Leukeran 2 Mg Filmtabletten
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FACHINFORMATION
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Leukeran® 2 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Filmtablette enthält 2 mg Chlorambucil.
Sonstige Bestandteile:
Lactose.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtabletten.
Braune, runde, mit einem Filmüberzug versehene, bikonvexe Tabletten. Auf einer Tablettenseite tragen sie die Prägung „GX EG 3”, auf der anderen Seite „L”.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Chronisch lymphatische Leukämie (CLL), niedrig maligne Non-Hodgkin-Lymphome, Waldenström Makroglobulinämie.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Chlorambucil sollte nur von in der antineoplastischen Therapie erfahrenen Ärzten eingesetzt werden. Die nachfolgenden Dosierungsempfehlungen stellen nur allgemeine Richtwerte dar. Die exakte Dosierung ist Behandlungsprotokollen zu entnehmen, die sich in der Therapie der jeweiligen Erkrankung als wirksam erwiesen haben. Für weitergehende Informationen über die Behandlungsschemata sollte die entsprechende Literatur zu Rate gezogen werden.
Chlorambucil kann sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Kortikosteroiden gegeben werden. Einzelheiten über die zur Verfügung stehenden Behandlungsmöglichkeiten sollten der entsprechenden Literatur entnommen werden.
Chronisch lymphatische Leukämie:
Als Monotherapie wird Chlorambucil als Einmaldosis alle 14 Tage gegeben. Die anfängliche Dosierung beträgt 0,4 mg/kg Körpergewicht; sie wird ab dem 2. Behandlungskurs stufenweise um 0,1 mg/kg Körpergewicht bis zum Wirkungseintritt oder zum Auftreten toxischer Wirkungen gesteigert.
In Kombination mit Prednison beträgt die anfängliche Dosierung an Chlorambucil 5 mg/m2 an den Tagen 1 bis 3, der Behandlungszyklus wird alle 14 Tage wiederholt. Ab dem 2. Behandlungskurs wird die Dosis stufenweise um 1,3 mg/m2/Tag bis zum Wirkungseintritt oder zum Auftreten toxischer Wirkungen gesteigert.
Niedrig maligne Non-Hodgkin-Lymphome:
In Kombination mit Prednison wird Chlorambucil als Einmaldosis alle 14 Tage gegeben. Die anfängliche Dosierung beträgt 0,4 mg/kg Körpergewicht; sie wird ab dem 2. Behandlungskurs stufenweise um 0,1 mg/kg Körpergewicht bis zum Wirkungseintritt oder zum Auftreten toxischer Wirkungen gesteigert.
Waldenström Makroglobulinämie:
Als Monotherapie kann Chlorambucil kontinuierlich oder intermittierend gegeben werden. Bei kontinuierlicher Anwendung beträgt die tägliche Dosis 0,1 mg/kg Körpergewicht. Bei intermittierender Anwendung wird Chlorambucil in einer Dosis von 0,3 mg/kg Körpergewicht/Tag über 7 Tage gegeben. Der Behandlungszyklus wird alle 6 Wochen wiederholt. Die Therapiedauer beträgt in der Regel mehr als 6 Monate.
Eine Kombinationstherapie mit Chlorambucil und Prednison wird ebenfalls häufig angewendet (Dosierungen sind der Fachliteratur zu entnehmen).
Dosierung bei eingeschränkter Leberfunktion: Da keine aussagekräftigen klinischen Studien an Patienten mit Leberfunktionsstörungen vorliegen, sollte Chlorambucil nur nach sorgfältiger Betrachtung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden. Bei Vorliegen einer schwerwiegenden Leberinsuffizienz sollte eine Dosisreduktion erwogen werden.
Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion: Die Nierenfunktion scheint keinen Effekt auf die Elimination von Chlorambucil zu haben; auf Basis der pharmakokinetischen Daten wird daher eine Dosisanpassung für nicht erforderlich gehalten (siehe auch Abschnitt 4.4).
Dosierung bei eingeschränkter Knochenmarkfunktion: Bei lymphatischer Infiltration des Knochenmarks oder bei hypoplastischem Knochenmark darf die tägliche Chlorambucil-Dosis nicht mehr als 0,1 mg/kg Körpergewicht betragen.
Art und Dauer der Anwendung:
Die Filmtabletten sollen nicht zerbrochen oder zerkaut werden. Durch eine Einnahme der Leukeran 2 mg Filmtabletten unmittelbar nach einer Mahlzeit wird die Resorption des Wirkstoffs verzögert und insgesamt auch verringert. Daher wird empfohlen, die Tabletten mindestens A Stunde vor einer Mahlzeit einzunehmen.
Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt; sie richtet sich nach dem Behandlungsprotokoll sowie der zugrunde liegenden Erkrankung. Die Therapie sollte abgesetzt werden bei Auftreten von toxischen Effekten, die der Weiterführung der Therapie entgegenstehen.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
Im Hinblick auf die schwerwiegenden Indikationen gibt es für Leukeran keine weiteren absoluten Kontraindikationen.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Leukeran 2 mg Filmtabletten sollten nicht verabreicht werden an Patienten mit:
- schweren Knochenmarkschäden;
- kurz vorangegangener Röntgenbestrahlung oder Behandlung mit Zytostatika.
Patienten mit der seltenen hereditären Galactoseintoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Eine Immunisierung mit Lebendimpfstoffen kann potenziell Infektionen bei immunsupprimierten Patienten hervorrufen. Daher werden Impfungen mit Lebendimpfstoffen nicht empfohlen.
Da Chlorambucil eine irreversible Knochenmarkschädigung hervorrufen kann, sollte das Blutbild der Patienten während der Behandlung engmaschig kontrolliert werden.
In therapeutischen Dosen unterdrückt Chlorambucil die Bildung von Lymphozyten und hat einen geringer ausgeprägten Effekt auf Neutrophile, Thrombozyten und Hämoglobin. Chlorambucil muss nicht bei den ersten Anzeichen einer Neutropenie abgesetzt werden. Man sollte jedoch bedenken, dass eine Reduzierung der Neutrophilen noch über 10 Tage nach Absetzen der Therapie fortschreiten kann.
Kinder mit einem nephrotischen Syndrom, Patienten, denen eine Hochdosistherapie verordnet wurde und Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte sollten nach Gabe von Chlorambucil sorgfältig überwacht werden, da ein erhöhtes Risiko von Krampfanfällen besteht.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen: Da keine aussagekräftigen klinischen Studien an Patienten mit Leberfunktionsstörungen vorliegen, sollte Chlorambucil nur nach sorgfältiger Betrachtung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden. Bei Vorliegen einer schwerwiegenden Leberinsuffizienz sollte eine Dosisreduktion erwogen werden.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen: Da keine aussagekräftigen klinischen Studien an Patienten mit Nierenfunktionsstörungen vorliegen, sollte Chlorambucil nur nach sorgfältiger Betrachtung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden. Des Weiteren besteht ein erhöhtes Risiko einer durch Chlorambucil bedingten Anämie oder Urämie. Zusätzlich sollten Patienten mit Anzeichen einer eingeschränkten Nierenfunktion sorgfältig überwacht werden, da bei diesen Patienten zusätzlich eine Knochenmarkschädigung in Verbindung mit einer Azotämie auftreten kann.
Mutagenität und Karzinogenität: Über akute sekundäre Malignitäten (inbesondere Leukämien und myelodysplastisches Syndrom) wurde berichtet, vor allem nach Langzeitbehandlung mit Chlorambucil (siehe auch Abschnitt 4.8). Bei der Anwendung von Chlorambucil muss das Leukämie-Risiko gegen den zu erwartenden therapeutischen Nutzen abgewogen werden (siehe Abschnitt 5.3).
Chlorambucil wirkt in Tiermodellen erbgutschädigend, ferner wurden Chromosomenveränderungen bei Patienten, die mit Chlorambucil behandelt wurden, beobachtet. Männern, die mit Chlorambucil behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung mit Chlorambucil und bis zu 6 Monate danach kein Kind zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Chlorambucil über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.
Als Folge der Behandlung mit Chlorambucil wurde das Auftreten von Azoospermie beobachtet, wobei eine Gesamtdosis von 400 mg Chlorambucil oder mehr notwendig zu sein scheint. Über eine Erholung der Spermienbildung unterschiedlichen Ausmaßes wurde bei Patienten mit Lymphomen, die zuvor mit Gesamtdosen von 410 bis 2600 mg Chlorambucil behandelt wurden, berichtet.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Eine Immunisierung immunsupprimierter Patienten mit Lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Andere Zytostatika oder gleichzeitige Röntgenbestrahlung können die Wirkung von Chlorambucil auf das Knochenmark verstärken.
Aus tierexperimentellen Untersuchungen kann geschlossen werden, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Phenylbutazon-haltigen Arzneimitteln die Nebenwirkungen von Chlorambucil verstärkt werden. Daher wird eine verringerte Chlorambucil-Dosis empfohlen.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Chlorambucil wirkt erbgutschädigend und kann die Entwicklung eines Embryos beeinträchtigen. Chlorambucil sollte nicht während der Schwangerschaft, besonders nicht während des ersten Trimenons, angewendet werden. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin
sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.
Wie bei allen Zytostatika-haltigen Chemotherapien müssen entsprechende kontrazeptive Maßnahmen ergriffen werden, wenn einer der Partner Chlorambucil erhält (siehe Abschnitt 4.4). Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.
Während der Behandlung darf nicht gestillt werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Chlorambucil kann indirekt durch Übelkeit und Erbrechen zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, führen.
4.8 Nebenwirkungen
Für Chlorambucil existiert nach heutigen Maßstäben keine klinische Dokumentation, die eine exakte Häufigkeitsbeschreibung der Nebenwirkungen begründen würde. Nebenwirkungen können je nach Dosierung oder Kombination mit anderen Therapeutika unterschiedlich häufig auftreten.
Nachfolgend sind Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1.000, <1/100), selten (>1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000).
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)
Häufig: Akute sekundäre hämatologische Malignitäten (insbesondere Leukämien und
myelodysplastisches Syndrom), vor allem nach Langzeitbehandlung.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Panzytopenie oder
Knochenmarkdepression.
Häufig: Anämie.
Sehr selten: Irreversible Knochenmarkschädigung.
Wenngleich die Myelosuppression häufig auftritt, ist sie gewöhnlich reversibel, wenn Chlorambucil frühzeitig genug abgesetzt wird.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Hautausschlag.
Selten: Allergische Reaktionen wie Urtikaria und angioneurotisches Ödem nach Beginn oder
im weiteren Verlauf der Behandlung. Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.
(Siehe auch Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes.)
In seltenen Fällen wurde über das Fortschreiten von Hautausschlägen bis hin zu schweren Reaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Krampfanfälle bei Kindern mit einem nephrotischen Syndrom.
Selten: Krampfanfälle*, fokal und/oder generalisiert, bei Kindern und Erwachsenen, die
normale therapeutische Tagesdosen von Chlorambucil oder eine Hochdosistherapie mit Chlorambucil erhalten.
Sehr selten: Nicht im Zusammenhang mit Krampfanfällen stehende Bewegungsstörungen
einschließlich Tremor, Zuckungen und Myoklonien. Periphere Neuropathie.
* Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte können besonders empfindlich reagieren.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Interstitielle Lungenfibrose, interstitielle Pneumonie.
Eine schwere interstitielle Lungenfibrose wurde gelegentlich bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie nach Langzeitbehandlung beobachtet. Die Lungenfibrose kann sich nach dem Absetzen von Chlorambucil wieder zurückbilden.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen, Durchfall und Ulzeration
der Mundschleimhaut.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Hepatotoxizität, Ikterus.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Hautausschlag.
Selten: Allergische Reaktionen wie Urtikaria und angioneurotisches Ödem nach Beginn oder
im weiteren Verlauf der Behandlung. Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.
(Siehe auch Störungen des Immunsystems.)
In seltenen Fällen wurde über das Fortschreiten von Hautausschlägen bis hin zu schweren Reaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr selten: Amikrobielle Zystitis.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Amenorrhoe, Azoospermie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Selten: Arzneimittelfieber.
4.9 Überdosierung
Bei Überdosierung traten in erster Linie reversible Panzytopenien auf. Außerdem wurden neurologische Symptome wie Erregungszustände, Ataxien und wiederholte Grand-Mal-Anfälle beobachtet.
Da es kein Antidot für Chlorambucil gibt, sollte das Blutbild laufend kontrolliert werden. Entsprechende Allgemeinmaßnahmen (z. B. rechtzeitige Magenspülung, Infektionsprophylaxe) sollten durchgeführt und, falls notwendig, Bluttransfusionen verabreicht werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastisches und immunmodulatorisches Agens, ATC-Code: L01AA02.
Chlorambucil ist ein aromatisches Stickstofflost-Derivat, das als bifunktionelles alkylierendes Agens wirkt. Durch eine chemische Verknüpfung innerhalb des DNA-Stranges oder zwischen den einzelnen DNA-Strängen werden die Replikation der DNA und damit die Zellproliferation und die Bildung neuer maligner Zellen gehemmt.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption und Bioverfügbarkeit
Chlorambucil wird gut aus dem Magen-Darm-Trakt durch passive Diffusion resorbiert, Plasmaspiegel sind innerhalb von 15 min nach Gabe messbar. Eine Bioverfügbarkeit von ungefähr 70% bis 100% wurde nach oraler Verabreichung von Chlorambucil sowohl in einer niedrigen Dosierung von 0,15 mg/kg als auch in einer fixen Dosis von 10 mg berichtet. Die mittlere, dosiskorrigierte maximale Plasmakonzentration (492 + 160 ng/ml) trat zwischen 0,25 und 2 Stunden nach Verabreichung auf.
Die mittlere terminale Plasma-Eliminationshalbwertszeit betrug 1,5 Stunden.
In Übereinstimmung mit der schnellen, vorhersagbaren Resorption von Chlorambucil konnte gezeigt werden, dass die inter-individuelle Variabilität nach oralen Dosen zwischen 15 und 70 mg (2-fache Intra-Patient-Variabilität, und eine 2 bis 4-fache Inter-Patient-Variabilität in der AUC) relativ gering ist. Die interindividuelle Variabilität in der AUC scheint von der Dosis und der Art der Verabreichung abhängig zu sein.
Die Resorption von Chlorambucil wird durch gleichzeitige Gabe mit Nahrung verringert. Ergebnisse aus einer Studie an 10 Patienten lassen eine signifikante Reduktion der maximalen Plasmaspiegel, der Eliminationskonstanten und der AUC sowie einen Anstieg in der Zeitdauer bis zum Auftreten maximaler Plasmaspiegel erkennen.
Verteilung
Nach oraler Gabe von 14C-markierten Chlorambucil an Ratten wurden die höchsten Konzentrationen an radioaktiv markiertem Material im Plasma, in der Leber und in den Nieren gefunden. Nur geringe Konzentrationen wurden im Gehirngewebe von Ratten nach intravenöser Verabreichung von Chlorambucil gemessen. Zum Übergang in die Muttermilch liegen keine Daten vor. Beinahe 98% der Chlorambucil-Konzentration im Plasma ist an Plasmaproteine, hauptsächlich an Albumin, gebunden.
Metabolismus
Chlorambucil wird extensiv in der Leber mittels Monodichloroethylierung und ß-Oxidation verstoffwechselt, hauptsächlich zum aktiven Metaboliten Phenylessigsäurelost (PAAM), der alkylierende Eigenschaften im Tierversuch zeigt und daher wahrscheinlich auch beim Menschen zytotoxisch wirkt. Chlorambucil und PAAM zerfallen in vivo zu Monohydroxy- und Dihydroxy-Derivaten.
PAAM wurde im Plasma 15 Minuten nach Verabreichung von 0,6 bis 1,2 mg/kg Chlorambucil gefunden, maximale Plasmakonzentrationen (im Mittel 0,81 + 0,32 pg/ml nach Dosiskorrektur auf 0,6 mg/kg) wurden jedoch erst nach 2 bis 4 Stunden erreicht. Die Halbwertszeit beträgt ungefähr 2,5 Stunden. Der signifikante Beitrag von PAAM zur alkylierenden Aktivität der Arzneimittels ist aus der mittleren Plasma-Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von PAAM, die ungefähr 1,33-mal höher lag als die AUC von Chlorambucil, ersichtlich.
Elimination
Chlorambucil und seine Metaboliten/Abbauprodukte werden renal ausgeschieden. Das Ausmaß der renalen Ausscheidung von unverändertem Chlorambucil oder PAAM ist sehr niedrig - weniger als 1% der verabreichten Dosis wird in Form von unverändertem Chlorambucil oder PAAM innerhalb von 24 Stunden im Urin ausgeschieden, der Rest hauptsächlich als Mono- und Dihydroxy-Derivate. Die Elimination von Chlorambucil erscheint unabhängig von der Nierenfunktion zu verlaufen.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Reproduktionstoxizität
Bei Ratten wurde gezeigt, dass Chlorambucil die Spermatogenese schädigt und eine testikuläre Atrophie verursacht.
Wie andere zytostatisch wirkende Arzneimittel ist auch Chlorambucil als teratogen anzusehen (siehe auch Abschnitt 4.6). Es wurde gezeigt, dass Chlorambucil nach oraler Einzelgabe von 4 bis 20 mg/kg Körpergewicht an Embryonen von Maus und Ratte Abnormalitäten in der Entwicklung wie Verkürzung und Krümmung des Schwanzes, Mikrozephalie und Anenzephalie, Abnormalitäten der Finger und Zehen einschließlich Ektro-, Brachy-, Syn-, und Polydaktylie und Abnormalitäten der langen Knochen wie Verkürzung, Fehlen ein oder mehrerer Glieder sowie völliges Fehlen der Knochenbildungsanlage verursacht. Ebenso wurde gezeigt, dass Chlorambucil nach intraperitonealer Einzelinjektion von 3 bis 6 mg/kg Körpergewicht bei den Nachkommen von Ratten renale Abnormalitäten verursacht.
Mutagenität und Kanzerogenität
Wie andere zytotoxisch wirkende Arzneimittel ist Chlorambucil genotoxisch in In-vitro- und In-vivo-Tests und kanzerogen bei Tieren und Menschen.
Bei Patientinnen mit Ovarial-Karzinom wurde infolge der Behandlung mit Zytostatika, einschließlich Chlorambucil, eine signifikant erhöhte Inzidenz von akuten Leukämien beobachtet. Bei einem kleinen Teil der mit Chlorambucil behandelten Patientinnen mit Mamma-Karzinom, die Chlorambucil adjuvant als Langzeitbehandlung erhielten, wurde über akute myeloische Leukämien berichtet.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Mikrokristalline Cellulose Lactose
Hochdisperses Siliciumdioxid Stearinsäure Hypromellose Titandioxid (E 171)
Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172)
Eisen(III)-oxid (E 172)
Macrogol 400
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Braunglasflaschen mit 25 (N1) bzw. 50 (N2) Filmtabletten.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Beim Umgang mit Leukeran 2 mg Filmtabletten sollten die Vorschriften zur Handhabung von Zytostatika beachtet werden. Die Leukeran 2 mg Filmtabletten sollten nicht geteilt werden. Solange der Filmüberzug von Leukeran 2 mg Filmtabletten intakt ist, besteht kein Kontaminationsrisiko.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen. Es wird die Hochtemperaturverbrennung empfohlen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Aspen Pharma Trading Limited 3016 Lake Drive Citywest Business Campus Dublin 24 Irland
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
6101971.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
30. Dezember 2003
10. STAND DER INFORMATION
Juli 2014
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig