1. BEZEICHNUNG DESARZNEIMITTELS

Letrozand 2,5 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVEUNDQUANTITATIVEZUSAMMENSETZUNG

Eine Filmtablette enthält 2,5 mg Letrozol.

Sonstiger Bestandteil: 61,000 mg Lactose-Monohydrat

VollständigeAuflistungdersonstigenBestandteilesiehe,Abschnitt6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Gelbe, runde, bikonvexe Filmtabletten.

4. KLINISCHEANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

. AdjuvanteTherapiepostmenopausalerFrauenmithormonrezeptor-positivemprimärem Mammakarzinom.

. ErweiterteadjuvanteTherapiedeshormonabhängigenprimärenMammakarzinomsbei postmenopausalenFrauennachvorherigeradjuvanterStandardtherapiemitTamoxifenüber5 Jahre.

. First-Line-TherapiedeshormonabhängigenfortgeschrittenenMammakarzinomsbei postmenopausalenFrauen.

. BehandlungdesMammakarzinomsimfortgeschrittenen StadiumnachRezidivoderProgressionder ErkrankungbeiFrauen,diesichphysiologischodernacheinemkünstlichenEingriffinderPostmenopause befindenunddiezuvormitAntiöstrogenenbehandeltwurden.

. NeoadjuvanteBehandlungpostmenopausalerFrauenmithormonrezeptor-positivem,HER-2- negativemMammakarzinom,beideneneineChemotherapie nichtinBetrachtkommtundeinsofortiger chirurgischenEingriffnichtindiziertist.

BeiPatientinnenmithormonrezeptor-negativemMammakarzinomistdieWirksamkeitnichtbelegt.

4.2 DosierungundArtderAnwendung

Dosierung

ErwachseneundälterePatientinnen

DieempfohleneDosierungvonLetrozand 2,5 mg Filmtabletten beträgteinmaltäglich1Filmtablette.Bei älterenPatientinnenist keineDosisanpassungerforderlich.

InderTherapiedesfortgeschrittenenodermetastasiertenMammakarzinomssolltedieBehandlungmit Letrozand 2,5 mg Filmtablettensolangedurchgeführtwerden,biseineProgressionder Tumorerkrankungfestgestelltwird.

InderadjuvantenunddererweitertenadjuvantenTherapiesolltedieBehandlungmitLetrozand 2,5 mg Filmtablettenüber5Jahreoderje nachdem,welchesEreigniszuerstauftritt,biszum Tumorrezidivfortgeführtwerden.

InderadjuvantenTherapiekannaucheinesequenzielleBehandlung(2JahreLetrozolgefolgtvon 3JahrenTamoxifen)inBetrachtgezogenwerden(sieheAbschnitte4.4und5.1).

InderneoadjuvantenTherapiesolltedieBehandlungmit Letrozand 2,5 mg Filmtabletten 4bis 8Monatefortgeführtwerden,umeineoptimaleTumorreduktionzuerreichen.WenndieWirksamkeitnicht ausreichendist,solltedieBehandlungmitLetrozand 2,5 mg Filmtablettenbeendetwerdenundein chirurgischerEingriffgeplantund/oderandereBehandlungsoptionenmitderPatientinbesprochenwerden.

KinderundJugendliche

Letrozand 2,5 mg FilmtablettenwerdenbeiKindernundJugendlichennichtempfohlen.DieSicherheitund WirksamkeitvonLetrozand 2,5 mg FilmtablettenbeiKindernundJugendlichenbiszu17Jahren istnichterwiesen.EssindnurwenigeDatenverfügbarundeskannkeineDosierungsempfehlung gegebenwerden.

Niereninsuffizienz

BeiPatientinnenmiteinerKreatinin-Clearancevon≥10ml/ministkeineDosisanpassungvonLetrozand 2,5 mg Filmtablettenerforderlich.Bei PatientinnenmiteinerKreatinin-Clearanceunter10ml/minsind keineausreichendenDatenverfügbar(sieheAbschnitte 4.4und5.2).

Leberinsuffizienz

BeiPatientinnenmitleichterbismittelschwererLeberinsuffizienz (Child-PughAoderB)ist keine DosisanpassungvonLetrozand 2,5 mg Filmtablettenerforderlich.Bei Patientinnenmitschwerer LeberinsuffizienzsindunzureichendeDatenverfügbar.PatientinnenmitschwererLeberinsuffizienz (Child-PughC)ist eineengmaschigeÜberwachungerforderlich(sieheAbschnitte4.4und5.2).

Art der Anwendung

Letrozand 2,5 mg Filmtablettenkönnenmit oderohneNahrungoraleingenommenwerden.

4.3 Gegenanzeigen

. ÜberempfindlichkeitgegendenWirkstoffodereinenderinAbschnitt6.1genanntensonstigen Bestandteile

. PrämenopausalerHormonstatus

. Schwangerschaft(sieheAbschnitt4.6)

. Stillzeit(sieheAbschnitt4.6)

4.4 BesondereWarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung

Menopausaler Status

BeiPatientinnen,derenpostmenopausalerStatusunklarerscheint,müssenvorBehandlungsbeginnmit LetrozoldasluteinisierendeHormon(LH),dasfollikelstimulierendeHormon(FSH) und/oderdieÖstradiol-Spiegelbestimmtwerden.NurFrauenmiteinempostmenopausalenHormonstatus dürfen Letrozolerhalten.

Niereninsuffizienz

LetrozolwurdenichtaneinerausreichendenAnzahlvonPatientinnenmit einerKreatinin-Clearancevon<10ml/mingeprüft.Das möglicheRisikounddermöglicheNutzenbeisolchen PatientinnensolltenvorderEinnahmevonLetrozolsorgfaltiginErwagung gezogenwerden.

Leberinsuffizienz

BeiPatientinnenmitschwerenLeberfunktionsstörungen(Child-PughC)warendiesystemischeExposition und dieterminaleHalbwertszeitimVergleichzugesundenProbandenungefährzweifacherhöht. DiesePatientinnensinddaherengmaschigzuüberwachen(sieheAbschnitt5.2).

Auswirkungen auf die Knochen

LetrozolbewirkteinestarkeSenkungdesÖstrogen-Spiegels.Bei Frauenmit Osteoporoseund/oderFraktureninderAnamneseodermiteinemerhöhtenOsteoporoserisikosolltevor BeginnderadjuvantenunderweitertenadjuvantenBehandlungdieKnochendichtegemessen werden.DieseFrauensolltenwährendundnachderBehandlungmitLetrozolimHinblickaufdieEntwicklungeinerOsteoporosebeobachtetwerden.Wennerforderlich,solltedieProphylaxeoderBehandlung einer Osteoporoseinitiiertundsorgfaltigüberwachtwerden.Bei deradjuvantenTherapiekann, abhängigvomSicherheitsprofilderPatientin,aucheinsequenziellesBehandlungsschema (2JahreLetrozolgefolgtvon3JahrenTamoxifen)inBetrachtgezogenwerden(sieheAbschnitte4.2, 4.8und5.1).

WeitereWarnhinweise

DiegleichzeitigeGabevonLetrozolmitTamoxifen,anderenAntiöstrogenenoder östrogenhaltigenTherapiensolltevermiedenwerden,weildieseSubstanzendiepharmakologische Wirkungvon Letrozolverringernkonnten(sieheAbschnitt4.5).

Letrozand 2,5 mg Filmtabletten enthaltenLactose.PatientinnenmitderseltenenhereditärenGalactose- Intoleranz,Lactase-MangeloderGlucose-Galactose-MalabsorptionsolltendiesesArzneimittelnichteinnehmen.

4.5 WechselwirkungenmitanderenArzneimittelnundsonstigeWechselwirkungen

LetrozolwirdteilweiseüberCYP2A6undCYP3A4metabolisiert.Cimetidin,einschwacher,unspezifischerInhibitorvonCYP45O-EnzymenbeeinflusstediePlasmakonzentrationenvonLetrozolnicht.DerWirkungvon starkenCYP45O-Inhibitorenistunbekannt.

Zurzeitgibtes,außerfürTamoxifen,keineklinischenErfahrungenzurAnwendungvonLetrozolinKombinationmit ÖstrogenenoderanderenAntitumormitteln.Tamoxifen,andere AntiöstrogeneoderöstrogenhaltigeTherapienkonntendiepharmakologischeWirkungvonLetrozol vermindern. Darüberhinauswurdegezeigt,dassdiegleichzeitigeGabevonTamoxifenundLetrozoldiePlasmakonzentrationvonLetrozoldeutlichverringert.DiegleichzeitigeGabevonLetrozolmit Tamoxifen,anderenAntiöstrogenen oderÖstrogenensolltevermiedenwerden.

LetrozolhemmtinvitrodieCytochrom-P-45O-Isoenzyme2A6und,ingeringemMaße,2C19.Die klinischeRelevanzhiervonist aberunbekannt.Dahersolltediegleichzeitige Verabreichungvon Arzneimitteln,derenEliminationhauptsachlichvondiesenIsoenzymenabhängtunddieeineenge therapeutischeBreitehaben(z.B.Phenytoin,Clopidogrel),mitVorsichterfolgen.

4.6 Fertilität,SchwangerschaftundStillzeit

Frauen imperimenopausalenStatus oder imgebarfähigen Alter

LetrozoldarfnurbeiFrauenmit eindeutigfestgestelltempostmenopausalenStatus angewendetwerden(sieheAbschnitt4.4).DaBerichtevonFrauenvorliegen,diewährendeinerBehandlungmitLetrozoldieovarielleFunktionwiedererlangten,obwohlzuBehandlungsbeginneineindeutigerpostmenopausalerStatusvorgelegenhat,mussderArzteineangemesseneKontrazeptiondiskutieren, wenndieserforderlichist.

Schwangerschaft

AufgrundvonErfahrungenamMenschen,beideneninisoliertenFallenGeburtsdefekte(zusammengewachsene Lippen,nichteindeutigeGenitalien)auftraten,bestehtderVerdacht,dassdieAnwendungvonLetrozolwährendderSchwangerschaftangeboreneFehlbildungen auslösenkönnte. TierexperimentelleStudienhabeneineReproduktionstoxizitatgezeigt(siehe Abschnitt5.3).

Letrozolist währendderSchwangerschaftkontraindiziert(sieheAbschnitte

4.3und5.3).

Stillzeit

Esist nichtbekanntobLetrozolundseineMetabolitenindieMuttermilchübergehen.EinRisikofürdas NeugeboreneKindkannnichtausgeschlossenwerden. Letrozolist währendderStillzeitkontraindiziert(sieheAbschnitt4.3).

Fertilitat

DiepharmakologischeWirkungvonLetrozolberuhtaufeinerReduktionderÖstrogenproduktiondurch eineHemmungderAromatase.Bei prämenopausalenFrauenführtdieHemmungderÖstrogensynthese zu einerZunahmederGonadotropin-Spiegel(LH,FSH).ErhöhteFSH-Spiegelstimulierendas FollikelwachstumundkönneneineOvulation auslösen.

4.7 AuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzumBedienenvon Maschinen

LetrozolhateinengeringenEinflussaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeit zumBedienenvonMaschinen.DaunterderBehandlungmitLetrozol MüdigkeitundSchwindelsowiegelegentlichSchläfrigkeitbeobachtetwurden,ist Vorsichtangezeigtbeider Teilnahmeam StraßenverkehroderbeiderBedienungvonMaschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

DieAngabederHäufigkeitvonNebenwirkungendurchLetrozolbasiertvorallemauf DatenausklinischenStudien.

BeietwabiszueinemDritteldermitLetrozol behandeltenPatientinnenim metastasiertenStadiumundbeietwa80%derPatientinneninderadjuvantenunderweitertenadjuvantenTherapietratenNebenwirkungenauf.DieMehrzahldieserNebenwirkungentrat währendder ersten Behandlungswochenauf.

DieamhäufigsteninklinischenStudienberichtetenNebenwirkungenwarenHitzewallungen, Hypercholesterinamie, Arthralgie,Müdigkeit,verstärktesSchwitzenundÜbelkeit.

WichtigezusätzlicheNebenwirkungen,dieunterLetrozolauftretenkönnen,sind: Skelett-Ereignissewiez.B.Osteoporoseund/oderKnochenfrakturenundkardiovaskuläreEreignisse (einschließlichzerebrovaskuläreundthromboembolischeEreignisse).DieHäufigkeitendieser Ereignissesind inTabelle1beschrieben.

TabellarischeAuflistung von Nebenwirkungen

DieAngabederHäufigkeitvonNebenwirkungendurchLetrozolbasiertvorallemauf DatenausklinischenStudien.

DiefolgendeninTabelle1aufgelistetenunerwünschtenArzneimittelwirkungenwurdeninklinischenStudienundimRahmenderallgemeinenAnwendungvonLetrozolnachderZulassung berichtet:

Tabelle1

DieunerwünschtenEreignissesindunterdenjeweiligenÜberschriftenentsprechendihrerHäufigkeit aufgelistet,beginnendmitdergrößtenHäufigkeit.DiefolgendeEinteilungwirdverwendet:Sehr

häufig:≥10%;häufig:≥1%—<10%;gelegentlich:≥0,1%—<1%;selten:≥0,01%—<0,1%;sehr

selten:<0,01%,nichtbekannt(kannaufderGrundlagedervorhandenenDatennichtabgeschatztwerden).

InfektionenundparasitäreErkrankungen

Gelegentlich: Harnweginfektionen

_{Gutartige,bösartigeundunspezifischeNeubildungen(einschließlichZystenundPolypen)}

Gelegentlich: Tumorschmerzen¹

ErkrankungendesBlutesunddesLymphsystems

Gelegentlich: Leukopenie

ErkrankungendesImmunsystems

Nichtbekannt: AnaphylaktischeReaktion

Stoffwechsel-undErnährungsstörungen

Sehrhäufig: Hypercholesterinamie

Häufig: Appetitlosigkeit,erhöhterAppetit

PsychiatrischeErkrankungen

Häufig: Depression

Gelegentlich: Angststörungen(einschließlichNervosität),Reizbarkeit

ErkrankungendesNervensystems

Häufig: Kopfschmerzen,Schwindel

Gelegentlich: Schläfrigkeit,Schlaflosigkeit,Gedächtnisstörungen,Empfindungsstörungen (einschließlichParasthesieundHypasthesie),Geschmacksstörungen, zerebrovaskulärer Insult

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Katarakt,Augenreizung,verschwommenesSehen

_{Herzerkrankungen}

Gelegentlich: Herzklopfen¹,Tachykardie,ischamischekardialeEreignisse(einschließlichneueoder sichverschlechterndeAngina,AnginamitderNotwendigkeit einerchirurgischen Intervention,Herzinfarkt,myokardialeIschamie)

Gefäßerkrankungen

Sehrhäufig: Hitzewallungen

Häufig: Bluthochdruck

Gelegentlich: Thrombophlebitis(einschließlichoberflächigerundtieferVenenthrombophlebitis)Selten: Lungenembolie,arterielleThrombose,Hirninfarkt

ErkrankungenderAtemwege,desBrustraumsundMediastinums

Gelegentlich: Atemnot,Husten

_{ErkrankungendesGastrointestinaltraktes}

_{Häufig: Übelkeit,Dyspepsie}¹_{,Obstipation,abdominaleSchmerzen,Diarrhö,Erbrechen}

Gelegentlich: Mundtrockenheit,Stomatitis¹

Leber-undGallenerkrankungen

Gelegentlich: AnstiegderLeberenzymwerte

Nichtbekannt: Hepatitis

ErkrankungenderHautunddesUnterhautzellgewebes

Sehrhäufig: Schweißausbrüche

Häufig: Alopezie,Hautausschlag(einschließlicherythematösem,makulopapulösem, psoriasiformemundvesikuläremHautausschlag),trockeneHaut

Gelegentlich: Pruritus,Urtikaria

Nichtbekannt: Angioödeme,toxischeepidermaleNekrolyse,Erythemamultiforme

Skelettmuskulatur-,Bindegewebs-undKnochenerkrankungen

_{Sehrhäufig: Arthralgie}

Häufig: Myalgie,Knochenschmerzen¹,Osteoporose,Knochenfrakturen

Gelegentlich: Arthritis

ErkrankungenderNierenundHarnwege

Gelegentlich: VermehrteMiktion

ErkrankungenderGeschlechtsorganeundderBrustdrüse

Häufig: Vaginalblutung

Gelegentlich: VaginalerAusfluss,trockeneVagina,Brustschmerzen

AllgemeineErkrankungen

Sehrhäufig: Müdigkeit(einschließlichSchwächegefühl,Unwohlsein) Häufig: PeriphereÖdeme

Gelegentlich: AllgemeineÖdeme,trockeneSchleimhäute,Durstgefühl,Fieber

Untersuchungen

Häufig: Gewichtszunahme

Gelegentlich: Gewichtsverlust

¹ _{Nebenwirkungen,dienurimmetastasiertenStadiumberichtetwurden.}

EinigeNebenwirkungenwurdeninderadjuvantenTherapiemitdeutlichunterschiedlichen Häufigkeitenberichtet.DiefolgendenTabellen gebenInformationenzusignifikantenUnterschiedenin der MonotherapievonLetrozol- vs.einerTamoxifen-Monotherapieundinder sequenziellenLetrozol-Tamoxifen-Therapie:

Tabelle2 AdjuvanteLetrozol-Monotherapievs.Tamoxifen - Monotherapie — NebenwirkungenmitsignifikantenUnterschieden

	Häufigkeit unter Letrozol	Häufigkeit unter Tamoxifen
Knochenbrüche	10,1% (13,8%)	7,1% (10,5%)
Osteoporose	5,1% (5,1%)	2,7% (2,7%)
Thromboembolische Ereignisse	2,1% (2,9%)	3,6% (4,5%)
Myokardinfarkt	1,0% (1,5%)	0,5% (1,0%)
Endometriumhyperplasie/Endometriumkrebs	0,2% (0,4%)	2,3% (2,9%)
Hinweis: Mediane Behandlungsdauer 60 Monate. Der Berichtszeitraum beinhaltet den Behandlungszeitraum plus 30 Tage Nachbeobachtung. Die Prozentangabe in der Klammer ist die Häufigkeit des Ereignisses zu jedem Zeitpunkt nach der Randomisierung, einschließlich der Beobachtungszeit nach Beendigung der Studie. Der Follow-up betrug im Median 73 Monate.

Tabelle3 Sequenztherapievs.Letrozol-Monotherapie— NebenwirkungenmitsignifikantenUnterschieden

	Letrozol-Monotherapie	Letrozol -> Tamoxifen	Tamoxifen -> Letrozol
Knochenbrüche	9,9%	7,6%*	9,6%
Proliferative Erkrankungen des Endometriums	0,7%	3,4%**	1,7%**
Hypercholesterinamie	52,5%	44,2%*	40,8%*
Hitzewallungen	37,7%	41,7%**	43,9%**
Vaginalblutungen	6,3%	9,6%**	12,7%**
* Signifikant niedriger als unter einer Letrozol-Monotherapie ** Signifikant höher als unter einer Letrozol-Monotherapie Hinweis: Berichtszeitraum ist gleich Behandlungszeitraum oder innerhalb von 30 Tagen nach Beendigung der Behandlung.

Beschreibung ausgewählterNebenwirkungen

KardialeNebenwirkungen

BeideradjuvantenTherapiewurdenzusätzlichzudenAngabeninTabelle 2diefolgenden NebenwirkungenmitLetrozolbzw.Tamoxifen(medianeBehandlungsdauer: 60Monate+30Tage)berichtet:AnginamitderNotwendigkeiteineschirurgischenEingriffs(1,0% vs.1,0%);Herzversagen(1,1%vs.0,6%);Hypertonie(5,6%vs.5,7%);zerebrovaskularerVorfall/TIA(2,1% vs. 1,9%).

BeidererweitertenadjuvantenTherapiemitLetrozol(medianeBehandlungsdauer: 5 Jahre)bzw.Placebo(medianeBehandlungsdauer:3Jahre)wurdenberichtet:Angina mitderNotwendigkeit eineschirurgischenEingriffs(0,8%vs.0,6%);neuauftretendeoderVerschlechterungeinerAngina(1,4%vs. 1,0%);Herzinfarkt(1,0%vs.0,7%);thromboembolischeEreignisse* (0,9%vs.0,3%);Schlaganfall/TIA* (1,5%vs.0,8%).

Diemiteinem*markiertenEreignissewarenzwischendenbeidenBehandlungsgruppenstatistisch signifikantunterschiedlich.

DasSkelett betreffendeNebenwirkungen

ZudendasSkelettbetreffendeSicherheitsdatenausderadjuvantenTherapiewirdaufTabelle2 verwiesen.

BeidererweitertenadjuvantenTherapiekamessignifikantbeimehrPatientinnenunterLetrozolzu einerKnochenfrakturoderOsteoporose(Knochenfrakturen:10,4%und Osteoporose: 12,2%)alsunterPlacebo(5,8%bzw.6,4%).DiemedianeBehandlungsdauerbetrug 5JahrefürLetrozolund3JahrefürPlacebo.

4.9 Überdosierung

ÜbereinzelneFälleeinerÜberdosierungvonLetrozolistberichtetworden.Eine spezifischeBehandlungderÜberdosierungist nichtbekannt.DieBehandlungsollte ^{symptomatisch erfolgen.}

5. PHARMAKOLOGISCHEEIGENSCHAFTEN

5.1 PharmakodynamischeEigenschaften

PharmakotherapeutischeGruppe:EndokrineTherapie.HormonantagonistundAromatase-Inhibitor, ATC-Code: L02BG04.

PharmakodynamischeEigenschaften

DieAusschaltungderöstrogenbedingtenWachstumsstimulationist eineVoraussetzungdafür,dasseine Tumorerkrankung,beiderdasTumorwachstumöstrogenabhängigistundbeidereineendokrineTherapieverwandtwird,aufdieBehandlunganspricht.Bei FrauennachderMenopausewird ÖstrogenhauptsachlichdurchdasEnzymAromatasegebildet,dasAndrogeneausderNebenniere,vorallemAndrostendionundTestosteron,inÖstronundÖstradiolumwandelt.DieUnterdrückungder ÖstrogenbiosyntheseinperipherenGewebenundimTumorgewebeselbstkanndaherdurchdie spezifischeHemmungdesEnzymsAromataseerreichtwerden.

Letrozolist einnichtsteroidalerAromatase-Inhibitor,derdieAromatasedurchkompetitiveBindungan das HamdesCytochrom-P450derAromatasehemmtunddadurchdieÖstrogenbiosyntheseinall denGewebenreduziert,wosievorkommt.

BeigesundenFrauennachderMenopauseverringertLetrozolinEinzeldosenvon0,1mg,0,5mgund 2,5mgdieSerumspiegelvonÖstronum75—78%undvonÖstradiolum78%gegenüberdem Ausgangswert.DermaximaleEffektwirdinnerhalbvon48—78Stundenerreicht.

BeipostmenopausalenFrauenmitBrustkrebsinfortgeschrittenemStadiumverringernTagesdosenvon0,1bis5mgdiePlasmaspiegelvonÖstradiol,ÖstronundÖstronsulfataller behandeltenPatientinnen um75—95% gegenüberdemAusgangswert.BeieinerDosierungvon0,5mgunddarüberliegen vieleWertevonÖstronund ÖstronsulfatunterderNachweisgrenze;mitdiesenDosenwurdealso einestärkereÖstrogenverminderung erreicht.DieUnterdruckungderÖstrogenbiosynthesehielt währendderBehandlungin allenFällenan.

Letrozolist einhochspezifischerHemmerderAromatase-Aktivität.EineUnterdrückungder SteroidproduktionderNebennierewurdenichtbeobachtet.Bei postmenopausalenPatientinnen,dieLetrozolin Tagesdosenvon0,1bis5mgerhielten,wurdenkeineklinischrelevantenVeränderungender PlasmakonzentrationenvonCortisol,Aldosteron,11-Deoxycortisol,17-HydroxyprogesteronundACTH oder derPlasmarenin-Aktivitatfestgestellt.Dernach6und12WochenderBehandlungmitTagesdosenvon0,1 mg,0,25mg,0,5mg,1mg,2,5mgund5 mgdurchgefuhrteACTH-StimulationstestergabkeineAbschwächungderAldosteron-oderCortisolproduktion.EineSubstitutionvonGlukokortikoidenundMineralokortikoidenistdahernichterforderlich.

BeigesundenpostmenopausalenFrauen,dieEinzeldosenvon0,1mg,0,5 mgund2,5mgLetrozolerhielten,wurdenkeineVeränderungenderPlasmakonzentrationenvonAndrogenen (Androstendionund Testosteron) gefunden.Bei postmenopausalenPatientinnen, diemitTagesdosenvon0,1bis5mgbehandeltwurden,wurdenkeineVeränderungenderPlasmakonzentration vonAndrostendiongefunden. Darausgehthervor,dassdieHemmungderÖstrogenbiosynthesenichtzueinerAkkumulationderandrogenenVorstufenführt.Die Plasmakonzentrationen vonLHundFSHwerdenbei Patientinnen,dieLetrozolerhalten,nichtbeeinträchtigt; diesgilt auchfürdieSchilddrüsenfunktion, wiesichanhandvonTSH-,T₄-undT₃-Wertenzeigte.

Adjuvante Therapie

Studie BIG 1-98

BIG1-98wareinemultizentrische,doppelblindeStudie,inderüber8.000postmenopausaleFrauenmithormonrezeptor-positivemprimärenMammakarzinomineinenderfolgendenStudienarmerandomisiertwurden:A.Tamoxifenfür5Jahre;B.Letrozolfür5Jahre; C.Tamoxifenfür2Jahre,gefolgtvonLetrozolfür3Jahre;D.Letrozolfür2Jahre,gefolgtvonTamoxifenfür3Jahre.

Derprimäre EndpunktwardaskrankheitsfreieÜberleben(DFS).SekundäreEndpunktewarendieZeit biszur Fernmetastasierung(TDM),dasfernmetastasenfreieÜberleben(DDFS),dasGesamtüberleben (OS),das systemerkrankungsfreieÜberleben(SDFS),dasAuftreteneinesinvasivenkontralateralenMammakarzinomssowiedieZeitbiszurRezidivierungdesMammakarzinoms.

ErgebnissezurWirksamkeitnacheinemmedianenBeobachtungszeitraumvon26und60MonatenIn Tabelle4sinddieErgebnissederprimärenHauptanalyse(PCA)basierendaufdenDatender Monotherapie-Arme AundBsowieDatenausdenzweiUmstellungsgruppen(CundD)beieinermedianenBehandlungsdauervon24MonatenundeinemmedianenBeobachtungszeitraumvon 26MonatensowieeinermedianenBehandlungsdauervon32Monatenundeinemmedianen Beobachtungszeitraumvon60Monatendargestellt.

Die5-Jahres-DFS-Ratebetrug84%fürLetrozolund81,4%fürTamoxifen.

Tabelle4 PrimäreHauptanalyse:KrankheitsfreiesundGesamtüberlebenbeieinemmedianen Beobachtungszeitraumvon26und60Monaten(ITT Population)

Primäre Hauptanalyse Beobachtungszeitraum (Median) Beobachtungszeitraum (Median) 26 Monate 60 Monate
	Letrozol N=4003	Tamoxifen N=4007	HR1 (95%-KI) p	Letrozol N=4003	Tamoxifen N=4007	HR1 (95%-KI) p
Erkrankungsfreies Überleben (primär)	351	428	0,81	585	664	0,86
Ereignisse (Prüfplan-Definition2)			(0,70; 0,93) 0,003			(0,77; 0,963) 0,008
Gesamtüberleben (sekundär)	166	192	0,86	330	374	0,87
Todesfälle			(0,70; 1,06)			(0,75; 1,01)

^{HR = Hazard-Ratio; KI = Konfidenzintervall}

¹Log-Rank-Test: Stratifiziert nach Randomisierungsoption und vorangegangener adjuvanter Chemotherapie
(ja/nein)

²DFS-Ereignisse: Örtliches Wiederauftreten, Fernmetastasen, invasives kontralaterales Mammakarzinom,
weitere (nicht im Bereich der Brust liegende) primäre Tumorerkrankung, Tod jeglicher Ursache ohne
vorhergehendes Krebsereignis.

Ergebnisse nach einem medianen Beobachtungszeitraum von 73 Monaten (nur Monotherapie-Arme)

Die Analyse der Monotherapie-Arme (MAA) zur Langzeitwirksamkeit einer Letrozol-Monotherapie im Vergleich zu Placebo (mediane Behandlungsdauer 5 Jahre) ist in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle5 AnalysederMonotherapie-Arme:KrankheitsfreiesundGesamtüberlebennacheinemmedianenBeobachtungszeitraumvon73Monaten(ITT-Population)

	Letrozol n=2463	Tamoxifen n=2459	Hazard-Ratiol (95%-KI)	p-Wert
Krankheitsfreies Überleben (primär)2	509	565	0,88 (0,78; 0,99)	0,03
Zeit bis zur Fernmetastasierung	257	298	0,85 (0,72; 1,00)	0,045
(sekundär)
Gesamtüberleben (sekundär) -	303	343	0,87 (0,75; 1,02)	0,08
Todesfälle
Zensierte Analyse von DFS3	509	543	0,85 (0,75; 0,96)
Zensierte Analyse des	303	338	0,82 (0,70; 0,96)
Gesamtüberlebens3

¹Log-Rank-Test,stratifiziertnachRandomisierungsoptionundvorangegangeneradjuvanter
_{Chemotherapie(ja/nein)}

²DFS-Ereignisse:ÖrtlichesWiederauftreten,Fernmetastasen,invasiveskontralaterales
Mammakarzinom, weitere(nichtimBereichderBrustliegende)primäre Tumorerkrankung,Tod
jeglicherUrsacheohne vorhergehendesKrebsereignis.

³BeobachtungenimTamoxifen-Arm.ZensiertzumZeitpunktdesWechselsaufLetrozol.

Sequenztherapie-Anaiyse(STA)

DieAnalysederSequenztherapie(STA)befasstesichmitderzweitenprimärenFragestellungvon BIG1-98,nämlichobeinealternierendeBehandlungvonTamoxifenundLetrozoleinerMonotherapieüberlegen ist.EsgabkeinesignifikantenUnterschiedehinsichtlichDFS,OS,SDFS,oderDDFSnachder Umstellung imVergleichzurMonotherapie(Tabelle6).

Tabelle6 AnalysederSequenztherapiehinsichtlichkrankheitsfreiemÜberleben mitLetrozolals initialerendokrinerTherapie(STA-Switch-Population)

EsgabkeinesignifikantenUnterschiedehinsichtlichDFS,OS,SDFSoderDDFSinirgendeinerSTA beidenrandomisiertenpaarweisenVergleichen(Tabelle7).

Tabelle7 Sequenztherapie-AnalysenachRandomisierung(STA-R)deskrankheitsfreien

_{Überlebens(ITT-STA-R-Population)}

	Letrozol → Tamoxifen	Letrozol
Anzahl Patientinnen Patientinnen mit DFS-Ereignis (laut Prüfplan) Hazard-Ratio1 (99%-KI)	1540 236	1546 248
	0,96 (0,76; 1,21)
	Letrozol → Tamoxifen	Tamoxifen2
Anzahl Patientinnen Patientinnen mit DFS-Ereignis (laut Prüfplan) Hazard-Ratio1 (99%-KI)	1540 236	1548 269
	0,87 (0,69; 1,09)

¹ _{AdjustiertnachvorhergehenderChemotherapie(ja/nein)}

² 624(40%)derPatientinnenwechseltenzuLetrozol,nachdemderTamoxifen-Arm2005 entblindetwurde.

Studie D2407

StudieD2407ist eineoffene,randomisierte,multizentrischeStudienachderZulassung.Siewurdegeplant,umdieWirkungeineradjuvantenTherapievonLetrozolundTamoxifen aufdie Knochenmineraldichte(BMD)undaufSerum-Lipid-Profilezuvergleichen.Insgesamtwurden 262PatientinnenentwederaufLetrozolüber5JahreoderaufTamoxifenüber2Jahregefolgtvon 3JahrenLetrozolrandomisiert.

Nach24MonatenbestandeinstatistischsignifikanterUnterschiedimprimärenEndpunkt.Die LendenwirbelsäulezeigteimMedianeinenVerlustvon4,1%unterLetrozol, währendimTamoxifen-ArmeineZunahme von0,3%beobachtetwurde.

KeinePatientinmiteinerBMDimNormbereichzuBeginnderBehandlungentwickelte währendder 2JahreBehandlungeineOsteoporose.LediglicheinePatientinmitOsteopeniezuBehandlungsbeginn (T-Wertvon-1,9)entwickeltewährendderBehandlungeineOsteoporose(zentraleBewertung).

DieErgebnissefürGesamt-BMDderHüftewarenähnlichwiefürdieLendenwirbelsäule,aberweniger ausgeprägt.

EsgabkeinensignifikantenUnterschiedinderFrakturrate(15%inderLetrozol-Gruppeund17%inder Tamoxifen-Gruppe).

DasGesamt-CholesterinnahmimMedianinderTamoxifen-Gruppenach6MonatenimVergleichzu Behandlungsbeginnum16%ab.DieseAbnahmebliebbeidenfolgendenVisitenbiszu24 Monateerhalten. In derLetrozol-GruppewarderGesamt-Cholesterin-SpiegelüberdieZeit relativkonstant.Daher ergabsichzu jedemZeitpunkteinstatistischsignifikanterUnterschiedzugunstenvonTamoxifen.

Erweiterte adjuvanteTherapie (MA-17)

Ineinermultizentrischen,doppelblinden,randomisierten,placebo-kontrolliertenStudie(MA-17)wurden mehrals5.100postmenopausaleFrauenmitprimäremMammakarzinommit rezeptor-positivemoder unbekanntemRezeptorstatusnacheiner4,5-bis6-jährigenadjuvantenTamoxifen-Therapie5Jahreentwedermit Letrozol oderPlacebobehandelt.

Derprimäre EndpunktwarDFS,definiertalsdieZeit biszumerstenAuftreteneinesderfolgenden Ereignisse:LokalesWiederauftreten,FernmetastasenoderkontralateralesMammakarzinom.

DieerstegeplanteInterimsanalysewurdenacheinermedianenBeobachtungszeitvon28Monaten (25%derPatientinnenwurdenmindestens38Monatebeobachtet)durchgeführt.Siezeigte,dass LetrozolsignifikantdasRisikofürdasWiederauftretendesKrebsesimVergleich zu Placeboum42%reduziert(HR0,58;95%-KI0,45;0,76;p=0,00003).DerVorteilzugunsten von LetrozolwarunabhängigvomNodalstatus.Esgabkeinen signifikantenUnterschiedhinsichtlichOS:(unterLetrozol51Todesfälle;unterPlacebo62;HR0,82; 95%-KI0,56;1,19).

VondaherwurdedieStudienachdererstenInterimsanalyseentblindetundalsoffeneStudieweitergeführt.PatientinneninderPlacebo-Gruppekonntenbiszu5JahreaufLetrozolwechseln.Über60%derinFragekommendenPatientinnen(krankheitsfreizumZeitpunktderEntblindung),entschieden sichfüreinenWechselaufLetrozol. DiefinaleAnalyseschloss1.551Frauenein,die imMedian31Monate (12bis106Monate)nachBeendigungderadjuvantenTherapiemitTamoxifenvonPlaceboauf Letrozolwechselten.ImMedianbetrugdieBehandlungmitLetrozol nachdemWechselnoch40Monate.

DiefinaleAnalyse,dienacheinermedianenBeobachtungszeitvon62Monatendurchgeführtwurde,bestätigtediesignifikanteReduktiondesRisikoszumerneutenAuftretenvonBrustkrebsdurch Letrozol.

_{Tabelle8 KrankheitsfreiesundGesamtüberleben(modifizierteITT-Population)}

Beobachtungszeit 28 Monate Beobachtungszeit 62 Monate (Median) (Median)
	Letrozol n=2582	Placebo N=2586	HR (95%-KI)2 p-Wert	Letrozol n=2582	Placebo N=2586	HR (95%-KI)2 p-Wert
Krankheitsfreies Überleben3 Ereignisse	92 (3,6%)	155 (6,0%)	0,58 (0,45; 0,76) 0,00003	209 (8,1%)	286 (11,1%)	0,75 (0,63; 0,89)
DFS-Rate nach 4 Jahren	94,4%	89,8%		94,4%	91,4%
DFS, einschließlich Tod jeder Ursache Ereignisse DFS-Rate nach 5 Jahren	122 (4,7%) 90,5%	193 (7,5%) 80,8%	0,62 (0,49; 0,78)	344 (13,3%) 88,8%	402 (15,5%) 86,7%	0,89 (0,77; 1,03)
Fernmetastasen Ereignisse	57 (2,2%)	93 (3,6%)	0,61 (0,44; 0,84)	142 (5,5%)	169 (6,5%)	0,88 (0,70; 1,10)
Gesamtüberleben Todesfälle Todesfälle4	51 (2,0%) --	62 (2,4%) --	0,82 (0,56; 1,19) --	236 (9,1%) 2365 (9,1%)	232 (9,0%) 1706 (6,6%)	1,13 (0,95; 1,36) 0,78 (0,64; 0,96)

HR=Hazard-Ratio;KI=Konfidenzintervall

¹AlsdieStudie2003entblindetwurde,wechselten,imMedian31Monatenachder Randomisierung,1.551PatientenausdemPlacebo-Arm(60%derfüreinenWechselinFrage kommendenPatientinnen—d.h.siewarenkrankheitsfrei)indenLetrozol-Arm. DiehiergezeigteAnalyse ignoriertdasselektiveCross-over.

²StratifiziertnachRezeptorstatus,Nodalstatusundvorhergehender adjuvanterChemotherapie.

^{3Definitionvonkrankheitsfreiem}Ü^{berlebennachStudienprotokoll:WiederauftretenamselbenOrt,} _{FernmetastasenoderkontralateralerBrustkrebs.}

⁴Explorative Analyse, zensierter Follow-up zum Zeitpunkt des Wechsels (falls zutreffend) im Placebo-Arm.

_5Beobachtungsz_{eitraumim Median:62Monate.}

⁶_Beobachtungszei_{traumimMedianbiszumWechsel(fallszutreffend):37Monate.}

InderMA-17-Knochen-Substudie, indergleichzeitigKalziumundVitaminDgegebenwurde,nahmdie KnochendichteimVergleichzumBehandlungsbeginnunterLetrozolimVergleich zu Placebostärkerab.Dereinzigestatistisch signifikanteUnterschiedtrat nach2Jahrenaufundbetrafdie Gesamt-KnochendichtederHüfte(Letrozol:AbnahmeimMedianum3,8%vs. Placebo:AbnahmeimMedianum2,0%).

InderMA-17-Lipid-SubstudiegabeskeinesignifikantenUnterschiedezwischenLetrozolund PlacebohinsichtlichGesamt-CholesterinoderirgendeineranderenLipid-Fraktion.

InderaktualisiertenSubstudiezurLebensqualitätgabesbeim„PhysicalComponentSummaryScore”, beim „MentalComponentSummaryScore”oderbeiirgendeinemanderenScoreimSF-36keine signifikanten UnterschiedezwischendenBehandlungen.InderMENQOL-Skalawarensignifikant mehrFrauenimLetrozol-ArmalsunterPlacebo(imAllgemeinenwährend deserstenBehandlungsjahres)durch dieSymptomeeinerÖstrogensenkung-Hitzewallungenund trockeneScheide-beeinträchtigt.DasSymptom,durchdassichdiemeistenPatientinneninbeidenBehandlungsgruppenbeeinträchtigtfühlten,waren Muskelschmerzenmit einemstatistischsignifikantenUnterschiedzuGunstenvonPlacebo.

NeoadjuvanteBehandiung

EswurdeeineDoppel-blindeStudie(P024)bei337postmenopausalenBrustkrebspatientinnen durchgeführt,diefür4Monateentwederauf2,5mgLetrozoloderauf Tamoxifenrandomisiertwurden.ZuBehandlungsbeginnhattenalle PatientinnendenTumorstatusT2-T4c,N0-2,M0,ER-und/oderPgR-positivundbeikeinerwareinbrusterhaltenderEingriffmöglich.Basierend aufder klinischenBewertunggabesbei55%derPatientinnenimLetrozol-Armundbei36%der PatientinnenimTamoxifen-ArmeinenobjektivenEffekt (p<0,001).DieserBefundwurdedurchgängigmittelsUltraschall(Letrozol35%vs.Tamoxifen25%;p>0,04)undMammographie(Letrozol34%vs.Tamoxifen16%;p<0,01)bestätigt.Insgesamterhielten45%der Patientinnenin derLetrozol-Gruppevs.35%derPatientinneninder Tamoxifen-Gruppeeinebrusterhaltende Therapie(p=0,02).Währendder4-monatigenpräoperativenTherapiehatten12%dermit Letrozolund17%dermit TamoxifenbehandeltenPatientinnenlaut klinischerBewertungeineKrankheitsprogression.

First-Line-Therapie

IneinerkontrolliertendoppelblindenklinischenStudiewurdeLetrozol2,5mgalsFirst-Line-TherapiebeipostmenopausalenFrauenmitfortgeschrittenemMammakarzinom mit20mgTamoxifenverglichen.Bei 907FrauenwarLetrozoldemTamoxifenhinsichtlichderZeit biszur Progression(primärerEndpunkt)sowiehinsichtlichderobjektivenAnsprechrate, derZeit biszumTherapieversagenunddemklinischenNutzenüberlegen.

DieeinzelnenErgebnissesindinTabelle9wiedergegeben.

Tabelle 9 Ergebnisse nach medianem Follow-up von 32 Monaten

Variable Statistik Letrozol Tamoxifen N=453 n=454

Zeit bis zur Median 9,4 Monate 6,0 Monate Progression (95%-KI) (8,9; 11,6 Monate) (5,4; 6,3 Monate) Hazard-Ratio (HR) 0,72 (95%-KI) (0,62; 0,83) p-Wert <0,0001 Ansprechrate CR+PR 145 (32%) 95 (21%) (95%-KI) (28; 36%) (17; 25%) Odds-Ratio 1,78 (95%-KI) (1,32; 2,40) p-Wert 0,0002

Unter Letrozol war, unabhängig davon, ob eine adjuvante Antiöstrogentherapie angewandt wurde, die Zeit bis zur Progression signifikant länger und die Ansprechrate signifikant höher. Die Zeit bis zur Progression war auch, unabhängig von der Hauptlokalisation der Metastasen, signifikant länger unter Letrozol. Die mediane Zeit bis zur Progression lag bei Patientinnen mit ausschließlich Weichteil-Metastasen unter Letrozol bei 12,1 Monaten und unter Tamoxifen bei 6,4 Monaten und bei Patientinnen mit viszeralen Metastasen unter Letrozol bei 8,3 Monaten und unter Tamoxifen bei 4,6 Monaten.

Das Studiendesign sah zum Zeitpunkt einer erneuten Progression einen Wechsel auf die jeweils andere Therapie (Cross-over) oder einen Studienabbruch vor. Ca. 50 % aller Patientinnen wechselten in den anderen Behandlungsarm. Dieser Cross-over-Prozess war faktisch nach 36 Monaten abgeschlossen. Die mediane Dauer bis zum Cross-over betrug 17 Monate (von Letrozol auf Tamoxifen) bzw. 13 Monate (von Tamoxifen auf Letrozol).

DasmedianeGesamtüberlebeninderFirst-Line-TherapiebeimfortgeschrittenenMammakarzinombetrug unter Letrozol34 Monateverglichenmit30MonatenunterTamoxifen(Log-Rank-Test p=0,53,nichtsignifikant).DasFehleneinesVorteilsaufdasGesamtüberleben unter LetrozolkanndurchdasCross-over-DesignderStudieerklärtwerden.

Second-Line Therapie

EswurdenzweikontrollierteklinischeStudiendurchgeführt,diezweiDosierungenvonLetrozol(0,5 mgund2,5mg) mitMegestrolacetatbzw.mitAminoglutethimidbeipostmenopausalenFrauenmitfortgeschrittenemMammakarzinomnachvorangegangenerTherapiemitAntiöstrogenenvergleichen.

DieZeit biszurProgressionderErkrankung(TimetoProgression)warzwischen 2,5mgLetrozolund Megestrolacetatnichtsignifikantverschieden(p=0,07).StatistischsignifikanteUnterschiedewurdenzu Gunsten von2,5mgLetrozolgegenüberMegestrolacetatbeiderAnsprechrate(24%versus16%,p=0,04)undbeider Zeit biszumTherapieversagen(TimetoTreatmentFailure)beobachtet(p=0,04).Das GesamtüberlebenwarzwischendiesenbeidenTherapiearmennichtsignifikantverschieden(p=0,2).

InderzweitenStudiewardieAnsprechratezwischen2,5mgLetrozolundAminoglutethimidnichtsignifikantverschieden (p=0,06).2,5mgLetrozolwarAminoglutethimidstatistischsignifikantinderZeit biszur Progression(TimetoProgression,p=0,008),derZeit biszumTherapieversagen(TimetoTreatmentFailure,p=0,003)undimGesamtüberleben(p=0,002)überlegen.

Brustkrebs bei Männern

DieAnwendungvonLetrozolbeiMännernmit Brustkrebswurdenicht untersucht.

5.2 PharmakokinetischeEigenschaften

Resorption

LetrozolwirdraschundvollständigausdemGastrointestinaltraktresorbiert.Diemittlereabsolute Bioverfügbarkeit beträgt99,9%.GleichzeitigeNahrungsaufnahmeverringertgeringfügigdie Resorptionsgeschwindigkeit(medianet_maxbeiEinnahmeaufnüchternenMagen1Stunde,beiEinnahmemitderMahlzeit2Stunden;mittlereC_maxbeiEinnahmeaufnüchternenMagen 12±20,3nmol/l,beiEinnahmemitderMahlzeit98,7±18,6nmol/l), dochdasAusmaßder Resorption(AUC)ändertesichnicht.DiegeringeAuswirkungaufdieResorptionsgeschwindigkeit wird als klinischnichtrelevanterachtet.Letrozolkanndahervor,mit odernacheinerMahlzeiteingenommenwerden.

Verteilung

DiePlasmaproteinbindungvonLetrozolbeträgtetwa60%,hauptsachlichanAlbumin(55%)gebunden. Die KonzentrationvonLetrozolinErythrozytenbeträgtetwa80%derPlasmakonzentration.NachVerabreichungvon2,5mg¹⁴C-markiertemLetrozolentfielenetwa82%der RadioaktivitätimPlasmaaufdieunveränderte Substanz.DiesystemischeBelastungdurchMetabolitenist dahergering.Letrozolwirdraschundingroßem UmfangaufdieGewebeverteilt.DasapparenteVerteilungsvolumenbeträgtimSteady-Stateetwa1,87±0,47 l/kg.

Biotransformation

DieAusscheidungerfolgthauptsachlichdurchmetabolischeClearance(Cl_m =2,1l/h)mitUmwandlungin einenpharmakologischinaktivenCarbinolmetaboliten,ist jedochimVergleichzurLeberdurchblutung (ca.90l/h)relativlangsam.Eszeigtesich,dassdieCytochrom-P450-Isoenzyme 3A4und2A6inderLagesind,LetrozolindiesenMetabolitenumzuwandeln.Fürdie GesamteliminationvonLetrozol sinddieBildungvonunbedeutenden, nichtidentifiziertenMetabolitenunddiedirekteAusscheidungüberdieNiereundindenFäzesvonuntergeordneterBedeutung.Innerhalbvon2 Wochennach Verabreichungvon 2,5mg¹⁴C-markiertemLetrozolwurden beigesunden postmenopausalenFrauen88,2±7,6%derRadioaktivitätimUrinund 3,8±0,9%indenFäzesaufgefunden.Mindestens7%dernachbiszu216StundenimUrin aufgefundenenRadioaktivität(84,7±7,8%derDosis)entfielenaufdasGlukuroniddes Carbinolmetaboliten,etwa9%auf2nichtidentifizierteMetabolitenund6%aufunverändertesLetrozol.

DieapparenteterminaleEliminationshalbwertszeitimPlasmabeträgtetwa2Tage.Bei täglicherVerabreichungvon 2,5 mgwerdeninnerhalbvon 2—6WochenSteady-State-Konzentrationenerreicht.Die PlasmakonzentrationenliegenimSteady-Stateetwa7-malhöheralsnacheinerEinzeldosisvon 2,5mgundsind1,5—2-malhöheralsdieWerte,dieausdenKonzentrationennacheinerEinzeldosis vorhergesagt wurden,wasaufeinegeringeNichtlinearitätderPharmakokinetikvonLetrozolbeitäglicherEinnahmevon2,5mgverweist.DasichdieSteady-State-KonzentrationenimVerlaufderZeit nichtverändern, kanngeschlossenwerden,dasseszukeinerkontinuierlichenAkkumulationvonLetrozolkommt.

SpeziellePatientengruppen

ÄlterePatientinnen

DasAlterhattekeineAuswirkungaufdiePharmakokinetikvonLetrozol.

Niereninsuffizienz

IneinerStudiean19FreiwilligenmitunterschiedlicherNierenfunktion(24-Stunden-Kreatinin-Clearance9—116ml/min)wurdenachEinzeldosenvon2,5mgkeineAuswirkungaufdie PharmakokinetikvonLetrozolfestgestellt.

Leberinsuffizienz

IneinerähnlichenStudieanFreiwilligenmitunterschiedlicherLeberfunktionlagendiemittleren AUC-WertebeiProbandenmit mittelschwererLeberinsuffizienz(Child-PughB)um37%höheralsbei Gesunden;siebliebenjedochinnerhalbdesBereichs,derbeiVersuchspersonenohneEinschränkung der Leberfunktiongefundenwird.EinVergleichderPharmakokinetikvonLetrozolnach einmaligeroralerGabean8männlichenPatientenmitLeberzirrhoseundschwererLeberinsuffizienz(Child-PughC)mitderjenigen beigesundenFreiwilligen(n=8)ergabeineZunahme derAUCundHalbwertszeitum95%bzw.187%.DahersollteLetrozolbeiPatientinnenmitschwerenLeberfunktionsstörungenmitVorsichtundnach einerNutzen-Risiko-Abwägung fürdieeinzelnePatientinangewendetwerden.

5.3 PräklinischeDatenzurSicherheit

InverschiedenenpräklinischenSicherheitsstudienandenüblichenTierartenwurdenkeineHinweiseauf lokale Unverträglichkeit,systemischeToxizität oderOrgantoxizitätfestgestellt.

LetrozolzeigteanNagetieren,diebiszu2.000mg/kgKörpergewicht(KG)erhielten,einegeringgradigeakuteToxizität.IneinerDosierungvon100mg/kgKGerzeugteLetrozolbeiHundenZeicheneiner mittelstarken Toxizität.

DiewichtigstenBefunde,dieinToxizitätsstudienanRattenundHundenmitwiederholterVerabreichungwährendbiszu12Monatenfestgestelltwurden,konntenderpharmakologischenWirkung derSubstanz zugeschriebenwerden.DieDosierung,beiderkeineunerwünschtenEffektezusehen waren,betrugbeibeiden Tierarten0,3mg/kgKG.

Wederinvitro-nochinvivo-Mutagenitätsprüfungenmit LetrozolergabenHinweiseaufGenotoxizität.

An männlichenRattenwurdenineinerKarzinogenitätsstudieüber104Wochenkeinemitder ^{Behandlungin BeziehungstehendenTumorefestgestellt.MitallenDosierungenvonLetrozolwurde} beiweiblichenRatteneinereduzierteInzidenzbenignerundmalignerMammatumorengefunden.

LetrozolwarbeiträchtigenRattenundKaninchennachoralerGabeklinischrelevanterDosierungen embryotoxisch undfetotoxisch.InRattenmitlebendenFetengabeseineZunahmefetalerMissbildungen einschließlichMissbildungenamSchädelundderWirbelsäule.BeimKaninchenwurdekeine ZunahmefetalerMissbildungenbeobachtet.Esistnichtbekannt,ob essichdabeiumindirekte FolgenderpharmakologischenWirkung(HemmungderÖstrogen-Biosynthese)oderumdirekte EffektedesWirkstoffshandelt(sieheAbschnitte4.3und4.6).

DiepräklinischenBeobachtungenbeschränkensichaufsolche,diesichaufdieanerkanntepharmakologische Wirkungzurückführenlassen.Diesist dasEinzige,dasausdenTierversuchenzurUnbedenklichkeitder SubstanzbeimGebrauchamMenschenabgeleitetwerdenkann.

6. PHARMAZEUTISCHEANGABEN

6.1 ListedersonstigenBestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Maisstärke

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.)

Talkum

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Überzug

Aquapolish Yellow MS, bestehend aus:

Hypromellose

Hyprolose

Talkum

Hydriertes Baumwollsamenöl

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 DauerderHaltbarkeit

Alu/PVC Blisterpackung: 2 Jahre

Alu/PVC/PVDC Blisterpackung: 18 Monate

6.4 BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieAufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 ArtundInhaltdesBehältnisse

PVC/Aluminium Blisterpackungen oder PVC/PVDC/Aluminium Blisterpackungen mit 10, 30 und 100 Filmtabletten pro Verpackungseinheit.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieBeseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABERDERZULASSUNG

ALFRED E. TIEFENBACHER (GmbH & Co. KG)

Van-der-Smissen-Str. 1

22767 Hamburg

Deutschland

Telefon 040-4418090

Telefax 040-44180926

Email: info@aet.eu

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

70806.00.00

9. DATUMDERERTEILUNGDER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNGDER ZULASSUNG

18.02.2010

10. STANDDERINFORMATION

Juli 2012