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• 07.05.2015   Fachinformation (deutsch)
• 08.11.2012   Fachinformation (deutsch)

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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Letrozol dura 2,5 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 2,5 mg Letrozol.

Jede Filmtablette enthält 61,53 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Letrozol dura 2,5 mg Filmtabletten sind dunkelgelb, kapselförmig, leicht bikonvex mit der Prägung „LZ 2,5“ auf der einen Seite und „G“ auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

• Adjuvante Therapie postmenopausaler Frauen mit hormonrezeptor-positivem primärem Mammakarzinom.

• Erweiterte adjuvante Therapie des hormonabhängigen primären Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen nach vorheriger adjuvanter Standardtherapie mit Tamoxifen über 5 Jahre.

• First-Line-Therapie des hormonabhängigen fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen.

• Behandlung des Mammakarzinoms im fortgeschrittenen Stadium nach Rezidiv oder Progression der Erkrankung bei Frauen, die sich physiologisch oder nach einem künstlichen Eingriff in der Postmenopause befinden und die zuvor mit Antiöstrogenen behandelt wurden.

• Neoadjuvante Behandlung postmenopausaler Frauen mit hormonrezeptor-positivem, HER‑2-negativem Mammakarzinom, bei denen eine Chemotherapie nicht in Betracht kommt und ein sofortiger chirurgischer Eingriff nicht indiziert ist.

Bei Patientinnen mit hormonrezeptor-negativem Mammakarzinom ist die Wirksamkeit nicht belegt.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene und ältere Patientinnen

Die empfohlene Dosierung von Letrozol dura beträgt 2,5 mg einmal täglich. Bei älteren Patientinnen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

In der Therapie des fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms sollte die Behandlung mit Letrozol so lange durchgeführt werden, bis eine Progression der Tumorerkrankung festgestellt wird.

In der adjuvanten und der erweiterten adjuvanten Therapie sollte die Behandlung mit Letrozol über 5 Jahre oder je nachdem, welches Ereignis zuerst auftritt, bis zum Tumorrezidiv fortgeführt werden.

In der adjuvanten Therapie kann auch eine sequenzielle Behandlung (2 Jahre Letrozol gefolgt von 3 Jahren Tamoxifen) in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

In der neoadjuvanten Therapie kann die Behandlung mit Letrozol 4 bis 8 Monate fortgeführt werden, um eine optimale Tumorreduktion zu erreichen. Wenn die Wirksamkeit nicht ausreichend ist, sollte die Behandlung mit Letrozol beendet werden und ein chirurgischer Eingriff geplant und/oder andere Behandlungsoptionen mit der Patientin besprochen werden.

Kinder und Jugendliche

Letrozol wird nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Letrozol bei Kindern und Jugendlichen im Alter von bis zu 17 Jahren ist nicht erwiesen. Daten sind nur begrenzt verfügbar und es kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.

Patientinnen mit Niereninsuffizienz

Bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz und einer Kreatinin-Clearance von ≥ 10 ml/min ist keine Dosisanpassung von Letrozol erforderlich. Bei Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance von < 10 ml/min sind keine ausreichenden Daten vorfügbar (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Patientinnen mit Leberinsuffizienz

Bei Patientinnen mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh A oder B) ist keine Dosisanpassung von Letrozol erforderlich. Für Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz sind unzureichende Daten verfügbar. Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) ist eine engmaschige Überwachung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Art der Anwendung

Letrozol kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten oral eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• Prämenopausaler Hormonstatus

• Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)

• Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Menopausaler Status

Bei Patientinnen, deren menopausaler Status unklar ist, sollen vor Behandlungsbeginn mit Letrozol das luteinisierende Hormon (LH), das follikelstimulieende Hormon (FSH) und/oder die Östradiol-Spiegel bestimmt werden. Nur Frauen mit einem postmenopausalen Hormonstatus dürfen Letrozol erhalten.

Patientinnen mit Niereninsuffizienz

Letrozol wurde nicht an einer ausreichenden Anzahl von Patientinnen mit einer Kreatinin-Clearance von < 10 ml/min geprüft. Das mögliche Risiko sollte gegen den mögliche Nutzen bei solchen Patientinnen vor der Einnahme von Letrozol sorgfältig abgewogen werden.

Patientinnen mit Leberinsuffizienz

Bei Patientinnen mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C) waren die systemische Exposition und die terminale Halbwertszeit im Vergleich zu gesunden Probanden ungefähr zweifach erhöht. Diese Patientinnen sind daher engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt 5.2).

Auswirkungen auf die Knochen

Letrozol bewirkt eine starke Senkung des Östrogen-Spiegels. Bei Frauen mit Osteoporose und/oder Frakturen in der Anamnese oder mit einem erhöhten Osteoporoserisiko sollte vor Beginn der adjuvanten und erweiterten adjuvanten Behandlung die Knochendichte gemessen werden. Diese messungen sollten während und nach der Behandlung mit Letrozol weitergeführt werden. Wenn erforderlich, sollte die Prophylaxe oder Behandlung einer Osteoporose initiiert und regelmäßig überwacht werden. Bei der adjuvanten Therapie kann, abhängig vom Sicherheitsprofil der Patientin, auch ein sequenzielles Behandlungsschema (2 Jahre Letrozol gefolgt von 3 Jahren Tamoxifen) in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.1).

Weitere Warnhinweise

Die gleichzeitige Gabe von Letrozol mit Tamoxifen, anderen Antiöstrogenen oder östrogenhaltigen Therapien sollte vermieden werden, weil diese Substanzen die pharmakologische Wirkung von Letrozol verringern könnten (siehe Abschnitt 4.5).

Die Tabletten enthalten Lactose. Letrozol wird daher bei Patientinnen mit der seltenen hereditären Galaktoseintoleranz, schwerem Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption nicht empfohlen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Letrozol wird teilweise über CYP2A6 und CYP3A4 metabolisiert. Cimetidin, ein schwacher, unspezifischer Inhibitor von CYP450‑Enzymen beeinflusste die Plasmakonzentrationen von Letrozol nicht. Die Auswirkung von starken CYP450‑Inhibitoren ist unbekannt.

Zurzeit gibt es , keine klinischen Erfahrungen zur Anwendung von Letrozol in Kombination mit Östrogenen oder anderen Antitumormitteln außer für Tamoxifen. Tamoxifen, andere Antiöstrogene oder östrogenhaltige Therapien können die pharmakologische Wirkung von Letrozol vermindern. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Gabe von Tamoxifen und Letrozol die Plasmakonzentration von Letrozol deutlich verringert. Die gleichzeitige Gabe von Letrozol mit Tamoxifen, anderen Antiöstrogenen oder Östrogenen sollte vermieden werden.

Letrozol hemmt in‑vitro die Cytochrom‑P450 Isoenzyme 2A6 und, in geringem Maße, 2C19. Die klinische Relevanz hiervon ist aber unbekannt. Daher sollte die gleichzeitige Verabreichung von Letrozol mit Arzneimitteln, deren Elimination hauptsächlich von diesen Isoenzymen abhängt und die eine enge therapeutische Breite haben (z. B. Phenytoin, Clopidogrel), mit Vorsicht erfolgen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im perimenopausalen Status oder im gebärfähigen Alter

Letrozol darf nur bei Frauen mit eindeutig festgestelltem postmenopausalen Status angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Da Berichte von Frauen vorliegen, die während einer Behandlung mit Letrozol die ovarielle Funktion wiedererlangten, obwohl zu Behandlungsbeginn ein eindeutiger postmenopausaler Status vorgelegen hat, muss der Arzt eine angemessene Kontrazeption diskutieren, wenn dies erforderlich ist.

Schwangerschaft

Aufgrund von Erfahrungen am Menschen, bei denen in isolierten Fällen Geburtsdefekte (zusammengewachsene Labien, nicht eindeutige Genitalien) auftraten, besteht der Verdacht, dass die Anwendung von Letrozol während der Schwangerschaft angeborene Fehlbildungen auslösen könnte. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Letrozol ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Letrozol und seine Metaboliten in die Muttermich übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden.

Letrozol ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Die pharmakologische Wirkung von Letrozol beruht auf einer Reduktion der Östrogenproduktion durch eine Hemmung der Aromatase. Bei prämenopausalen Frauen führt die Hemmung der Östrogensynthese über einen Feedback-Mechanismus zu einer Zunahme der Gonadotropin-Spiegel (LH, FSH). Erhöhte FSH-Spiegel stimulieren wiederum das Follikelwachstum und können eine Ovulation auslösen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Letrozol hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Da unter der Behandlung mit Letrozol Müdigkeit und Schwindel, sowie gelegentlich Schläfrigkeit beobachtet wurden, ist bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder bei der Bedienung von Maschinen Vorsicht angezeigt.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Angabe der Häufigkeit von Nebenwirkungen durch Letrozol basiert vor allem auf Daten aus klinischen Studien.

Bei etwa bis zu einem Drittel der mit Letrozol behandelten Patientinnen im metastasierten Stadium und bei etwa 80 % der Patientinnen in der adjuvanten und erweiterten adjuvanten Therapie traten Nebenwirkungen auf. Die Mehrzahl der Nebenwirkungen trat während der ersten Behandlungswochen auf.

Die am häufigsten in klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen waren Hitzewallungen, Hypercholesterinämie, Arthralgie, Müdigkeit, verstärktes Schwitzen und Übelkeit.

Wichtige zusätzliche Nebenwirkungen, die unter Letrozol auftreten können, betreffen das Skelett, wie z. B. Osteoporose und/oder Knochenfrakturen, oder sind kardiovaskuläre Ereignisse (einschließlich zerebrovaskuläre und thromboembolische Ereignisse). Die Häufigkeiten dieser Ereignisse sind in Tabelle 1 beschrieben.

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen

Die Angabe der Häufigkeit der Nebenwirkungen durch Letrozol basiert vor allem auf Daten aus klinischen Studien.

Die folgenden in Tabelle 1 aufgelisteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden in klinischen Studien und im Rahmen der allgemeinen Anwendung von Letrozol nach der Zulassung berichtet:

Tabelle 1

Die unerwünschten Ereignisse sind unter den jeweiligen Überschriften entsprechend ihrer Häufigkeit aufgelistet, beginnend mit der größten Häufigkeit. Die folgende Einteilung wird verwendet:

Sehr häufig: ≥ 1/10

Häufig: ≥ 1/100 bis < 1/10

Gelegentlich: ≥ 1/1.000 bis < 1/100

Selten: ≥ 1/10.000 bis < 1/1.000

Sehr selten: < 1/10.000

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich:	Harnwegsinfektionen
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)
Gelegentlich:	Tumorschmerzen1
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich:	Leukopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt:	Anaphylaktische Reaktion
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig:	Hypercholesterinämie
Häufig:	Appetitlosigkeit, erhöhter Appetit
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig:	Depression
Gelegentlich:	Angststörungen (einschließlich Nervosität), Reizbarkeit
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig:	Kopfschmerzen, Schwindel
Gelegentlich:	Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Gedächtnisstörungen, Empfindungsstörungen (einschließlich Parästhesie und Hypästhesie), Geschmacksstörungen, zerebrovaskulärer Insult
Augenerkrankungen
Gelegentlich.	Katarakt, Augenreizung, verschwommenes Sehen
Herzerkrankungen
Gelegentlich:	Herzklopfen1 (Nebenwirkungen, die nur im metastasierten Stadium berichtet wurden), Tachykardie, ischämische kardiale Ereignisse (einschließlich neue oder sich verschlechternde Angina, Angina, mit der Notwendigkeit einer chirurgischen Intervention, Herzinfarkt und myokardiale Ischämie)
Gefäßerkrankungen
Sehr häufig:	Hitzewallungen
Häufig:	Bluthochdruck
Gelegentlich:	Thrombophlebitis (einschließlich oberflächiger und tiefer Venenthrombophlebitis
Selten:	Lungenembolie, arterielle Thrombose, Hirninfarkt
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich:	Atemnot, Husten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig:	Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie1, Obstipation, Diarrhö, abdominale Schmerzen
Gelegentlich:	Stomatitis1, Mundtrockenheit
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig:	Anstieg der Leberenzymwerte
Nicht bekannt:	Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig:	Schweißausbrüche
Häufig:	Alopezie, Hautausschlag (einschließlich erythematösem, makulopapulösem, psoriasiformem und vesikulärem Hautausschlag), trockene Haut
Gelegentlich:	Pruritus, Urtikaria
Nicht bekannt:	Angioödeme, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig:	Arthralgie
Häufig:	Myalgie, Knochenschmerzen1, Osteoporose, Knochenfrakturen
Gelegentlich:	Arthritis
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich:	Vermehrte Miktion
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig:	Vaginalblutung
Gelegentlich:	Vaginaler Ausfluss, trockene Vagina, Brustschmerzen
Allgemeine Erkrankungen
Sehr häufig:	Müdigkeit (einschließlich Schwächegefühl), Unwohlsein
Häufig:	Periphere Ödeme
Gelegentlich:	generalisierte Ödeme, Fieber, trockene Schleimhäute, Durstgefühl
Untersuchungen
Häufig:	Gewichtszunahme
Gelegentlich:	Gewichtsverlust

¹Nebenwirkungen, die nur im metastasierten Stadium berichtet wurden.

Einige Nebenwirkungen wurden in der adjuvanten Therapie mit deutlich unterschiedlichen Häufigkeiten berichtet. Die folgenden Tabellen geben Informationen zu signifikanten Unterschieden in der Monotherapie von Letrozol – vs. einer Tamoxifen-Monotherapie und in der sequenziellen Letrozol-Tamoxifen-Therapie:

Tabelle 2 Adjuvante Letrozol-Monotherapie vs. Tamoxifen-Monotherapie – Nebenwirkungen mit signifikanten Unterschieden

	Häufigkeit unter Letrozol	Häufigkeit unter Tamoxifen
Knochenbrüche	10,1 % (13,8 %)	7,1 % (10,5 %)
Osteoporose	5,1 % (5,1 %)	2,7 % (2,7 %)
Thromboembolische Ereignisse	2,1 % (2,9 %)	3,6 % (4,5 %)
Myokardinfarkt	1,0 % (1,5 %)	0,5 % (1,0 %)
Endometriumhyperplasie/Endometriumkrebs	0,2 % (0,4 %)	2,3 % (2,9 %)
Hinweis: Mediane Behandlungsdauer 60 Monate. Der Berichtszeitraum beinhaltet den Behandlungszeitraum plus 30 Tage Nachbeobachtung. Die Prozentangabe in der Klammer ist die Häufigkeit des Ereignisses zu jedem Zeitpunkt nach der Randomisierung, einschließlich der Beobachtungszeit nach Beendigung der Studie. Der Follow-up betrug im Median 73 Monate.

Tabelle 3 Sequenztherapie vs. Letrozol-Monotherapie – Nebenwirkungen mit signifikanten Unterschieden

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Kardiale Nebenwirkungen

Bei der adjuvanten Therapie wurden zusätzlich zu den Angaben in Tabelle 2 die folgenden Nebenwirkungen mit Letrozol bzw. Tamoxifen (mediane Behandlungsdauer: 60 Monate plus 30 Tage) berichtet: Angina mit der Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffs (1,0 % vs. 1,0 %); Herzinsuffizienz (1,1 % vs. 0,6 %); Hypertonie (5,6 % vs. 5,7 %); zerebrovaskulärer Vorfall/transitorische ischämische Attacke (TIA) (2,1 % vs. 1,9 %).

Bei der erweiterten adjuvanten Therapie mit Letrozol (mediane Behandlungsdauer: 5 Jahre) bzw. Placebo (mediane Behandlungsdauer: 3 Jahre) wurden berichtet: Angina mit der Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffs (0,8 % vs. 0,6 %); neu auftretende oder Verschlechterung einer Angina (1,4 % vs. 1,0 %); Herzinfarkt (1,0 % vs. 0,7 %); thromboembolische Ereignisse* (0,9 % vs. 0,3 %); Schlaganfall/TIA* (1,5 % vs. 0,8 %).

Die mit einem * markierten Ereignisse waren zwischen den beiden Behandlungsgruppen statistisch signifikant unterschiedlich.

Das Skelett betreffende Nebenwirkungen

Zu den das Skletett betreffende Sicherheitsdaten aus der adjuvanten Therapie wird auf Tabelle 2 verwiesen.

Bei der erweiterten adjuvanten Therapie kam es signifikant bei mehr Patientinnen unter Letrozol zu einer Knochenfraktur oder Osteoporose (Knochenfrakturen 10,4 % und Osteoporose 12,2 %) als unter Placebo (5,8 % bzw. 6,4 %). Die mediane Behandlungsdauer betrug 5 Jahre für Letrozol und 3 Jahre für Placebo.

4.9 Überdosierung

Über einzelne Fälle einer Überdosierung von Letrozol ist berichtet worden.

Eine spezifische Behandlung der Überdosierung ist nicht bekannt. Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend erfolgen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Endokrine Therapie. Hormonantagonisten und verwandte Mittel: Aromatasehemmer, ATC-Code: L02B G04

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Ausschaltung der östrogenbedingten Wachstumsstimulation ist eine Voraussetzung dafür, dass eine Tumorerkrankung, bei der das Tumorwachstum östrogenabhängig ist und bei der eine endokrine Therapie verwandt wird, auf die Behandlung anspricht.

Bei Frauen nach der Menopause wird Östrogen hauptsächlich durch das Enzym Aromatase gebildet, das Androgene aus der Nebenniere, vor allem Androstendion und Testosteron, in Östron und Östradiol umwandelt. Die Unterdrückung der Östrogenbiosynthese in peripheren Geweben und im Tumorgewebe selbst kann daher durch die spezifische Hemmung des Enzyms Aromatase erreicht werden.

Letrozol ist ein nicht-steroidaler Aromatase-Inhibitor, der die Aromatase durch kompetitive Bindung an das Häm des Cytochrom‑P450 der Aromatase hemmt und dadurch die Östrogenbiosynthese in all den Geweben reduziert, wo sie vorkommt.

Bei gesunden Frauen nach der Menopause verringert Letrozol in Einzeldosen von 0,1 mg, 0,5 mg und 2,5 mg die Serumspiegel von Östron und von Östradiol um 75%,78 %, und 78% gegenüber dem Ausgangswert. Der maximale Effekt wird innerhalb von 48‑78 Stunden erreicht.

Bei postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs in fortgeschrittenem Stadium verringern Tagesdosen von 0,1mg bis 5 mg die Plasmaspiegel von Östradiol, Östron und Östronsulfat aller behandelten Patientinnen um 75‑95 % gegenüber dem Ausgangswert. Bei einer Dosierung von 0,5 mg und darüber lagen viele Werte von Östron und Östronsulfat unter der Nachweisgrenze der jeweils verwendeten Bestimmungsmethoden; mit diesen Dosen wurde also eine stärkere Östrogenverminderung erreicht. Die Unterdrückung der Östrogenbiosynthese hielt während der Behandlung in allen Fällen an.

Letrozol ist ein hoch spezifischer Hemmer der Aromatase-Aktivität. Eine Unterdrückung der Steroidproduktion der Nebenniere wurde nicht beobachtet. Bei postmenopausalen Patientinnen, die Letrozol in Tagesdosen von 0,1mg bis 5 mg erhielten, wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Cortisol, Aldosteron, 11‑Deoxycortisol, 17‑Hydroxyprogesteron und ACTH oder der Plasmarenin-Aktivität festgestellt. Der nach 6 und 12 Wochen der Behandlung mit Tagesdosen von 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg und 5 mg durchgeführte ACTH-Stimulationstests ergab keine Abschwächung der Aldosteron- oder Cortisolproduktion. Eine Substitution von Glukokortikoiden und Mineralokortikoiden ist daher nicht erforderlich.

Bei gesunden postmenopausalen Frauen, die Einzeldosen von 0,1 mg, 0,5 mg und 2,5 mg Letrozol erhielten, wurden keine Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Androgenen (Androstendion und Testosteron) gefunden. Bei postmenopausalen Patientinnen, die mit Tagesdosen von 0,1mg bis 5 mg behandelt wurden, wurden keine Veränderungen der Plasmakonzentration von Androstendion gefunden. Daraus geht hervor, dass die Hemmung der Östrogenbiosynthese nicht zu einer Akkumulation der androgenen Vorstufen führt. Die Plasmakonzentrationen von LH und FSH werden bei Patientinnen, die Letrozol erhalten, nicht beeinträchtigt; dies gilt auch für die Schilddrüsenfunktion, wie sich anhand von TSH-, T4- und T3‑Werten zeigte.

Adjuvante Therapie

Studie BIG 1‑98

BIG 1‑98 war eine multizentrische, doppelblinde Studie, in der über 8.000 postmenopausale Frauen mit hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom in frühem Stadium in einen der folgenden Studienarme randomisiert wurden:

A. Tamoxifen für 5 Jahre; B. Letrozol für 5 Jahre; C. Tamoxifen für 2 Jahre, gefolgt von Letrozol für 3 Jahre; D. Letrozol für 2 Jahre, gefolgt von Tamoxifen für 3 Jahre.

Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben (DFS). Sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zur Fernmetastasierung (TDM), das fernmetastasenfreie Überleben (DDFS), das Gesamtüberleben (OS), das systemerkrankungsfreie Überleben (SDFS), das Auftreten eines invasiven kontralateralen Mammakarzinoms sowie die Zeit bis zur Rezidivierung des Mammakarzinoms.

Ergebnisse zur Wirksamkeit nach einem medianen Beobachtungszeitraum von 26 und 60 Monaten

In Tabelle 4 sind die Ergebnisse der primären Hauptanalyse (PCA) basierend auf den Daten der Monotherapie-Arme (A und B), sowie Daten aus den zwei Umstellungsgruppen (C und D), bei einer medianen Behandlungsdauer von 24 Monaten und einem medianen Beobachtungszeitraum von 26 Monaten sowie einer medianen Behandlungsdauer von 32 Monaten und einem medianen Beobachtungszeitraum von 60 Monaten dargestellt.

Die 5‑Jahres-DFS-Rate betrug 84 % für Letrozol und 81,4 % für Tamoxifen.

Tabelle 4 Primäre Hauptanalyse: Krankheitsfreies und Gesamtüberleben bei einem medianen Beobachtungszeitraum von 26 und 60 Monaten (ITT-Population)

	Primäre Hauptanalyse
	Beobachtungszeitraum (Median) 26 Monate				Beobachtungszeitraum (Median) 60 Monate
	Letrozol n = 4003	Tamoxifen n = 4007	HR1 (95 %-KI) p-Wert	Letrozol n = 4003		Tamoxifen n = 4007	HR1 (95 %-KI) p-Wert
Krankheitsfreies Überleben (primär) Ereignisse (Prüfplan-Definition2)	351	428	81 (0,70; 0,93) 0,003	585		664	0.86 (0,77; 0,96) 0,008
Gesamtüberleben (sekundär) Todesfälle	166	192	0,86 (0,70; 1,06)	330		374	0,87 (0,75; 1,01)
HR = Hazard Ratio; KI = Konfidenzintervall 1 Log-Rank-Test: Stratifiziert nach Randomisierungsoption und vorangegangener adjuvanter Chemotherapie (ja/nein) 2 DFS-Ereignisse: Örtliches Wiederauftreten, Fernmetastasen, invasives kontralaterales Mammakarzinom, weitere (nicht im Bereich der Brust liegende) primäre Tumorerkrankung, Tod jeglicher Ursache ohne vorhergehendes Krebsereignis.

Ergebnisse nach einem medianen Beobachtungszeitraum von 73 Monaten (nur Monotherapie-Arme)

Die Analyse der Monotherapie-Arme (MAA) zur Langzeitwirksamkeit einer Letrozol-Monotherapie im Vergleich zu einer Tamoxifen-Monotherapie (mediane Behandlungsdauer der adjuvanten Therapie: 5 Jahre) ist in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5 Analyse der Monotherapie-Arme: Krankheitsfreies und Gesamtüberleben nach einem medianen Beobachtungszeitraum von 73 Monaten (ITT-Population)

	Letrozol n = 2463	Tamoxifen n = 2459	Hazard Ratio1 (95 %-KI)	p-Wert
Krankheitsfreies Überleben (primär)2	509	565	0,88 (0,78; 0,99)	0,03
Zeit bis zur Fernmetastasierung (sekundär)	257	298	0,85 (0,72; 1,00)	0,045
Gesamtüberleben (sekundär) - Todesfälle	303	343	0,87 (0,75; 1,02)	0,08
Zensierte Analyse von DFS3	509	543	0,85 (0,75; 0,96)
Zensierte Analyse des Gesamtüberlebens3	303	338	0,82 (0,70; 0,96)
1 Log-Rank-Test: Stratifiziert nach Randomisierungsoption und vorangegangener adjuvanter Chemotherapie (ja/nein) 2 DFS-Ereignisse: Örtliches Wiederauftreten, Fernmetastasen, invasives kontralaterales Mammakarzinom, weitere (nicht im Bereich der Brust liegende) primäre Tumorerkrankung, Tod jeglicher Ursache ohne vorhergehendes Krebsereignis. 3 Beobachtungen im Tamoxifen-Arm. Zensiert zum Zeitpunkt des Wechsels auf Letrozol.

Sequenztherapie-Analyse (STA)

Die Analyse der Sequenztherapie (STA) befasste sich mit der zweiten primären Fragestellung von BIG 1‑98, nämlich ob eine alternierende Behandlung von Tamoxifen und Letrozol einer Monotherapie überlegen ist. Es gab keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich DFS, OS, SDFS oder DDFS nach der Umstellung im Vergleich zur Monotherapie (Tabelle 6).

Tabelle 6 Analyse der Sequenztherapie hinsichtlich krankheitsfreiem Überleben mit Letrozol als initialer endokriner Therapie (STA-Switch-Population)

Es gab keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich DFS, OS, SDFS oder DDFS in irgendeiner STA bei den randomisierten paarweisen Vergleichen (Tabelle 7).

Tabelle 7 Sequenztherapie-Analyse nach Randomisierung (STA‑R) des krankheitsfreien Überlebens (ITT‑STA‑R‑Population)

Studie D2407

Studie D2407 ist eine offene, randomisierte, multizentrische Sicherheitsstudie nach der Zulassung. Sie wurde geplant, um die Wirkung einer adjuvanten Therapie von Letrozol und Tamoxifen auf die Knochenmineraldichte (BMD) und das Serum-Lipid-Profil zu vergleichen. Insgesamt wurden 262 Patientinnen entweder auf Letrozol über 5 Jahre oder auf Tamoxifen über 2 Jahre gefolgt von 3 Jahren Letrozol randomisiert.

Nach 24 Monaten bestand ein statistisch signifikanter Unterschied im primären Endpunkt. Die Knochenmineraldichte (BMD) der Lendenwirbelsäule (L2-L4) zeigte im Median einen Verlust von 4,1 % unter Letrozol, im Vergleich zu einer Zunahme im Median von 0,3 % unter Tamoxifen.

Keine Patientin mit einer BMD im Normbereich zu Beginn der Behandlung entwickelte während der 2 Jahre Behandlung eine Osteoporose. Lediglich eine Patientin mit Osteopenie zu Behandlungsbeginn (T‑Wert von -1,9) entwickelte während der Behandlung eine Osteoporose (zentrale Bewertung).

Die Ergebnisse für Gesamt-BMD der Hüfte waren ähnlich wie für die Lendenwirbelsäule, aber weniger ausgeprägt.

Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Frakturrate (15 % in der Letrozol-Gruppe und 17 % in der Tamoxifen-Gruppe).

Das Gesamt-Cholesterin nahm im Median in der Tamoxifen-Gruppe nach 6 Monaten im Vergleich zu Behandlungsbeginn um 16 % ab. Diese Abnahme blieb bei den folgenden Visiten bis zu 24 Monate erhalten. In der Letrozol-Gruppe war der Gesamt-Cholesterin-Spiegel über die Zeit relativ konstant. Daher ergab sich zu jedem Zeitpunkt ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Tamoxifen.

Erweiterte adjuvante Therapie (MA‑17)

In einer multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebo-kontrollierten Studie (MA‑17) wurden mehr als 5.100 postmenopausale Frauen mit primärem Mammakarzinom mit rezeptor-positivem oder unbekanntem Rezeptorstatus nach einer 4,5- bis 6‑jährigen adjuvanten Tamoxifen-Therapie 5 Jahre entweder mit Letrozol oder Placebo behandelt.

Der primäre Endpunkt war DFS, definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines der folgenden Ereignisse: Lokales Wiederauftreten, Fernmetastasen oder kontralaterales Mammakarzinom.

Die erste geplante Interimsanalyse wurde nach einer medianen Beobachtungszeit von ca. 28 Monaten (25 % der Patientinnen wurden mindestens 38 Monate beobachtet) durchgeführt. Sie zeigte, dass Letrozol signifikant das Risiko für das Wiederauftreten des Krebses im Vergleich zu Placebo um 42 % reduziert (HR 0,58; 95 %-KI 0,45; 0,76; p = 0,00003). Der Vorteil zugunsten von Letrozol war unabhängig vom Nodalstatus. Es gab keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich Gesamtüberleben: (unter Letrozol 51 Todesfälle; unter Placebo 62; HR 0,82; 95 %-KI 0,56; 1,19).

Von daher wurde die Studie nach der ersten Interimsanalyse entblindet und als offende Studie weitergeführt. Patientinnen in der Placebo-Gruppe konnten bis zu 5 Jahre auf Letrozol wechseln. Über 60 % der in Frage kommenden Patientinnen (krankheitsfrei zum Zeitpunkt der Entblindung), entschieden sich für einen Wechsel auf Letrozol. Die finale Analyse schloss 1.551 Frauen ein, die im Median 31 Monate (Bereich 12 bis 106 Monate) nach Beendigung der adjuvanten Therapie mit Tamoxifen von Placebo auf Letrozol wechselten. Im Median betrug die Behandlung mit Letrozol nach dem Wechsel noch 40 Monate.

Die finale Analyse, die nach einer medianen Beobachtungszeit von 62 Monaten durchgeführt wurde, bestätigte die signifikante Reduktion des Risikos zum erneuten Auftreten von Brustkrebs durch Letrozol.

Tabelle 8 Krankheitsfreies und Gesamtüberleben (modifizierte ITT‑Population)

In der MA‑17-Knochen-Substudie, in der gleichzeitig Calcium und Vitamin D gegeben wurden, nahm die Knochendichte (BMD) im Vergleich zum Behandlungsbeginn unter Letrozol im Vergleich zu Placebo stärker ab. Der einzige statistisch signifikante Unterschied trat nach 2 Jahren auf und betraf die Gesamt-Knochendichte der Hüfte (Letrozol: Abnahme im Median um 3,8 % vs. Placebo: Abnahme im Median um 2,0 %).

In der MA‑17-Lipid-Substudie gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen Letrozol und Placebo hinsichtlich Gesamt-Cholesterin oder irgendeiner anderen Lipid-Fraktion.

In der aktualisierten Substudie zur Lebensqualität gab es beim „Physical Component Summary Score“, beim „Mental Component Summary Score“ oder bei irgendeinem anderen Score im SF‑36 keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen. In der MENQOL-Skala waren signifikant mehr Frauen im Letrozol-Arm als unter Placebo (im Allgemeinen während des ersten Behandlungsjahres) am meisten durch die Symptome einer Östrogensenkung - Hitzewallungen und trockene Scheide - beeinträchtigt. Das Symptom, durch das sich die meisten Patientinnen in beiden Behandlungsgruppen beeinträchtigt fühlten, waren Muskelschmerzen mit einem statistisch signifikanten Unterschied zu Gunsten von Placebo.

Neo-adjuvante Therapie

Es wurde eine doppelblinde Studie (P024) bei 337 postmenopausalen Brustkrebspatientinnen durchgeführt, die für 4 Monate entweder auf 2,5 mg Letrozol oder auf Tamoxifen randomisiert wurden. Zu Behandlungsbeginn hatten alle Patientinnen den Tumorstatus T2‑T4c, N0‑2, M0, ER- und/oder PgR-positiv und bei keiner war ein brusterhaltender Eingriff möglich. Basierend auf der klinischen Bewertung sprachen 55 % der Patientinnen im Letrozol-Arm und 36 % der Patientinnen im Tamoxifen-Arm auf die Behandlung an. (p < 0,001). Dieser Befund wurde durchgängig mittels Ultraschall (Letrozol 35 % vs. Tamoxifen 25 %, p = 0,04) und Mammographie (Letrozol 34 % vs. Tamoxifen 16 %, p < 0,001) bestätigt. Insgesamt erhielten 45 % der Patientinnen in der Letrozol-Gruppe vs. 35 % der Patientinnen in der Tamoxifen-Gruppe eine brusterhaltende Therapie (p = 0,02). Während der 4‑monatigen präoperativen Therapie hatten 12 % der mit Letrozol und 17 % der mit Tamoxifen behandelten Patientinnen laut klinischer Bewertung eine Krankheitsprogression

First-Line-Therapie

In einer kontrollierten doppelblinden klinischen Studie wurde Letrozol 2,5 mg als First-Line-Therapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom mit 20 mg Tamoxifen verglichen. Bei 907 Frauen war Letrozol dem Tamoxifen hinsichtlich der Zeit bis zur Progression (primärer Endpunkt) sowie hinsichtlich der objektiven Ansprechrate, der Zeit bis zum Therapieversagen und dem klinischen Nutzen überlegen.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengefasst:

Tabelle 9 Ergebnisse nach medianem Follow-up von 32 Monaten

Variable	Statistik	Letrozol n = 453	Tamoxifen n = 454
Zeit bis zur Progression	Median (95 %-KI) Hazard-Ratio (HR) (95 %-KI) p-Wert	9,4 Monate (8,9; 11,6 Monate)	6,0 Monate (5,4; 6,3 Monate) 0,72 (0,62; 0,83) < 0.0001
Objektive Ansprechrate (ORR)	CR + PR (95 %-KI) Odds-Ratio (95 %-KI) p-Wert	145 (32 %) (28,36 %)	95 (21 %) (17,25 %) 1,78 (1,32; 2,40) 0,0002

Unter Letrozol war, unabhängig davon, ob eine adjuvante Antiöstrogentherapie angewandt wurde, die Zeit bis zur Progression signifikant länger und die Ansprechrate signifikant höher. Die Zeit bis zur Progression war auch, unabhängig von der Hauptlokalisation der Metastasen, signifikant länger unter Letrozol. Die mediane Zeit bis zur Progression lag bei Patientinnen mit ausschließlich Weichteil-Metastasen unter Letrozol bei 12,1 Monaten und unter Tamoxifen bei 6,4 Monaten und bei Patientinnen mit viszeralen Metastasen unter Letrozol bei 8,3 Monaten und unter Tamoxifen bei 4,6 Monaten.

Das Studiendesign sah zum Zeitpunkt einer erneuten Progression einen Wechsel auf die jeweils andere Therapie (Cross-over) oder einen Studienabbruch vor. Ca. 50 % aller Patientinnen wechselten in den anderen Behandlungsarm. Dieser Cross-over-Prozess war faktisch nach 36 Monaten abgeschlossen. Die mediane Dauer bis zum Cross-over betrug 17 Monate (von Letrozol auf Tamoxifen) bzw. 13 Monate (von Tamoxifen auf Letrozol).

Das mediane Gesamtüberleben in der First-Line-Therapie beim fortgeschrittenen Mammakarzinom betrug unter Letrozol 34 Monate verglichen mit 30 Monaten unter Tamoxifen (Log-Rank-Test p = 0,53, nicht signifikant). Das Fehlen eines Vorteils auf das Gesamtüberleben unter Letrozol könnte durch das Cross-over-Design der Studie erklärt werden.

Second-Line-Therapie

Es wurden zwei kontrollierte klinische Studien durchgeführt, die zwei Dosierungen von Letrozol (0,5 mg und 2,5 mg) mit Megestrolacetat bzw. mit Aminoglutethimid bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom nach vorangegangener Therapie mit Antiöstrogenen vergleichen.

Die Zeit bis zur Progression der Erkrankung (Time to Progression) war zwischen 2,5 mg Letrozol und Megestrolacetat nicht signifikant verschieden (p = 0,07). Statistisch signifikante Unterschiede wurden zugunsten von 2,5 mg Letrozol gegenüber Megestrolacetat bei der Ansprechrate (24 % versus 16 %, p = 0,04) und bei der Zeit bis zum Therapieversagen (Time to Treatment Failure) beobachtet (p = 0,04). Das Gesamtüberleben war zwischen diesen beiden Therapiearmen nicht signifikant verschieden (p = 0,2).

In der zweiten Studie war die Ansprechrate zwischen 2,5 mg Letrozol und Aminoglutethimid nicht signifikant verschieden (p = 0,06). Letrozol 2,5 mg war Aminoglutethimid statistisch signifikant in der Zeit bis zur Progression (Time to Progression, p = 0,008), der Zeit bis zum Therapieversagen (Time to Treatment Failure, p = 0,003) und im Gesamtüberleben (p = 0,002) überlegen.

Brustkrebs bei Männern

Die Anwendung von Letrozol bei Männern mit Brustkrebs wurde nicht untersucht.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Letrozol wird rasch und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert (mittlere absolute Bioverfügbarkeit: 99,9 %). Gleichzeitige Nahrungsaufnahme verringert geringfügig die Resorptionsgeschwindigkeit (mediane t_maxbei Einnahme auf nüchternen Magen 1 Stunde, bei Einnahme mit der Mahlzeit 2 Stunden; mittlere C_maxbei Einnahme auf nüchternen Magen 129 ± 20,3 nmol/l, bei Einnahme mit der Mahlzeit 98,7 ± 18,6 nmol/l), doch das Ausmaß der Resorption (AUC) änderte sich nicht. Die geringe Auswirkung auf die Resorptionsgeschwindigkeit wird als klinisch nicht relevant erachtet. Letrozol kann daher vor, mit oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Letrozol beträgt etwa 60 %, hauptsächlich an Albumin (55 %) gebunden. Die Konzentration von Letrozol in Erythrozyten beträgt etwa 80 % der Plasmakonzentration. Nach Verabreichung von 2,5 mg ¹⁴C‑markiertem Letrozol entfielen etwa 82 % der Radioaktivität im Plasma auf die unveränderte Substanz. Die systemische Belastung durch Metaboliten ist daher gering. Letrozol wird rasch und in großem Umfang auf die Gewebe verteilt. Das apparente Verteilungsvolumen beträgt im Steady-State etwa 1,87 ± 0,47 l/kg.

Biotransformation

Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich durch metabolische Clearance (Cl_m = 2,1 l/h) mit Umwandlung in einen pharmakologisch inaktiven Carbinolmetaboliten, ist jedoch im Vergleich zur Leberdurchblutung (ca. 90 l/h) relativ langsam. Es zeigte sich, dass die Cytochrom‑P450‑Isoenzyme 3A4 und 2A6 in der Lage sind, Letrozol in diesen Metaboliten umzuwandeln. Für die Gesamtelimination von Letrozol sind die Bildung von unbedeutenden, nicht identifizierten Metaboliten und die direkte Ausscheidung über die Niere und in den Fäzes von untergeordneter Bedeutung. Innerhalb von 2 Wochen nach Verabreichung von 2,5 mg ¹⁴C‑markiertem Letrozol wurden bei gesunden postmenopausalen Frauen 88,2 ± 7,6 % der Radioaktivität im Urin und 3,8 ± 0,9 % in den Fäzes aufgefunden. Mindestens 75 % der nach bis zu 216 Stunden im Urin aufgefundenen Radioaktivität (84,7 ± 7,8 % der Dosis) entfielen auf das Glukuronid des Carbinolmetaboliten, etwa 9 % auf zwei nicht identifizierte Metaboliten und 6 % auf unverändertes Letrozol.

Die apparente terminale Eliminationshalbwertszeit im Plasma beträgt etwa 2 Tage. Bei täglicher Verabreichung von 2,5 mg werden innerhalb von 2‑6 Wochen Steady-State-Konzentrationen erreicht. Die Plasmakonzentrationen liegen im Steady-State etwa 7‑mal höher als nach einer Einzeldosis von 2,5 mg und sind 1,5‑2‑mal höher als die Werte, die aus den Konzentrationen nach einer Einzeldosis vorhergesagt wurden, was auf eine geringe Nichtlinearität der Pharmakokinetik von Letrozol bei täglicher Einnahme von 2,5 mg verweist. Da sich die Steady-State-Konzentrationen im Verlauf der Zeit nicht verändern, kann daraus geschlossen werden, dass es zu keiner kontinuierlichen Akkumulation von Letrozol kommt.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patientinnen

Das Alter hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Letrozol.

Niereninsuffizienz

In einer Studie an 19 Freiwilligen mit unterschiedlicher Nierenfunktion (24‑Stunden-Kreatinin-Clearance 9‑116 ml/min) wurde nach Einzeldosen von 2,5 mg keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Letrozol festgestellt.

Leberinsuffizienz

In einer ähnlichen Studie an Freiwilligen mit unterschiedlicher Leberfunktion lagen die mittleren AUC-Werte bei Probanden mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) um 37 % höher als bei Gesunden; sie blieben jedoch innerhalb des Bereichs, der bei Versuchspersonen ohne Einschränkung der Leberfunktion gefunden wird. In einer Studie zum Vergleich der Pharmakokinetik von Letrozol nach einmaliger oraler Gabe an 8 männlichen Patienten mit Leberzirrhose und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) mit derjenigen bei gesunden Freiwilligen (n = 8) ergab eine Zunahme der AUC und Halbwertszeit um 95 % bzw. 187 %. Daher sollte Letrozol bei Patientinnen mit schweren Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht und nach einer Nutzen-Risiko-Abwägung für die einzelne Patientin angewendet werden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In verschiedenen präklinischen Sicherheitsstudien an den üblichen Tierarten wurden keine Hinweise auf systemische Toxizität oder Organtoxizität festgestellt.

Letrozol zeigte an Nagetieren, die bis zu 2000 mg/kg Körpergewicht (KG) erhielten, eine geringgradige akute Toxizität. In einer Dosierung von 100 mg/kg KG erzeugte Letrozol bei Hunden Zeichen einer mittelstarken Toxizität.

Die wichtigsten Befunde, die in Toxizitätsstudien an Ratten und Hunden mit wiederholter Verabreichung während bis zu 12 Monaten festgestellt wurden, konnten der pharmakologischen Wirkung der Substanz zugeschrieben werden. Die Dosierung, bei der keine unerwünschten Effekte zu sehen waren, betrug bei beiden Tierarten 0,3 mg/kg KG.

Weder in‑vitro- noch in‑vivo-Mutagenitätsprüfungen mit Letrozol ergaben Hinweise auf Genotoxizität.

An männlichen Ratten wurden in einer Karzinogenitätsstudie über 104 Wochen keine mit der Behandlung in Beziehung stehenden Tumoren festgestellt. Mit allen Dosierungen von Letrozol wurde bei weiblichen Ratten eine reduzierte Inzidenz benigner und maligner Mammatumoren gefunden.

Letrozol war bei trächtigen Ratten und Kaninchen nach oraler Gabe klinisch relevanter Dosierungen embryotoxisch und fetotoxisch. In Ratten mit lebenden Feten gab es eine Zunahme fetaler Missbildungen einschließlich Missbildungen am Schädel und der Wirbelsäule. Beim Kaninchen wurde keine Zunahme fetaler Missbildungen beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob es sich dabei um indirekte Folgen der pharmakologischen Wirkung (Hemmung der Östrogen-Biosynthese) oder um direkte Effekte des Wirkstoffs handelt (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Die präklinischen Beobachtungen beschränken sich auf solche, die sich auf die anerkannte pharmakologische Wirkung zurückführen lassen. Dies ist das Einzige, das aus den Tierversuchen zur Unbedenklichkeit der Substanz beim Gebrauch am Menschen abgeleitet werden kann.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.); Lactose-Monohydrat; Maisstärke; mikrokristalline Cellulose; hochdisperses Siliciumdioxid; Magnesiumstearat (Ph.Eur.); Eisen- (III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172); Eisen-(III)-oxid (E172); Hypromellose; Polydextrose; Macrogol 800; Chinolingelb (E104); Triacetin; Titandioxid (E 171).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC-PVdC/Aluminium-Blisterpackungen mit 30, 100 Tabletten.

Perforierte PVC/PVdC/Aluminium-Einzeldosis-Blisterpackungen mit 30 x 1 Tablette.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Mylan dura GmbH

Postfach 10 06 35

D-64206 Darmstadt

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

76301.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung{06 Mai 2011

10. STAND DER INFORMATION

Juli 2012

11. VERKAUFSABGRENZUNG:

Verschreibungspflichtig