wird schnell und vollständig resorbiert. Das Konzentrationsmaximum im Serum von ca. 33 pg/ml wird innerhalb von 1-2 Stunden nach oraler Einzelgabe erreicht. In Folge der präsystemischen Konjugation und des First-Pass-Metabolismus liegt die absolute Bioverfügbarkeit bei ca. 60 %. Bei ca. 25 % der untersuchten Probandinnen verringerte die gleichzeitige Nahrungsaufnahme die Bioverfügbarkeit von Ethinylestradiol, während bei den übrigen Probandinnen keine Änderung zu beobachten war.

Verteilung

Die Serumspiegel von Ethinylestradiol fallen in 2 Phasen ab. Die terminale Dispositionsphase ist durch eine Halbwertszeit von ca. 24 Stunden gekennzeichnet. Ethinylestradiol wird stark (zu ca. 98,5 %), aber unspezifisch an Serumalbumin gebunden und induziert einen Anstieg der Konzentrationen von sexualhormonbindendem Globulin (SHBG) und kortikosteroidbindendem Globulin (CBG) im Serum. Das scheinbare Verteilungsvolumen wurde mit ca. 5 l/kg bestimmt.

Biotransformation

Ethinylestradiol unterliegt der präsystemischen Konjugation sowohl in der Mukosa des Dünndarms als auch in der Leber. Es wird primär durch aromatische Hydroxylierung metabolisiert, jedoch wird eine Vielzahl von hydroxylierten und methylierten Metaboliten gebildet, die sowohl in freier Form als auch als Glucuronid- und Sulfatkonjugate vorliegen. Die metabolische Clearance von Ethinylestradiol beträgt ca.

5 ml/min/kg.

Elimination

Ethinylestradiol wird in geringfügigem Maße in unveränderter Form ausgeschieden. Die Metaboliten von Ethinylestradiol werden über Urin und Galle im Verhältnis 4:6 ausgeschieden. Die Halbwertszeit der Metabolitenausscheidung liegt bei ungefähr 1 Tag.

Steady-State-Bedingungen

Steady-State-Bedingungen werden in der zweiten Hälfte des Behandlungszyklus erreicht, die Serumspiegel von Ethinylestradiol akkumulieren um einen Faktor von ungefähr 2,0 bis 2,3.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei Versuchstieren im Labor beschränkten sich die Effekte von Drospirenon und Ethinylestradiol auf diejenigen, die mit den bekannten pharmakologischen Wirkungen in Verbindung gebracht werden. Insbesondere zeigten reproduktionstoxikologische Studien embryotoxische und fetotoxische Schädigungen an den Versuchstieren, die als speziesspezifische Effekte bewertet wurden. Bei höherer Exposition als bei Anwenderinnen von LaYnes® wurden Veränderungen in der Differenzierung der Sexualorgane in Rattenfeten, nicht aber in Feten von Affen beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Wirkstoffhaltige Filmtabletten (rosafarben):

•    Tablettenkern:

o Lactose-Monohydrat o Vorverkleisterte Stärke (Mais) o Povidon K30 o Croscarmellose-Natrium o Polysorbat 80

o Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

•    T ablettenüberzug:

o Poly(vinylalkohol) o Titandioxid (E171) o Macrogol 3350 o Talkum

o Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172) o Eisen(III)-oxid (E172) o Eisen(n,III)-oxid (E172)

Placebo-Filmtabletten (weiß):

•    Tablettenkern:

o Lactose o Povidon K30

o Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

•    T ablettenüberzug:

o Poly(vinylalkohol) o Titandioxid (E171) o Macrogol 3350 o Talkum

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Klare bis leicht opake, transparente PVC/PVdC/Aluminium-Blisterpackung. Jede Blisterpackung enthält 24 wirkstoffhaltige, rosafarben Filmtabletten und 4 weiße Placebo-Filmtabletten.

Packungsgrößen:

1 x 28 Filmtabletten 3 x 28 Filmtabletten 6 x 28 Filmtabletten

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterialien ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

TEVA GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm

8.    ZULASSUNGSNUMMER

85342.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 28. Januar 2013

10. STAND DER INFORMATION

Dezember 2015

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

22/22

1

Mittelwert der Spannweite 5-7 pro 10.000 Frauenjahre, auf der Grundlage eines relativen Risikos für Levonorgestrel-haltige KHK versus Nichtanwendung von ungefähr 2,3 bis 3,6