1. BEZEICHNUNG DESARZNEIMITTELS

Letrozand 2,5 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVEUNDQUANTITATIVEZUSAMMENSETZUNG

Eine Filmtablette enthält 2,5 mg Letrozol.

Sonstiger Bestandteil: 61,000 mg Lactose-Monohydrat

VollständigeAuflistungdersonstigenBestandteilesiehe,Abschnitt6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Gelbe, runde, bikonvexe Filmtabletten.

4. KLINISCHEANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

. AdjuvanteTherapiepostmenopausalerFrauenmithormonrezeptor-positivemprimärem Mammakarzinom.

. ErweiterteadjuvanteTherapiedeshormonabhängigenprimärenMammakarzinomsbei postmenopausalenFrauennachvorherigeradjuvanterStandardtherapiemitTamoxifenüber5 Jahre.

. First-Line-TherapiedeshormonabhängigenfortgeschrittenenMammakarzinomsbei postmenopausalenFrauen.

. BehandlungdesMammakarzinomsimfortgeschrittenen StadiumnachRezidivoderProgressionder ErkrankungbeiFrauen,diesichphysiologischodernacheinemkünstlichenEingriffinderPostmenopause befindenunddiezuvormitAntiöstrogenenbehandeltwurden.

. NeoadjuvanteBehandlungpostmenopausalerFrauenmithormonrezeptor-positivem,HER-2- negativemMammakarzinom,beideneneineChemotherapie nichtinBetrachtkommtundeinsofortiger chirurgischenEingriffnichtindiziertist.

BeiPatientinnenmithormonrezeptor-negativemMammakarzinomistdieWirksamkeitnichtbelegt.

4.2 DosierungundArtderAnwendung

Dosierung

ErwachseneundälterePatientinnen

DieempfohleneDosierungvonLetrozand 2,5 mg Filmtabletten beträgteinmaltäglich1Filmtablette.Bei älterenPatientinnenist keineDosisanpassungerforderlich.

InderTherapiedesfortgeschrittenenodermetastasiertenMammakarzinomssolltedieBehandlungmit Letrozand 2,5 mg Filmtablettensolangedurchgeführtwerden,biseineProgressionder Tumorerkrankungfestgestelltwird.

InderadjuvantenunddererweitertenadjuvantenTherapiesolltedieBehandlungmitLetrozand 2,5 mg Filmtablettenüber5Jahreoderje nachdem,welchesEreigniszuerstauftritt,biszum Tumorrezidivfortgeführtwerden.

InderadjuvantenTherapiekannaucheinesequenzielleBehandlung(2JahreLetrozolgefolgtvon 3JahrenTamoxifen)inBetrachtgezogenwerden(sieheAbschnitte4.4und5.1).

InderneoadjuvantenTherapiesolltedieBehandlungmit Letrozand 2,5 mg Filmtabletten 4bis 8Monatefortgeführtwerden,umeineoptimaleTumorreduktionzuerreichen.WenndieWirksamkeitnicht ausreichendist,solltedieBehandlungmitLetrozand 2,5 mg Filmtablettenbeendetwerdenundein chirurgischerEingriffgeplantund/oderandereBehandlungsoptionenmitderPatientinbesprochenwerden.

KinderundJugendliche

Letrozand 2,5 mg FilmtablettenwerdenbeiKindernundJugendlichennichtempfohlen.DieSicherheitund WirksamkeitvonLetrozand 2,5 mg FilmtablettenbeiKindernundJugendlichenbiszu17Jahren istnichterwiesen.EssindnurwenigeDatenverfügbarundeskannkeineDosierungsempfehlung gegebenwerden.

Niereninsuffizienz

BeiPatientinnenmiteinerKreatinin-Clearancevon≥10ml/ministkeineDosisanpassungvonLetrozand 2,5 mg Filmtablettenerforderlich.Bei PatientinnenmiteinerKreatinin-Clearanceunter10ml/minsind keineausreichendenDatenverfügbar(sieheAbschnitte 4.4und5.2).

Leberinsuffizienz

BeiPatientinnenmitleichterbismittelschwererLeberinsuffizienz (Child-PughAoderB)ist keine DosisanpassungvonLetrozand 2,5 mg Filmtablettenerforderlich.Bei Patientinnenmitschwerer LeberinsuffizienzsindunzureichendeDatenverfügbar.PatientinnenmitschwererLeberinsuffizienz (Child-PughC)ist eineengmaschigeÜberwachungerforderlich(sieheAbschnitte4.4und5.2).

Art der Anwendung

Letrozand 2,5 mg Filmtablettenkönnenmit oderohneNahrungoraleingenommenwerden.

4.3 Gegenanzeigen

. ÜberempfindlichkeitgegendenWirkstoffodereinenderinAbschnitt6.1genanntensonstigen Bestandteile

. PrämenopausalerHormonstatus

. Schwangerschaft(sieheAbschnitt4.6)

. Stillzeit(sieheAbschnitt4.6)

4.4 BesondereWarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung

Menopausaler Status

BeiPatientinnen,derenpostmenopausalerStatusunklarerscheint,müssenvorBehandlungsbeginnmit LetrozoldasluteinisierendeHormon(LH),dasfollikelstimulierendeHormon(FSH) und/oderdieÖstradiol-Spiegelbestimmtwerden.NurFrauenmiteinempostmenopausalenHormonstatus dürfen Letrozolerhalten.

Niereninsuffizienz

LetrozolwurdenichtaneinerausreichendenAnzahlvonPatientinnenmit einerKreatinin-Clearancevon<10ml/mingeprüft.Das möglicheRisikounddermöglicheNutzenbeisolchen PatientinnensolltenvorderEinnahmevonLetrozolsorgfaltiginErwagung gezogenwerden.

Leberinsuffizienz

BeiPatientinnenmitschwerenLeberfunktionsstörungen(Child-PughC)warendiesystemischeExposition und dieterminaleHalbwertszeitimVergleichzugesundenProbandenungefährzweifacherhöht. DiesePatientinnensinddaherengmaschigzuüberwachen(sieheAbschnitt5.2).

Auswirkungen auf die Knochen

LetrozolbewirkteinestarkeSenkungdesÖstrogen-Spiegels.Bei Frauenmit Osteoporoseund/oderFraktureninderAnamneseodermiteinemerhöhtenOsteoporoserisikosolltevor BeginnderadjuvantenunderweitertenadjuvantenBehandlungdieKnochendichtegemessen werden.DieseFrauensolltenwährendundnachderBehandlungmitLetrozolimHinblickaufdieEntwicklungeinerOsteoporosebeobachtetwerden.Wennerforderlich,solltedieProphylaxeoderBehandlung einer Osteoporoseinitiiertundsorgfaltigüberwachtwerden.Bei deradjuvantenTherapiekann, abhängigvomSicherheitsprofilderPatientin,aucheinsequenziellesBehandlungsschema (2JahreLetrozolgefolgtvon3JahrenTamoxifen)inBetrachtgezogenwerden(sieheAbschnitte4.2, 4.8und5.1).

WeitereWarnhinweise

DiegleichzeitigeGabevonLetrozolmitTamoxifen,anderenAntiöstrogenenoder östrogenhaltigenTherapiensolltevermiedenwerden,weildieseSubstanzendiepharmakologische Wirkungvon Letrozolverringernkonnten(sieheAbschnitt4.5).

Letrozand 2,5 mg Filmtabletten enthaltenLactose.PatientinnenmitderseltenenhereditärenGalactose- Intoleranz,Lactase-MangeloderGlucose-Galactose-MalabsorptionsolltendiesesArzneimittelnichteinnehmen.

4.5 WechselwirkungenmitanderenArzneimittelnundsonstigeWechselwirkungen

LetrozolwirdteilweiseüberCYP2A6undCYP3A4metabolisiert.Cimetidin,einschwacher,unspezifischerInhibitorvonCYP45O-EnzymenbeeinflusstediePlasmakonzentrationenvonLetrozolnicht.DerWirkungvon starkenCYP45O-Inhibitorenistunbekannt.

Zurzeitgibtes,außerfürTamoxifen,keineklinischenErfahrungenzurAnwendungvonLetrozolinKombinationmit ÖstrogenenoderanderenAntitumormitteln.Tamoxifen,andere AntiöstrogeneoderöstrogenhaltigeTherapienkonntendiepharmakologischeWirkungvonLetrozol vermindern. Darüberhinauswurdegezeigt,dassdiegleichzeitigeGabevonTamoxifenundLetrozoldiePlasmakonzentrationvonLetrozoldeutlichverringert.DiegleichzeitigeGabevonLetrozolmit Tamoxifen,anderenAntiöstrogenen oderÖstrogenensolltevermiedenwerden.

LetrozolhemmtinvitrodieCytochrom-P-45O-Isoenzyme2A6und,ingeringemMaße,2C19.Die klinischeRelevanzhiervonist aberunbekannt.Dahersolltediegleichzeitige Verabreichungvon Arzneimitteln,derenEliminationhauptsachlichvondiesenIsoenzymenabhängtunddieeineenge therapeutischeBreitehaben(z.B.Phenytoin,Clopidogrel),mitVorsichterfolgen.

4.6 Fertilität,SchwangerschaftundStillzeit

Frauen imperimenopausalenStatus oder imgebarfähigen Alter

LetrozoldarfnurbeiFrauenmit eindeutigfestgestelltempostmenopausalenStatus angewendetwerden(sieheAbschnitt4.4).DaBerichtevonFrauenvorliegen,diewährendeinerBehandlungmitLetrozoldieovarielleFunktionwiedererlangten,obwohlzuBehandlungsbeginneineindeutigerpostmenopausalerStatusvorgelegenhat,mussderArzteineangemesseneKontrazeptiondiskutieren, wenndieserforderlichist.

Schwangerschaft

AufgrundvonErfahrungenamMenschen,beideneninisoliertenFallenGeburtsdefekte(zusammengewachsene Lippen,nichteindeutigeGenitalien)auftraten,bestehtderVerdacht,dassdieAnwendungvonLetrozolwährendderSchwangerschaftangeboreneFehlbildungen auslösenkönnte. TierexperimentelleStudienhabeneineReproduktionstoxizitatgezeigt(siehe Abschnitt5.3).

Letrozolist währendderSchwangerschaftkontraindiziert(sieheAbschnitte

4.3und5.3).

Stillzeit

Esist nichtbekanntobLetrozolundseineMetabolitenindieMuttermilchübergehen.EinRisikofürdas NeugeboreneKindkannnichtausgeschlossenwerden. Letrozolist währendderStillzeitkontraindiziert(sieheAbschnitt4.3).

Fertilitat

DiepharmakologischeWirkungvonLetrozolberuhtaufeinerReduktionderÖstrogenproduktiondurch eineHemmungderAromatase.Bei prämenopausalenFrauenführtdieHemmungderÖstrogensynthese zu einerZunahmederGonadotropin-Spiegel(LH,FSH).ErhöhteFSH-Spiegelstimulierendas FollikelwachstumundkönneneineOvulation auslösen.

4.7 AuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzumBedienenvon Maschinen

LetrozolhateinengeringenEinflussaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeit zumBedienenvonMaschinen.DaunterderBehandlungmitLetrozol MüdigkeitundSchwindelsowiegelegentlichSchläfrigkeitbeobachtetwurden,ist Vorsichtangezeigtbeider Teilnahmeam StraßenverkehroderbeiderBedienungvonMaschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

DieAngabederHäufigkeitvonNebenwirkungendurchLetrozolbasiertvorallemauf DatenausklinischenStudien.

BeietwabiszueinemDritteldermitLetrozol behandeltenPatientinnenim metastasiertenStadiumundbeietwa80%derPatientinneninderadjuvantenunderweitertenadjuvantenTherapietratenNebenwirkungenauf.DieMehrzahldieserNebenwirkungentrat währendder ersten Behandlungswochenauf.

DieamhäufigsteninklinischenStudienberichtetenNebenwirkungenwarenHitzewallungen, Hypercholesterinamie, Arthralgie,Müdigkeit,verstärktesSchwitzenundÜbelkeit.

WichtigezusätzlicheNebenwirkungen,dieunterLetrozolauftretenkönnen,sind: Skelett-Ereignissewiez.B.Osteoporoseund/oderKnochenfrakturenundkardiovaskuläreEreignisse (einschließlichzerebrovaskuläreundthromboembolischeEreignisse).DieHäufigkeitendieser Ereignissesind inTabelle1beschrieben.

TabellarischeAuflistung von Nebenwirkungen

DieAngabederHäufigkeitvonNebenwirkungendurchLetrozolbasiertvorallemauf DatenausklinischenStudien.

DiefolgendeninTabelle1aufgelistetenunerwünschtenArzneimittelwirkungenwurdeninklinischenStudienundimRahmenderallgemeinenAnwendungvonLetrozolnachderZulassung berichtet:

Tabelle1

DieunerwünschtenEreignissesindunterdenjeweiligenÜberschriftenentsprechendihrerHäufigkeit aufgelistet,beginnendmitdergrößtenHäufigkeit.DiefolgendeEinteilungwirdverwendet:Sehr

häufig:≥10%;häufig:≥1%—<10%;gelegentlich:≥0,1%—<1%;selten:≥0,01%—<0,1%;sehr

selten:<0,01%,nichtbekannt(kannaufderGrundlagedervorhandenenDatennichtabgeschatztwerden).

InfektionenundparasitäreErkrankungen

Gelegentlich: Harnweginfektionen

_{Gutartige,bösartigeundunspezifischeNeubildungen(einschließlichZystenundPolypen)}

Gelegentlich: Tumorschmerzen¹

ErkrankungendesBlutesunddesLymphsystems

Gelegentlich: Leukopenie

ErkrankungendesImmunsystems

Nichtbekannt: AnaphylaktischeReaktion

Stoffwechsel-undErnährungsstörungen

Sehrhäufig: Hypercholesterinamie

Häufig: Appetitlosigkeit,erhöhterAppetit

PsychiatrischeErkrankungen

Häufig: Depression

Gelegentlich: Angststörungen(einschließlichNervosität),Reizbarkeit

ErkrankungendesNervensystems

Häufig: Kopfschmerzen,Schwindel

Gelegentlich: Schläfrigkeit,Schlaflosigkeit,Gedächtnisstörungen,Empfindungsstörungen (einschließlichParasthesieundHypasthesie),Geschmacksstörungen, zerebrovaskulärer Insult

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Katarakt,Augenreizung,verschwommenesSehen

_{Herzerkrankungen}

Gelegentlich: Herzklopfen¹,Tachykardie,ischamischekardialeEreignisse(einschließlichneueoder sichverschlechterndeAngina,AnginamitderNotwendigkeit einerchirurgischen Intervention,Herzinfarkt,myokardialeIschamie)

Gefäßerkrankungen

Sehrhäufig: Hitzewallungen

Häufig: Bluthochdruck

Gelegentlich: Thrombophlebitis(einschließlichoberflächigerundtieferVenenthrombophlebitis)Selten: Lungenembolie,arterielleThrombose,Hirninfarkt

ErkrankungenderAtemwege,desBrustraumsundMediastinums

Gelegentlich: Atemnot,Husten

_{ErkrankungendesGastrointestinaltraktes}

_{Häufig: Übelkeit,Dyspepsie}¹_{,Obstipation,abdominaleSchmerzen,Diarrhö,Erbrechen}

Gelegentlich: Mundtrockenheit,Stomatitis¹

Leber-undGallenerkrankungen

Gelegentlich: AnstiegderLeberenzymwerte

Nichtbekannt: Hepatitis

ErkrankungenderHautunddesUnterhautzellgewebes

Sehrhäufig: Schweißausbrüche

Häufig: Alopezie,Hautausschlag(einschließlicherythematösem,makulopapulösem, psoriasiformemundvesikuläremHautausschlag),trockeneHaut

Gelegentlich: Pruritus,Urtikaria

Nichtbekannt: Angioödeme,toxischeepidermaleNekrolyse,Erythemamultiforme

Skelettmuskulatur-,Bindegewebs-undKnochenerkrankungen

_{Sehrhäufig: Arthralgie}

Häufig: Myalgie,Knochenschmerzen¹,Osteoporose,Knochenfrakturen

Gelegentlich: Arthritis

ErkrankungenderNierenundHarnwege

Gelegentlich: VermehrteMiktion

ErkrankungenderGeschlechtsorganeundderBrustdrüse

Häufig: Vaginalblutung

Gelegentlich: VaginalerAusfluss,trockeneVagina,Brustschmerzen

AllgemeineErkrankungen

Sehrhäufig: Müdigkeit(einschließlichSchwächegefühl,Unwohlsein) Häufig: PeriphereÖdeme

Gelegentlich: AllgemeineÖdeme,trockeneSchleimhäute,Durstgefühl,Fieber

Untersuchungen

Häufig: Gewichtszunahme

Gelegentlich: Gewichtsverlust

¹ _{Nebenwirkungen,dienurimmetastasiertenStadiumberichtetwurden.}

EinigeNebenwirkungenwurdeninderadjuvantenTherapiemitdeutlichunterschiedlichen Häufigkeitenberichtet.DiefolgendenTabellen gebenInformationenzusignifikantenUnterschiedenin der MonotherapievonLetrozol- vs.einerTamoxifen-Monotherapieundinder sequenziellenLetrozol-Tamoxifen-Therapie:

Tabelle2 AdjuvanteLetrozol-Monotherapievs.Tamoxifen - Monotherapie — NebenwirkungenmitsignifikantenUnterschieden

	Häufigkeit unter Letrozol	Häufigkeit unter Tamoxifen
Knochenbrüche	10,1% (13,8%)	7,1% (10,5%)
Osteoporose	5,1% (5,1%)	2,7% (2,7%)
Thromboembolische Ereignisse	2,1% (2,9%)	3,6% (4,5%)
Myokardinfarkt	1,0% (1,5%)	0,5% (1,0%)
Endometriumhyperplasie/Endometriumkrebs	0,2% (0,4%)	2,3% (2,9%)
Hinweis: Mediane Behandlungsdauer 60 Monate. Der Berichtszeitraum beinhaltet den Behandlungszeitraum plus 30 Tage Nachbeobachtung. Die Prozentangabe in der Klammer ist die Häufigkeit des Ereignisses zu jedem Zeitpunkt nach der Randomisierung, einschließlich der Beobachtungszeit nach Beendigung der Studie. Der Follow-up betrug im Median 73 Monate.

Tabelle3 Sequenztherapievs.Letrozol-Monotherapie— NebenwirkungenmitsignifikantenUnterschieden

	Letrozol-Monotherapie	Letrozol -> Tamoxifen	Tamoxifen -> Letrozol
Knochenbrüche	9,9%	7,6%*	9,6%
Proliferative Erkrankungen des Endometriums	0,7%	3,4%**	1,7%**
Hypercholesterinamie	52,5%	44,2%*	40,8%*
Hitzewallungen	37,7%	41,7%**	43,9%**
Vaginalblutungen	6,3%	9,6%**	12,7%**
* Signifikant niedriger als unter einer Letrozol-Monotherapie ** Signifikant höher als unter einer Letrozol-Monotherapie Hinweis: Berichtszeitraum ist gleich Behandlungszeitraum oder innerhalb von 30 Tagen nach Beendigung der Behandlung.

Beschreibung ausgewählterNebenwirkungen

KardialeNebenwirkungen

BeideradjuvantenTherapiewurdenzusätzlichzudenAngabeninTabelle 2diefolgenden NebenwirkungenmitLetrozolbzw.Tamoxifen(medianeBehandlungsdauer: 60Monate+30Tage)berichtet:AnginamitderNotwendigkeiteineschirurgischenEingriffs(1,0% vs.1,0%);Herzversagen(1,1%vs.0,6%);Hypertonie(5,6%vs.5,7%);zerebrovaskularerVorfall/TIA(2,1% vs. 1,9%).

BeidererweitertenadjuvantenTherapiemitLetrozol(medianeBehandlungsdauer: 5 Jahre)bzw.Placebo(medianeBehandlungsdauer:3Jahre)wurdenberichtet:Angina mitderNotwendigkeit eineschirurgischenEingriffs(0,8%vs.0,6%);neuauftretendeoderVerschlechterungeinerAngina(1,4%vs. 1,0%);Herzinfarkt(1,0%vs.0,7%);thromboembolischeEreignisse* (0,9%vs.0,3%);Schlaganfall/TIA* (1,5%vs.0,8%).

Diemiteinem*markiertenEreignissewarenzwischendenbeidenBehandlungsgruppenstatistisch signifikantunterschiedlich.

DasSkelett betreffendeNebenwirkungen

ZudendasSkelettbetreffendeSicherheitsdatenausderadjuvantenTherapiewirdaufTabelle2 verwiesen.

BeidererweitertenadjuvantenTherapiekamessignifikantbeimehrPatientinnenunterLetrozolzu einerKnochenfrakturoderOsteoporose(Knochenfrakturen:10,4%und Osteoporose: 12,2%)alsunterPlacebo(5,8%bzw.6,4%).DiemedianeBehandlungsdauerbetrug 5JahrefürLetrozolund3JahrefürPlacebo.

4.9 Überdosierung

ÜbereinzelneFälleeinerÜberdosierungvonLetrozolistberichtetworden.Eine spezifischeBehandlungderÜberdosierungist nichtbekannt.DieBehandlungsollte ^{symptomatisch erfolgen.}

5. PHARMAKOLOGISCHEEIGENSCHAFTEN

5.1 PharmakodynamischeEigenschaften

PharmakotherapeutischeGruppe:EndokrineTherapie.HormonantagonistundAromatase-Inhibitor, ATC-Code: L02BG04.

PharmakodynamischeEigenschaften

DieAusschaltungderöstrogenbedingtenWachstumsstimulationist eineVoraussetzungdafür,dasseine Tumorerkrankung,beiderdasTumorwachstumöstrogenabhängigistundbeidereineendokrineTherapieverwandtwird,aufdieBehandlunganspricht.Bei FrauennachderMenopausewird ÖstrogenhauptsachlichdurchdasEnzymAromatasegebildet,dasAndrogeneausderNebenniere,vorallemAndrostendionundTestosteron,inÖstronundÖstradiolumwandelt.DieUnterdrückungder ÖstrogenbiosyntheseinperipherenGewebenundimTumorgewebeselbstkanndaherdurchdie spezifischeHemmungdesEnzymsAromataseerreichtwerden.

Letrozolist einnichtsteroidalerAromatase-Inhibitor,derdieAromatasedurchkompetitiveBindungan das HamdesCytochrom-P450derAromatasehemmtunddadurchdieÖstrogenbiosyntheseinall denGewebenreduziert,wosievorkommt.

BeigesundenFrauennachderMenopauseverringertLetrozolinEinzeldosenvon0,1mg,0,5mgund 2,5mgdieSerumspiegelvonÖstronum75—78%undvonÖstradiolum78%gegenüberdem Ausgangswert.DermaximaleEffektwirdinnerhalbvon48—78Stundenerreicht.

BeipostmenopausalenFrauenmitBrustkrebsinfortgeschrittenemStadiumverringernTagesdosenvon0,1bis5mgdiePlasmaspiegelvonÖstradiol,ÖstronundÖstronsulfataller behandeltenPatientinnen um75—95% gegenüberdemAusgangswert.BeieinerDosierungvon0,5mgunddarüberliegen vieleWertevonÖstronund ÖstronsulfatunterderNachweisgrenze;mitdiesenDosenwurdealso einestärkereÖstrogenverminderung erreicht.DieUnterdruckungderÖstrogenbiosynthesehielt währendderBehandlungin allenFällenan.

Letrozolist einhochspezifischerHemmerderAromatase-Aktivität.EineUnterdrückungder SteroidproduktionderNebennierewurdenichtbeobachtet.Bei postmenopausalenPatientinnen,dieLetrozolin Tagesdosenvon0,1bis5mgerhielten,wurdenkeineklinischrelevantenVeränderungender PlasmakonzentrationenvonCortisol,Aldosteron,11-Deoxycortisol,17-HydroxyprogesteronundACTH oder derPlasmarenin-Aktivitatfestgestellt.Dernach6und12WochenderBehandlungmitTagesdosenvon0,1 mg,0,25mg,0,5mg,1mg,2,5mgund5 mgdurchgefuhrteACTH-StimulationstestergabkeineAbschwächungderAldosteron-oderCortisolproduktion.EineSubstitutionvonGlukokortikoidenundMineralokortikoidenistdahernichterforderlich.

BeigesundenpostmenopausalenFrauen,dieEinzeldosenvon0,1mg,0,5 mgund2,5mgLetrozolerhielten,wurdenkeineVeränderungenderPlasmakonzentrationenvonAndrogenen (Androstendionund Testosteron) gefunden.Bei postmenopausalenPatientinnen, diemitTagesdosenvon0,1bis5mgbehandeltwurden,wurdenkeineVeränderungenderPlasmakonzentration vonAndrostendiongefunden. Darausgehthervor,dassdieHemmungderÖstrogenbiosynthesenichtzueinerAkkumulationderandrogenenVorstufenführt.Die Plasmakonzentrationen vonLHundFSHwerdenbei Patientinnen,dieLetrozolerhalten,nichtbeeinträchtigt; diesgilt auchfürdieSchilddrüsenfunktion, wiesichanhandvonTSH-,T₄-undT₃-Wertenzeigte.

Adjuvante Therapie

Studie BIG 1-98

BIG1-98wareinemultizentrische,doppelblindeStudie,inderüber8.000postmenopausaleFrauenmithormonrezeptor-positivemprimärenMammakarzinomineinenderfolgendenStudienarmerandomisiertwurden:A.Tamoxifenfür5Jahre;B.Letrozolfür5Jahre; C.Tamoxifenfür2Jahre,gefolgtvonLetrozolfür3Jahre;D.Letrozolfür2Jahre,gefolgtvonTamoxifenfür3Jahre.

Derprimäre EndpunktwardaskrankheitsfreieÜberleben(DFS).SekundäreEndpunktewarendieZeit biszur Fernmetastasierung(TDM),dasfernmetastasenfreieÜberleben(DDFS),dasGesamtüberleben (OS),das systemerkrankungsfreieÜberleben(SDFS),dasAuftreteneinesinvasivenkontralateralenMammakarzinomssowiedieZeitbiszurRezidivierungdesMammakarzinoms.

ErgebnissezurWirksamkeitnacheinemmedianenBeobachtungszeitraumvon26und60MonatenIn Tabelle4sinddieErgebnissederprimärenHauptanalyse(PCA)basierendaufdenDatender Monotherapie-Arme AundBsowieDatenausdenzweiUmstellungsgruppen(CundD)beieinermedianenBehandlungsdauervon24MonatenundeinemmedianenBeobachtungszeitraumvon 26MonatensowieeinermedianenBehandlungsdauervon32Monatenundeinemmedianen Beobachtungszeitraumvon60Monatendargestellt.

Die5-Jahres-DFS-Ratebetrug84%fürLetrozolund81,4%fürTamoxifen.

Tabelle4 PrimäreHauptanalyse:KrankheitsfreiesundGesamtüberlebenbeieinemmedianen Beobachtungszeitraumvon26und60Monaten(ITT Population)

Primäre Hauptanalyse Beobachtungszeitraum (Median) Beobachtungszeitraum (Median) 26 Monate 60 Monate
	Letrozol N=4003	Tamoxifen N=4007	HR1 (95%-KI) p	Letrozol N=4003	Tamoxifen N=4007	HR1 (95%-KI) p
Erkrankungsfreies Überleben (primär)	351	428	0,81	585	664	0,86
Ereignisse (Prüfplan-Definition2)			(0,70; 0,93) 0,003			(0,77; 0,963) 0,008
Gesamtüberleben (sekundär)	166	192	0,86	330	374	0,87
Todesfälle			(0,70; 1,06)			(0,75; 1,01)

^{HR = Hazard-Ratio; KI = Konfidenzintervall}

¹Log-Rank-Test: Stratifiziert nach Randomisierungsoption und vorangegangener adjuvanter Chemotherapie
(ja/nein)

²DFS-Ereignisse: Örtliches Wiederauftreten, Fernmetastasen, invasives kontralaterales Mammakarzinom,
weitere (nicht im Bereich der Brust liegende) primäre Tumorerkrankung, Tod jeglicher Ursache ohne
vorhergehendes Krebsereignis.

Ergebnisse nach einem medianen Beobachtungszeitraum von 73 Monaten (nur Monotherapie-Arme)

Die Analyse der Monotherapie-Arme (MAA) zur Langzeitwirksamkeit einer Letrozol-Monotherapie im Vergleich zu Placebo (mediane Behandlungsdauer 5 Jahre) ist in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle5 AnalysederMonotherapie-Arme:KrankheitsfreiesundGesamtüberlebennacheinemmedianenBeobachtungszeitraumvon73Monaten(ITT-Population)

	Letrozol n=2463	Tamoxifen n=2459	Hazard-Ratiol (95%-KI)	p-Wert
Krankheitsfreies Überleben (primär)2	509	565	0,88 (0,78; 0,99)	0,03
Zeit bis zur Fernmetastasierung	257	298	0,85 (0,72; 1,00)	0,045
(sekundär)
Gesamtüberleben (sekundär) -	303	343	0,87 (0,75; 1,02)	0,08
Todesfälle
Zensierte Analyse von DFS3	509	543	0,85 (0,75; 0,96)
Zensierte Analyse des	303	338	0,82 (0,70; 0,96)
Gesamtüberlebens3

¹Log-Rank-Test,stratifiziertnachRandomisierungsoptionundvorangegangeneradjuvanter
_{Chemotherapie(ja/nein)}

²DFS-Ereignisse:ÖrtlichesWiederauftreten,Fernmetastasen,invasiveskontralaterales
Mammakarzinom, weitere(nichtimBereichderBrustliegende)primäre Tumorerkrankung,Tod
jeglicherUrsacheohne vorhergehendesKrebsereignis.

³BeobachtungenimTamoxifen-Arm.ZensiertzumZeitpunktdesWechselsaufLetrozol.

Sequenztherapie-Anaiyse(STA)

DieAnalysederSequenztherapie(STA)befasstesichmitderzweitenprimärenFragestellungvon BIG1-98,nämlichobeinealternierendeBehandlungvonTamoxifenundLetrozoleinerMonotherapieüberlegen ist.EsgabkeinesignifikantenUnterschiedehinsichtlichDFS,OS,SDFS,oderDDFSnachder Umstellung imVergleichzurMonotherapie(Tabelle6).

Tabelle6 AnalysederSequenztherapiehinsichtlichkrankheitsfreiemÜberleben mitLetrozolals initialerendokrinerTherapie(STA-Switch-Population)

EsgabkeinesignifikantenUnterschiedehinsichtlichDFS,OS,SDFSoderDDFSinirgendeinerSTA beidenrandomisiertenpaarweisenVergleichen(Tabelle7).

Tabelle7 Sequenztherapie-AnalysenachRandomisierung(STA-R)deskran