Levo-C Al 100 Mg/25 Mg Retardtabletten
NL/H/0363/001-003/MR 2012-11-01/CS,CW
2012-11-01/BB
1. Bezeichnung der Arzneimittel
Levo-C AL 100 mg/25 mg Retardtabletten
Levo-C AL 200 mg/50 mg Retardtabletten
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Levo-C AL 100 mg/25 mg Retardtabletten
1 Retardtablette enthält: 100 mg Levodopa und 25 mg Carbidopa als Carbidopa-Monohydrat.
Levo-C AL 200 mg/50 mg Retardtabletten
1 Retardtablette enthält: 200 mg Levodopa und 50 mg Carbidopa als Carbidopa-Monohydrat.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1
3. Darreichungsform
Retardtablette
Levo-C AL 100 mg/25 mg Retardtabletten
Orange-braune, runde, bikonkave Tablette.
Levo-C AL 200 mg/50 mg Retardtabletten
Orange-braune, runde, bikonvexe Tablette.
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Idiopathischer Morbus Parkinson, insbesondere zur Verkürzung der "Off"-Phase bei Patienten, bei denen es unter einer vorangegangenen Behandlung mit schnellfreisetzenden Levodopa/Decarboxylasehemmern oder nur mit Levodopa zu motorischen Fluktuationen gekommen ist.
Bei nicht mit Levodopa vorbehandelten Patienten liegen zu Levodopa/Carbidopa Retardtabletten begrenzte Erfahrungen vor.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Tagesdosis von Levodopa/Carbidopa muss sorgfältig eingestellt werden. In der Einstellungsphase sind die Patienten insbesondere im Hinblick auf das Auftreten bzw. eine Verschlechterung von Übelkeit und abnormalen unwillkürlichen Bewegungen, wie z.B. Dyskinesien, Chorea und Dystonie, engmaschig zu überwachen. Ein Blepharospasmus kann ein Frühzeichen einer Überdosierung sein.
Zur Gewährleistung der Retardeigenschaften der Arzneimittel dürfen die Retardtabletten nicht zerkleinert werden und sind unzerkaut einzunehmen.
Mit Ausnahme von Levodopa können die gängigen Parkinsonmittel während der Anwendung von Levo-C AL Retardtabletten weiter eingenommen werden; allerdings ist gegebenenfalls eine Dosisanpassung vorzunehmen.
Da Carbidopa die durch Pyridoxin bewirkte Aufhebung der Levodopawirkungen verhindert, können Levo-C AL Retardtabletten auch an Patienten, die eine Supplementierung mit Pyridoxin (Vitamin B6) erhalten, gegeben werden.
Initialdosis
Patienten, die bisher kein Levodopa erhalten haben:
Levo-C AL 100 mg/25 mg Retardtabletten
Levo-C AL 100 mg/25 mg Retardtabletten sind vorgesehen zur Anwendung bei Patienten, die bisher kein Levodopa erhalten haben bzw. um eine gegebenenfalls notwendige Titration bei Patienten, die Levo-C AL 200 mg/50 mg Retardtabletten erhalten, zu erleichtern.
Die empfohlene Initialdosis beträgt 2-mal täglich 1 Retardtablette Levo-C AL 100 mg/25 mg. Bei einem höheren Levodopabedarf wird eine Tagesdosis von 3-4 Retardtabletten Levo-C AL 100 mg/25 mg in der Regel gut vertragen.
Wenn erforderlich, kann die Levodopabehandlung auch mit Levo-C AL 200 mg/50 mg Retardtabletten begonnen werden.
Levo-C AL 200 mg/50 mg Retardtabletten
Die empfohlene Initialdosis beträgt 2-mal täglich 1 Retardtablette Levo-C AL 200 mg/50 mg. Die Initialdosis sollte 600 mg Levodopa pro Tag nicht überschreiten, und zwischen den einzelnen Dosen sollte ein Mindestabstand von 6 Stunden eingehalten werden.
Dosisanpassungen sind in Abständen von mindestens 2 bis 4 Tagen vorzunehmen.
Je nach Schweregrad der Erkrankung kann eine 6-monatige Behandlung erforderlich sein, um einen optimalen Behandlungserfolg zu erzielen.
Anleitung zur Umstellung von Patienten, die mit einer schnellfreisetzenden Levodopa-Decarboxylasehemmer-Kombination behandelt werden:
Wenn höhere Dosen (über 900 mg pro Tag) angezeigt sind, sollte die Umstellung auf Levo-C AL Retardtabletten initial in einer Dosis erfolgen, die maximal ca. 10% mehr Levodopa pro Tag zuführt. Levodopa und der Decarboxylasehemmer sind mindestens 12 Stunden vor der Anwendung von Levo-C AL Retardtabletten abzusetzen. Das Dosisintervall sollte um 30-50% auf 4-12 Stunden erhöht werden. Bei ungleichen Teildosen empfiehlt sich die Gabe der niedrigsten Dosis am Ende des Tages. Wie unter dem Abschnitt „Dosisanpassung“ weiter unten angegeben, ist die Dosis in Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen anzupassen. Es könnte sein, dass Dosen, die maximal 30% mehr Levodopa pro Tag zuführen, erforderlich sind.
Eine Richtlinie zur Umstellung von schnellfreisetzenden Levodopa/Carbidopa-Kombinationen auf die Behandlung mit einem Levodopa/Carbidopa-Retardpräparat findet sich in nachstehenden Tabellen:
Levo-C AL 100 mg/25 mg Retardtabletten
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Levodopa/Carbidopa |
Levo-C AL 100 mg/25 mg Retardtabletten |
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Tagesdosis Levodopa (mg) |
Tagesdosis Levodopa (mg) |
Einnahmeschema |
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100-200 |
200 |
2-mal täglich 1 Retardtablette |
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300-400 |
400 |
4 Retardtabletten aufgeteilt in 3 oder 4 Einzeldosen |
Für höhere Dosierungen stehen Levo-C AL 200 mg/50 mg Retardtabletten zur Verfügung
Levo-C AL 200 mg/50 mg Retardtabletten:
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Levodopa/Carbidopa |
Levo-C AL 200 mg/50 mg Retardtabletten |
|
|
Tagesdosis Levodopa (mg) |
Tagesdosis Levodopa (mg) |
Einnahmeschema |
|
300-400 |
400 |
2-mal täglich 1 Retardtablette |
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500-600 |
600 |
3-mal täglich 1 Retardtablette |
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700-800 |
800 |
4 Retardtabletten Levo-C AL aufgeteilt in 3 oder mehr Einzeldosen |
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900-1000 |
1000 |
5 Retardtabletten Levo-C AL aufgeteilt in 3 oder mehr Einzeldosen |
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1100-1200 |
1200 |
6 Retardtabletten Levo-C AL aufgeteilt in 3 oder mehr Einzeldosen |
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1300-1400 |
1400 |
7 Retardtabletten Levo-C AL aufgeteilt in 3 oder mehr Einzeldosen |
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1500-1600 |
1600 |
8 Retardtabletten Levo-C AL aufgeteilt in 3 oder mehr Einzeldosen |
Patienten, die gegenwärtig nur mit Levodopa behandelt werden:
Levodopa ist mindestens 12 Stunden vor dem Beginn der Behandlung mit Levo-C AL Retardtabletten abzusetzen. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Ausprägung der Erkrankung beträgt die empfohlene Initialdosis 2-mal täglich 2 Retardtabletten Levo-C AL 100 mg/25 mg bzw. 2-mal täglich 1 Retardtablette Levo-C AL 200 mg/50 mg.
Dosisanpassung
Nach der Festsetzung der Behandlung kön-nen Dosis und Einnahmehäufigkeit je nach therapeutischem Ansprechen erhöht oder vermindert werden. Die meisten Patienten werden mit 2-8 Retardtabletten Levo-C AL 200 mg/50 mg pro Tag, angewendet in mehreren Teildosen in Abständen von 4-12 Stunden während der Wachzeit, angemessen behandelt. Höhere Dosen (bis zu 12 Retardtabletten) und kürzere Abstände (weniger als 4 Stunden) wurden zwar eingesetzt, werden aber nicht allgemein empfohlen.
Wenn die Einzeldosen von Levo-C AL Retardtabletten in Abständen von weniger als 4 Stunden gegeben werden oder wenn die Teildosen ungleich sind, dann empfiehlt sich die Gabe der niedrigsten Dosis am Ende des Tages.
Bei manchen Patienten kann sich die Wirkung der ersten Morgendosis im Vergleich zur üblichen Reaktion auf die erste Morgendosis von schnellfreisetzendem Levodopa/-Carbidopa um bis zu 1 Stunde verzögern.
Dosierungsanpassungen sind in Abständen von mindestens 3 Tagen durchzuführen.
Erhaltungsdosis
Da es sich beim Morbus Parkinson um eine progredient verlaufende Erkrankung handelt, empfehlen sich regelmäßige klinische Kontrollen; eine Anpassung des Dosisschemas von Levo-C AL Retardtabletten kann erforderlich werden.
Zusätzliche Anwendung anderer Antiparkinsonmittel
Anticholinergika, Dopaminagonisten und Amantadin können zusammen mit Levo-C AL Retardtabletten verabreicht werden. Wenn diese Mittel zu einer bereits bestehenden Behandlung mit Levo-C AL Retardtabletten zusätzlich verordnet werden, dann könnte eine Anpassung der Dosis von Levo-C AL Retardtabletten erforderlich werden.
Unterbrechung der Behandlung
Bei einer abrupten Dosisreduktion oder der Notwendigkeit des Absetzens der Behandlung mit Levo-C AL Retardtabletten sind die Patienten sorgfältig zu beobachten, und zwar insbesondere dann, wenn diese Patienten mit Neuroleptika behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Im Falle einer erforderlichen Vollnarkose kann die Therapie mit Levo-C AL Retardtabletten solange fortgesetzt werden, wie es dem Patienten noch gestattet ist, Arzneimittel einzunehmen. Falls die Therapie zeitweilig unterbrochen werden muss, können Levo-C AL Retardtabletten wieder mit der gleichen Dosierung wie zuvor gegeben werden, sobald der Patient in der Lage ist, Arzneimittel einzunehmen.
Anwendung bei Kindern
Die Sicherheit bei Patienten unter 18 Jahren ist bislang nicht belegt.
Anwendung bei älteren Patienten
Zur Anwendung von Levodopa/Carbidopa bei älteren Patienten liegen umfangreiche Erfahrungen vor. Die oben angegebenen Empfehlungen spiegeln die aus diesen Erfahrungen gewonnenen klinischen Daten wider.
Anwendung bei Nieren-/Leberinsuffizienz
Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
4.3 Gegenanzeigen
Levo-C AL Retardtabletten sind kontraindiziert bei:
-
Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Levodopa, Carbidopa oder einem der sonstigen Bestandteile.
-
Patienten mit Engwinkelglaukom.
-
Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz.
-
schweren Herzrhythmusstörungen.
-
akutem Schlaganfall.
Levo-C AL Retardtabletten dürfen bei Zuständen, bei denen die Behandlung mit einem Sympathomimetikum kontraindiziert ist, nicht gegeben werden.
Die gleichzeitige Anwendung von nichtselektiven Monoaminoxidase (MAO)-Hemmern und selektiven MAO-A-Hemmern mit Levo-C AL Retardtabletten ist kontraindiziert. Diese Hemmstoffe müssen mindestens 2 Wochen vor dem Beginn der Behandlung mit Levo-C AL Retardtabletten abgesetzt werden. Levo-C AL Retardtabletten können gleichzeitig mit der empfohlenen Dosis eines MAO-B-Hemmers (z.B. Selegilin-HCl) eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).
Da Levodopa ein malignes Melanom aktivieren kann, dürfen Levo-C AL Retardtabletten bei Patienten mit verdächtigen, nicht diagnostizierten Hautveränderungen oder einem Melanom in der Vorgeschichte nicht angewendet werden.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Bei Patienten, die bisher nur mit Levodopa behandelt werden, muss dieses mindestens 12 Stunden vor dem Beginn der Behandlung mit Levo-C AL Retardtabletten abgesetzt werden.
Aufgrund des pharmakokinetischen Profils von Levo-C AL Retardtabletten kann der Wirkungseintritt bei Patienten mit frühmorgendlichen Dyskinesien im Vergleich zu schnellfreisetzenden Levodopa/Carbidopa-Darreichungsformen verzögert sein. Die Inzidenz von Dyskinesien ist bei Patienten mit einem fortgeschrittenen Stadium der motorischen Fluktuationen unter einer Behandlung mit Levo-C AL Retardtabletten höher als bei einer schnellfreisetzenden Tablettenformulierung mit der Kombination Levodopa/Carbidopa (16,5% versus 12,2%).
Dyskinesien können bei zuvor nur mit Levodopa behandelten Patienten auftreten, da die ins Gehirn gelangende Levodopamenge durch Carbidopa erhöht wird, wodurch wiederum mehr Dopamin gebildet wird. Das Auftreten von Dyskinesien kann eine Dosisreduktion erforderlich machen (siehe Abschnitt 4.8).
Wie Levodopa können auch Levo-C AL Retardtabletten unwillkürliche Bewegungen und mentale Störungen hervorrufen. Patienten, bei denen es unter einer Monotherapie mit Levodopa oder unter der Levodopa/Carbidopa-Kombination bereits zu einem früheren Zeitpunkt zu schweren unwillkürlichen Bewegungen oder psychotischen Episoden gekommen ist, sind bei der Umstellung auf Levo-C AL Retardtabletten sorgfältig zu beobachten. Es wird angenommen, dass diese Reaktionen durch eine Dopaminerhöhung im Gehirn nach Anwendung von Levodopa hervorgerufen werden und die Anwendung von Levo-C AL Retardtabletten ein Wiederauftreten dieser Reaktionen verursachen kann. Eine Dosisreduktion könnte erforderlich werden. Alle Patienten sollten sorg-fältig auf die Entwicklung von Depressionen mit Suizidtendenz überwacht werden. Patienten mit Psychosen in der Vorgeschichte bzw. mit einer aktuell bestehenden Psychose müssen mit Vorsicht behandelt werden.
Bei einer Verschlechterung eines vorbestehenden psychotischen Zustands sind Levo-C AL Retardtabletten abzusetzen.
Levodopa wurde mit Schläfrigkeit und plötzlichen Schlafattacken in Zusammenhang gebracht. Sehr selten wurde über plötzliches Einschlafen bei der Verrichtung von Alltagstätigkeiten, teilweise unbemerkt bzw. ohne Warnzeichen, berichtet. Die Patienten müssen von diesem Umstand in Kenntnis gesetzt und angewiesen werden, bei der aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen unter einer Behandlung mit Levodopa entsprechend vorsichtig zu sein. Patienten, bei denen es bereits zu Schläfrigkeit und/oder einer plötzlichen Schlafattacke gekommen ist, müssen vom Führen eines Fahrzeugs und dem Bedienen von Maschinen Abstand nehmen. Darüber hinaus kann eine Reduktion der Dosierung oder ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen werden.
Levo-C AL Retardtabletten dürfen bei Patienten mit schweren Herz-Kreislauf- oder Lungenerkrankungen, Asthma bronchiale, Nieren-, Leber- oder endokrinen Erkrankungen oder einer anamnestisch bekannten peptischen Ulkuserkrankung, Hämatemesis oder Krampfanfällen in der Vorgeschichte nur mit Vorsicht angewendet werden.
Bei Patienten mit kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt mit zurückbleibenden atrialen, nodalen oder ventrikulären Arrhythmien ist Levodopa/Carbidopa mit Vorsicht anzuwenden. Bei diesen Patienten sollte während der initialen Dosisanpassung und der Titrationsphase die Herzfunktion sorgfältig überwacht werden.
Patienten mit chronischem Weitwinkelglaukom können vorsichtig mit Levo-C AL Retardtabletten behandelt werden, sofern der Augeninnendruck gut eingestellt ist und der Patient unter der Therapie sorgfältig auf Änderungen des Augeninnendrucks überwacht wird.
In Verbindung mit einem abrupten Absetzen von Antiparkinsonmitteln wurde über ein Syndrom ähnlich dem malignen neuroleptischen Syndrom mit Muskelstarre, erhöhter Körpertemperatur, mentalen Veränderungen und erhöhter Serum-Kreatinphosphokinase berichtet. Daher soll jede abrupte Dosisreduktion oder das Absetzen von Levodopa/-Carbidopa-Kombinationen sorgfältig überwacht werden, besonders bei Patienten, die Antipsychotika erhalten.
Von einem Einsatz von Levo-C AL Retardtabletten zur Behandlung pharmakogener extrapyramidaler Reaktionen sowie von Chorea Huntington wird abgeraten.
Bei längerer Therapiedauer werden regelmäßige Kontrollen der hepatischen, hämatopoetischen, kardiovaskulären und renalen Funktionen empfohlen.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Levodopa/Carbidopa bei Neugeborenen und Kindern wurden nicht untersucht, daher wird von der Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren abgeraten.
Impulskontrollstörungen
Die Patienten sollten regelmäßig hinsichtlich der Entwicklung von Impulskontrollstörungen überwacht werden. Die Patienten und deren Betreuer sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass sich bei Patienten, die mit Dopamin-Agonisten und/oder einer anderen dopaminergen Therapie, die Levodopa enthält, so wie Levo-C AL, behandelt werden, Verhaltensauffälligkeiten (Impulskontrollstörungen) einschließlich pathologischer Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftem Geldausgeben oder Einkaufen, Binge Eating und zwanghaftem Essen entwickeln können. Wenn diese Symptome auftreten, sollte die Therapie überdacht werden.
Laborwerte
Levodopa/Carbidopa-Präparate haben bei verschiedenen Laborwerten zu Abweichungen geführt; diese können auch unter Levo-C AL Retardtabletten auftreten. So wurde über erhöhte Leberfunktionswerte, z.B. alkalische Phosphatase, SGOT (AST), SGPT (ALT), Laktatdehydrogenase, Bilirubin, erhöhte Blutharnstoff-, Kreatinin- und Harnsäurewerte sowie über einen positiven Coombs-Test berichtet.
Unter Levodopa/Carbidopa ist über verminderte Hämoglobin- und Hämatokritwerte, erhöhte Serumglukosespiegel und Leukozytenzahlen sowie über Bakterien und Blut im Urin berichtet worden.
Bei Verwendung von Teststreifen zur Bestimmung der Ketonkörper im Urin kann sich unter Levodopa/Carbidopa-Präparaten ein falsch-positiver Ketonnachweis ergeben. Durch Kochen der Urinprobe wird diese Reaktion nicht verändert. Die Verwendung von Glukose-Oxidase-Methoden kann falsch-negative Harnzuckernachweise ergeben.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Bei gleichzeitiger Anwendung von Levo-C AL Retardtabletten mit folgenden Arzneimitteln ist Vorsicht geboten:
Antihypertensiva
Wurden Kombinationen aus Levodopa und einem Decarboxylasehemmer Patienten, die bereits bestimmte blutdrucksenkende Mittel einnahmen, zusätzlich verordnet, kam es beim Lagewechsel zu einem symptomatischen Blutdruckabfall. Bei der Einstellung auf Levo-C AL Retardtabletten kann eine Dosisanpassung der antihypertensiven Medikation erforderlich werden.
Antidepressiva
Selten ist über Nebenwirkungen wie Hypertonie und Dyskinesien, die auf die gleichzei-tige Anwendung von tricyclischen Antidepressiva und Levodopa/Carbidopa-Präparaten zurückzuführen sind, berichtet worden (siehe auch Abschnitt 4.3).
Anticholinergika
Anticholinergika können bei der Verminderung des Tremors mit Levodopa synergistisch wirken; allerdings kann es bei kombinierter Anwendung zu einer Exazerbation abnormaler unwillkürlicher Bewegungen kommen. Anticholinergika können durch eine Verzögerung der Resorption von Levodopa dessen Wirkungen abschwächen. Gegebenenfalls ist eine Anpassung der Levodopa/Carbidopa-Dosis erforderlich.
Sonstige Arzneimittel
Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonisten (z.B. Phenothiazine, Butyrophenone, Risperidon), Benzodiazepine und Isoniazid können die therapeutische Wirkung von Levodopa ab-schwächen. Durch Phenytoin und Papaverin wird die günstige Wirkung von Levodopa eingeschränkt. Patienten, die diese Mittel zusammen mit Levo-C AL Retardtabletten einnehmen, sind sorgfältig zu beobachten, ob ein Nachlassen der therapeutischen Wirkung auftritt.
Die gleichzeitige Anwendung von Selegilin und Levodopa/Carbidopa kann zu einer schwerwiegenden orthostatischen Hypotonie führen (siehe Abschnitt 4.3).
COMT-Hemmer (Tolcapon, Entacapon)
Die gleichzeitige Anwendung von COMT (Catechol-O-Methyltransferase)-Hemmern und Levo-C AL Retardtabletten kann zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit von Levodopa führen. Gegebenenfalls ist die Levodopa/Carbidopa-Dosis anzupassen.
Amantadin wirkt mit Levodopa synergistisch und kann levodopabedingte Nebenwirkungen verstärken. Gegebenenfalls ist eine Anpassung der Levodopa/Carbidopa-Dosis erforderlich.
Metoclopramid beschleunigt die Magenentleerung und kann die Bioverfügbarkeit von Levo-C AL Retardtabletten erhöhen.
Sympathikomimetika können levodopabedingte kardiovaskuläre Nebenwirkungen verstärken.
Die gleichzeitige Anwendung von Eisensulfat und Levodopa/Carbidopa kann zu einer verminderten Resorption von Levodopa führen.
Da Levodopa mit bestimmten Aminosäuren konkurriert, kann die Resorption von Levodopa bei einigen Patienten, die eine eiweißreiche Diät machen, gestört sein.
Der Einfluss der Anwendung von Antazida und Levo-C AL Retardtabletten auf die Bioverfügbarkeit von Levodopa ist nicht untersucht worden.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Zur Anwendung von Levodopa/Carbidopa in der Schwangerschaft liegen unzureichende Erkenntnisse vor. Daten aus tierexperimentellen Untersuchungen haben reproduktionstoxische Wirkungen ergeben (siehe Abschnitt 5.3). Zum möglichen Risiko beim Menschen ist nichts bekannt.
Levo-C AL Retardtabletten dürfen während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Therapie mit Levo-C AL Retardtabletten wirksame kontrazeptive Maßnahmen ergreifen.
Stillzeit
Levodopa geht in erheblichen Mengen in die Muttermilch über. Unter einer Behandlung mit Levo-C AL Retardtabletten darf nicht gestillt werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es liegen keine Daten zur Auswirkung dieser Arzneimittel auf die Verkehrstüchtigkeit vor. Bestimmte Nebenwirkungen wie Schläfrigkeit und Schwindelgefühl könnten jedoch die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen.
Mit Levodopa behandelte Patienten, bei denen es zu Schläfrigkeit und/oder einer plötzlichen Schlafattacke gekommen ist, sind darüber zu informieren, von der aktiven Teilnahme am Straßenverkehr bzw. von Tätigkeiten, bei denen ein vermindertes Reaktionsvermögen für sie selbst oder andere eine Gefahr für Leib und Leben darstellt (z.B. das Bedienen von Maschinen) so lange Abstand zu nehmen, bis sich solche wiederkehrenden Vorkommnisse und die Schläfrigkeit zurückgebildet haben (siehe Abschnitt 4.4).
4.8 Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100), selten (≥1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Im Rahmen kontrollierter klinischer Prüfungen bei Patienten mit mittelschweren bis schweren motorischen Fluktuationen kam es unter Levodopa/Carbidopa zu keinen für die Retardformulierung typischen Nebenwirkungen.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten: Leukopenie, hämolytische und nicht hämolytische Anämie, Thrombozytopenie.
Sehr selten: Agranulozytose.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Appetitlosigkeit (Anorexie).
Gelegentlich: Gewichtsverlust, Gewichtszunahme.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Halluzinationen, Verwirrtheit, Schwindelgefühl, Alpträume, Schläfrigkeit, Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Depression, sehr selten mit Suizidversuchen, Euphorie, Demenz, psychotische Episoden, Antriebssteigerung.
Selten: Erregtheit, Angst, vermindertes Denkvermögen, Desorientiertheit, Kopfschmerzen, gesteigerte Libido, Benommenheit/Erstarrungsgefühl, Krampfanfälle.
Levodopa/Carbidopa wurde mit Schläfrigkeit und sehr selten mit übermäßiger Tagesmüdigkeit und plötzlichen Schlafattacken in Zusammenhang gebracht.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Dyskinesien (unter Levodopa/Carbidopa Retardformulierungen kam es häufiger zu Dyskinesien als unter der schnellfreisetzenden Darreichungsform von Levodopa/Carbidopa), Chorea, Dystonie, extrapyramidale Störungen und Bewegungsstörungen, "On-off"-Phänomen.
Einige Monate bis Jahre nach dem Beginn der Behandlung mit Levodopa kann es zu Bradykinesie („On-off“-Episoden) kommen; diese hängt wahrscheinlich mit dem Fortschreiten der Erkrankung zusammen. Eine Anpassung des Dosisschemas und -intervalls kann erforderlich werden.
Gelegentlich: Ataxie, verstärkter Tremor der Hände.
Selten: Malignes neuroleptisches Syndrom, Parästhesien, Sturzneigung, Gangstörungen, Trismus.
Augenerkrankungen
Selten: Verschwommensehen, Blepharospasmus, Aktivierung eines latenten Horner-Syndroms, Doppeltsehen, Pupillenerweiterung, okulogyre Krisen.
Ein Blepharospasmus kann ein Frühzeichen einer Überdosierung sein.
Herzerkrankungen
Häufig: Palpitationen, Herzrhythmusstörungen.
Gefäßerkrankungen
Häufig: Orthostatische Hypotonie, Neigung zu Ohnmachtsanfällen, Synkope.
Gelegentlich: Hypertonie.
Selten: Phlebitis.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Heiserkeit, Brustschmerzen.
Selten: Dyspnoe, Atmungsanomalien.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Mundtrockenheit, bitterer Geschmack.
Gelegentlich: Obstipation, Diarrhö, Sialorrhö, Dysphagie, Flatulenz.
Selten: Dyspepsie, gastrointestinale Schmerzen, dunkler Speichel, Bruxismus, Schluckauf, Magen-Darm-Blutungen, Zungenbrennen, Duodenalulzera.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Ödem.
Selten: Angioödem, Urtikaria, Pruritus, Gesichtsröte, Haarausfall, Exanthem, vermehrtes Schwitzen, dunkler Schweiß, Aktivierung eines malignen Melanoms (siehe Abschnitt 4.3), Purpura Schönlein-Henoch.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Muskelkrämpfe.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
Gelegentlich: Dunkler Urin.
Selten: Harnverhalt, Harninkontinenz, Priapismus.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: Schwächegefühl, Unwohlsein, Flare-up-Phänomen.
Beobachtungen nach Markteinführung
Impulskontrollstörungen
Bei Patienten, die mit Dopamin-Agonisten und/oder einer anderen dopaminergen Therapie, die Levodopa enthält, so wie Levo-C AL, behandelt werden, können pathologische Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Binge Eating und zwanghaftes Essen auftreten (siehe Abschnitt 4.4).
4.9 Überdosierung
Die Behandlung einer durch Levodopa/Carbidopa hervorgerufenen, akuten Überdosierung ist grundsätzlich die gleiche wie die Behandlung einer durch Levodopa allein hervorgerufenen akuten Überdosierung. Pyridoxin ist jedoch nicht in der Lage, die Wirkung von Levodopa/Carbidopa Retardtabletten aufzuheben. Eine EKG-Überwachung ist einzuleiten; der Patient ist im Hinblick auf die mögliche Entwicklung von Herzarrhythmien sorgfältig zu beobachten. Soweit erforderlich, sollte eine angemessene antiarrhythmische Behandlung durchgeführt werden.
Auch sollte die Möglichkeit, dass der Patient neben Levo-C AL Retardtabletten noch andere Arzneimittel eingenommen hat, berücksichtigt werden. Bis heute liegen keine Dialyse-Erfahrungen vor, daher ist über deren Nutzen bei der Behandlung von Überdosierungen nichts bekannt.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Levodopa: Dopaminerge Mittel; Carbidopa:
Dopadecarboxylasehemmer
ATC Code: N04BA02
Levo-C AL Retardtabletten sind eine Kombination aus Carbidopa, einem Decarboxylasehemmer für aromatische Aminosäuren, und Levodopa, der metabolischen Vorstufe von Dopamin, in Form einer Retardtablette auf Polymerbasis zur Anwendung in der Be-handlung des Morbus Parkinson.
Levo-C AL Retardtabletten sind bei Patienten, die zuvor bereits mit einer schnellfreisetzenden Levodopa/Decarboxylasehemmer-Kombination behandelt worden sind und bei denen es zu Dyskinesien und motorischen Fluktuationen gekommen ist, hinsichtlich einer Verkürzung der "Off"-Phase besonders geeignet.
Bei Patienten mit Morbus Parkinson, die mit Levodopa-haltigen Präparaten behandelt wurden, kann es zur Ausbildung motorischer Fluktuationen kommen, die durch den Wearing-off-Effekt einer Dosis, Peak-dose-Dyskinesien und Akinesie gekennzeichnet sind. Die fortgeschrittene Form motorischer Fluktuationen ("On-off"-Phänomen) ist charakterisiert durch unvorhersagbare Schwankungen zwischen Beweglichkeit und Unbeweglichkeit. Zwar sind die Ursachen der motorischen Fluktuationen noch nicht vollständig geklärt, doch wurde gezeigt, dass diese durch Therapieschemata, die stabile Levodopaplasmaspiegel gewährleisten, vermindert werden können.
Durch Decarboxylierung zu Dopamin im Gehirn lindert Levodopa die Parkinsonsymptomatik. Carbidopa, das die Blut-Hirn-Schranke nicht überwindet, hemmt ausschließlich die extrazerebrale Decarboxylierung von Levodopa, so dass mehr Levodopa zum Transport ins Gehirn und die nachfolgende Umwandlung zu Dopamin zur Verfügung steht. Daher ist es normalerweise nicht notwendig, in kurzen Abständen hohe Levodopadosen zu verabreichen. Gastrointestinale und kardiovaskuläre Nebenwirkungen, insbesondere diejenigen, die auf die Dopaminbildung in extrazerebralen Geweben zurückzuführen sind, werden durch die reduzierte Dosis ganz oder teilweise verhindert.
Im Rahmen klinischer Prüfungen kam es bei Patienten mit motorischen Fluktuationen unter Levodopa und Carbidopa in Retardform im Vergleich zu einer schnellfreisetzenden Tablettenformulierung der Kombination aus Levodopa und Carbidopa zu kürzeren "Off"-Phasen. Die Reduktion der "Off"-Zeit ist eher gering (ca. 10%), und die Inzidenz von Dyskinesien war nach Verabreichung von retardiertem Levodopa+Carbidopa gegenüber der Behandlung mit einer schnell-freisetzenden Tablettenformulierung der Kombination aus Levodopa und Carbidopa geringfügig erhöht. Die abschließende Bewertung zur Verbesserung der Alltagstätigkeiten in der "On"- und "Off"-Situation fiel sowohl seitens des Patienten als auch seitens des Arztes für die Levodopa+Carbidopa Retardformulierung besser aus als für Levodopa und Carbidopa der schnell freisetzenden Tablettenformulierung. Die Patienten schätzten die Levodo-pa+Carbidopa Retardformulierung als wirksamer gegen ihre klinischen Fluktuationen ein und zogen die Retardform der schnellfreisetzenden Tablettenformulierung der Kombination aus Levodopa und Carbidopa vor. Bei Patienten ohne motorische Fluktuationen bot die Levodopa+Carbidopa Retardformulierung unter kontrollierten Bedingungen bei der im Vergleich zur schnellfreisetzenden Tablettenformulierung der Kombination aus Levodopa und Carbidopa weniger häufigen Gabe dieselben Therapievorteile. Eine generelle Verbesserung anderer Parkinsonsymptome konnte nicht festgestellt werden.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Levodopa wurde bei Anwendung einer Levodopa/Carbidopa 100 mg/25 mg Retardformulierung wurde bei Patienten mit Morbus Parkinson untersucht. Bei unkontrollierter Langzeitanwendung von retardiertem Levodopa/Carbidopa 100 mg/25 mg (variierend von 50 mg Carbidopa und 200 mg Levodopa bis 150 mg Carbidopa und 600 mg Levodopa) 2-mal täglich über 3 Monate fand sich keine Kumulation von Levodopa im Plasma. Die dosiskorrigierte Bioverfügbarkeit einer retardierten Tablette Levodopa/Carbidopa 100 mg/25 mg entsprach der einer retardierten Tablette Levodopa/-Carbidopa 200/50 mg. Die durchschnittliche maximale Plasmakonzentration von Levodopa nach Anwendung von retardiertem Levodopa/Carbidopa 100 mg/25 mg betrug ungefähr 70% des unter retardiertem Levodopa/Carbidopa 200 mg/50 mg erhobenen Werts. Die mittlere Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration konnte mit retardiertem Levodopa/Carbidopa 100 mg/25 mg gegenüber retardiertem Levodopa/Carbidopa 200/50 mg geringfügig reduziert werden.
Die Pharmakokinetik von Levodopa wurde nach Anwendung von Levodopa/Carbidopa 200 mg/50 mg in Retardform bei jungen gesunden Probanden untersucht. Nach Anwendung von retardiertem Levodopa/Carbidopa 200 mg/50 mg wurden maximale Levodopaplasmaspiegel ungefähr 2 Stunden nach Anwendung gemessen, während dies bei der schnellfreisetzenden Tablettenformulierung der Kombination aus Levodopa und Carbidopa bereits nach 0,75 Stunden der Fall war. Die durchschnittlichen maximalen Levodopaplasmaspiegel waren bei retardiertem Levodopa/Carbidopa 200 mg/50 mg 60% niedriger als bei den schnellfreisetzenden Tabletten mit einer Kombination aus Levodopa und Carbidopa. Nach Anwendung von retardiertem Levodopa/Carbidopa 200 mg/50 mg erfolgte die Resorption von Levodopa in vivo kontinuierlich über 4-6 Stunden. In diesen Studien schwankten die Levodopa-plasmakonzentrationen innerhalb engerer Grenzen als bei der schnellfreisetzenden Tablettenformulierung von Levodopa und Carbidopa. Da die Bioverfügbarkeit von Levodopa aus retardiertem Levodopa/Carbidopa 200 mg/50 mg im Vergleich zu einer schnellfreisetzenden Tablettenformulierung der Kombination aus Levodopa und Carbidopa ca. 70% beträgt, sollte die Tagesdosis von Levodopa in der Formulierung mit verzögerter Wirkstofffreisetzung in der Regel höher sein als bei schnellfreisetzenden Darreichungsformen. Es gab keine Hinweise darauf, dass die Bestandteile von Levodopa/Carbidopa 200 mg/50 mg Retardtabletten schnell oder unkontrolliert freigesetzt worden wären.
Die Nahrungsaufnahme hatte keinen Einfluss auf die Resorption von Levodopa. Bei Carbidopa führte die gleichzeitige Nahrungsaufnahme zu einer 50%-igen AUC-Abnahme und einer 40%-igen Cmax-Reduktion. Die Verminderung der Carbidopaplasmaspiegel hat keine klinische Relevanz.
In Gegenwart von Carbidopa wird Levodopa hauptsächlich zu Aminosäuren und in geringerem Umfang zu Katecholaminderivaten verstoffwechselt. Alle Metaboliten werden renal ausgeschieden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
In tierexperimentellen Untersuchungen zur pharmakologischen Unbedenklichkeit und Toxizität nach wiederholter Verabreichung, Mutagenitätsstudien und Untersuchungen zur Kanzerogenität haben sich für den Menschen keine besonderen Risiken ergeben. In Studien zur Reproduktionstoxizität führten sowohl Levodopa als auch die Kombination Levodopa/Carbidopa bei Kaninchen zu viszeralen und skelettalen Missbildungen.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Fumarsäure, Hypromellose, Macrogol 6000, Natriumstearylfumarat (Ph. Eur.), hochdisperses Siliciumdioxid, Chinolingelb (E104), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172), Eisen(III)-oxid (E172), Titandioxid (E171).
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
5 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Blisterpackungen (Aluminium/Aluminium)
Levo-C AL 100 mg/25 mg Retardtabletten
OP mit 100 Retardtabletten
OP mit 200 (Retardtabletten
Levo-C AL 200 mg/50 mg Retardtabletten
OP mit 100 Retardtabletten
OP mit 200 Retardtabletten
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
7. Inhaber der Zulassung
ALIUD® PHARMA GmbH
Gottlieb-Daimler-Str. 19
89150 Laichingen
Telefon: 07333 9651-0
Telefax: 07333 9651-6004
E-Mail: info@aliud.de
8. Zulassungsnummern
Levo-C AL 100 mg/25 mg Retardtabletten
55414.00.00
Levo-C AL 200 mg/50 mg Retardtabletten
55414.01.00
9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung
20. März 2003/15. Februar 2008
10. Stand der Information
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
Levo-C AL 100mg/25mg & 200mg/50mgRetardtabletten ALIUD® PHARMA FI
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